Día mundial de lucha contra el VIH/SIDA

Día mundial de lucha contra el VIH/SIDA

Su concepto se originó en la Cumbre Mundial de Ministros 1988: La cumbre trataba sobre Programas de Prevención del Sida en 1988. En 2011 alguna organización decidió cambiar el término "Lucha" por "Respuesta" por considerar que tenía una connotación belicista.

Autor(es): Dr. Rafael Pérez García
Enlace: Em Med HB 2019; 12: 1 (2)

•  Resumen

El 1 de diciembre  se conmemora el Día Mundial del Sida, un sindrome provocado por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) que causó la muerte de más de 75 millones de personas en el mundo y con el que viven más de 33 millones de personas.  El VIH/SIDA no constituye una cuestión ligada estrictamente a problemáticas de salud, sino que también tiene un importante componente político y social tanto en la prevención como en el tratamiento. Los mayores obstáculos para tratar el VIH/SIDA (esto es, para prevenir, dar tratamiento y asistencia adecuados) son el desconocimiento, el estigma y la discriminación asociados al mismo, que se intensifican de acuerdo a las posibilidades económicas y sociales y al modelo político-social de cada país/ región. El Emergenciólogo es el primer profesional intrahospitalario más expuesto inicialmente y con más alto riesgo de contraer el VIH/SIDA por accidente laboral en la sala de emergencias.

•  Historia 

En 1998 la Asamblea General expresó su profunda preocupación por el hecho de que el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) había adquirido proporciones de pandemia. Al tomar nota de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) había declarado Día Mundial del SIDA el 1° de diciembre de 1998, la Asamblea destacó la importancia de la observancia adecuada de esa ocasión (resolución 43/15).

El concepto del Día Mundial del Sida se originó en la Cumbre Mundial de Ministros de Salud sobre Programas de Prevención del Sida en 1988. (Ver Figura 1) Desde entonces, los organismos de las Naciones Unidas, los gobiernos y todos los sectores de la sociedad civil se unen en todo el mundo cada año para celebrar actividades en torno a temas específicos relacionados con el sida.

El VIH/SIDA no constituye una cuestión ligada estrictamente a problemáticas de salud, sino que también tiene un importante componente político y social tanto en la prevención como en el tratamiento. Esto pone al descubierto procesos de vulnerabilidad relacionados con la clase, el género, la edad (entre otros) que responden a modelos político-económicos que intensifican la desigualdad y carecen de políticas de salud inclusivas.

Los mayores obstáculos para tratar el VIH/SIDA (esto es, para prevenir, dar tratamiento y asistencia adecuados) son el desconocimiento, el estigma y la discriminación asociados al mismo, que se intensifican de acuerdo a las posibilidades económicas y sociales y al modelo político-social de cada país/ región. En consecuencia, debemos observar la gravedad de toda acción que contribuya directa o indirectamente al crecimiento de esta afección.

Porque carecemos de un lenguaje eficaz para hablar del VIH/SIDA y el estigma. El estigma se alimenta del silencio. El miedo al rechazo, a la visibilidad y las limitaciones culturales y nociones erróneas despojan a las personas de su poder para nombrar correctamente la realidad.

Figura 1: Historia de una epidemia, hoy 2019, a 38 años: El concepto del Día Mundial del Sida se originó en la Cumbre Mundial de Ministros de Salud sobre Programas de Prevención del Sida en 1988.                                                                                                                                                                                 EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG

•  Conmemoración mundial 

➥ "El 1 de diciembre  se conmemora el Día Mundial del Sida, un sindrome provocado por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) que causó la muerte de más de 75 millones de personas en el mundo y con el que viven más de 33 millones de personas."

Hoy estamos en condiciones de afirmar que la epidemia del VIH puede ser controlada. Conocemos de qué manera se transmite el VIH y cómo prevenirlo. Sin embargo, durante este día, y ayer, y mañana, y pasado, y así cada día, más de 6500 personas contraerán el VIH en el mundo. A su vez, los nuevos regímenes de tratamiento permiten que el VIH se convierta en una enfermedad crónica y contamos con medicamentos cada vez más sencillos y menos tóxicos. Sin embargo, durante este día, y ayer, y mañana, y pasado, morirán más de 4500 personas a causa del sida.

En estos años que llevamos confrontando al virus hemos asistido a avances científicos como no se habían observado en la historia de la humanidad. Hoy una persona que sabe que tiene el virus, asiste a los controles médicos y accede a los tratamientos tiene la misma esperanza de vida que una persona que no tiene el virus. Sabemos además que el tratamiento no solo es beneficioso para quien lo toma, sino también para la comunidad: una persona con VIH en tratamiento tiene un 96% menos de posibilidades de infectar a su pareja sexual que una persona con VIH sin tratamiento. Sin embargo, todavía queda mucho por hacer.

➥ "De las personas que, se estima, viven con el VIH, la mitad de ellos desconoce su situación y solo se descubren por pruebas virales."

Por eso es fundamental redoblar los esfuerzos para facilitar y acercar el testeo. Porque cuando hablamos de hombres que podrían no infectarse, de mujeres que podrían no enfermarse, de adolescentes que podrían no morirse.

Pero la respuesta a la epidemia tiene que confrontar nuevos desafíos, además del propio virus: la condescendencia, el pensar que la problemática “ya fue”, y el estigma y la discriminación, enormes barreras para expandir el testo y el tratamiento.

Cada niño que nace con VIH, cada persona que muere a causa del virus, cada diagnóstico tardío es una confirmación de nuestra incapacidad como sociedad para atender a los más vulnerables: a quienes tienen menos acceso al sistema de salud, a la educación, a aquellos más afectados por las desigualdades.

➦ "El testeo del VIH accesible es útil para que la prevención del VIH llegue a todos los seres humanos, para que los tratamientos sean más sencillos y menos tóxicos, para que los derechos de las personas con VIH sean garantizados, para que la epidemia del VIH llegue a su fin." 

Porque, con el compromiso de todos, hoy podemos pensar en terminar con el VIH. Es hora de actuar. Nuestra demora en hacerlo se traduce en sufrimientos innecesarios para los pacientes y en vidas perdidas para la sociedad. El sida puede ser derrotado. Alli vamos, con el compromiso de todos.

► Símbolo

La cinta roja es un símbolo visual que se utiliza principalmente para aumentar la conciencia pública en la prevención y tratamiento del sida. También como muestra de solidaridad y apoyo a las personas que se han visto afectadas por esta enfermedad y demuestra estar consciente e informado de cómo prevenirlo.

► Cambio de nombre de la efeméride

En 2011 alguna organización decidió cambiar el nombre Día Internacional de la Lucha contra el Sida por el de Día Internacional de las Respuestas contra el Sida, por considerar que la palabra «lucha» tiene una connotación belicista.

•  OMS 

Cada 1 de diciembre, Día Mundial del SIDA, personas de todo el mundo aúnan esfuerzos para generar una mayor conciencia de lo que supone el VIH/SIDA y mostrar solidaridad internacional ante la pandemia. Este evento brinda a todos los copartícipes, tanto públicos como privados, una de las más oportunidades más claras para dar a conocer la situación e impulsar avances en materia de prevención, tratamiento y atención a los afectados en los países con elevada prevalencia y también en el resto del mundo.

• 35,3 millones: En 2012 había unos 35,3 millones de personas infectadas por el VIH.
• 2,1 millones: En 2012 había 2,1 millones de adolescentes que vivían con el VIH
• 9,7 millones:A finales de 2012, 9,7 millones de personas en los países de ingresos bajos y medianos recibían tratamiento con antirretrovír

➦ "El VIH/SIDA sigue siendo uno de los más graves problemas de salud pública del mundo, especialmente en los países de ingresos bajos o medios."

Gracias a los adelantos recientes en el acceso al tratamiento con antirretrovíricos, las personas VIH-positivas pueden ahora vivir más tiempo y en mejor estado de salud. Además, se ha confirmado que el tratamiento con antirretrovíricos evita las transmisión del VIH de una persona infectada a su pareja sexual.

En los países de ingresos bajos o medios, a finales de 2012 recibían terapia antirretrovírica acerca de 10 millones de personas, aunque aún hay más de 19 millones que necesitan tratamiento y no tienen acceso a él.

La OMS ha dado a conocer un conjunto de directrices y brinda apoyo a los países para que formulen y apliquen políticas y programas para mejorar y ampliar la escala de los servicios de prevención, tratamiento, asistencia y apoyo a todas las personas infectadas por el VIH.

•  Medicamentos para VIH/SIDA 

A comienzos de la década de los '80, cuando comenzó la epidemia del VIH/SIDA, los pacientes raramente vivían más de algunos años. Pero actualmente, existen tratamientos y medicamentos efectivos para combatir la infección y las personas infectadas con VIH tienen vidas más largas y sanas. Existen cinco clases principales de medicamentos:

• Inhibidores de la transcriptasa reversa (RT, por sus siglas en inglés): Interfieren con un paso importante del ciclo de vida del VIH e impiden que el virus multiplique copias de sí mismo
• Inhibidores de la proteasa: Interfieren con una proteína que usa el VIH para producir partículas virales infecciosas
• Inhibidores de fusión: Bloquean la entrada del virus a las células del cuerpo
• Inhibidores de integrasa: Bloquean la integrasa, una enzima que necesita el VIH para multiplicarse
• Combinaciones de varios medicamentos: Contienen dos o más medicamentos pertenecientes a una o más clases

Estos medicamentos ayudan a las personas con VIH pero no son perfectos. No curan las infecciones por VIH/SIDA. Las personas con infecciones por VIH aún tienen el virus en el cuerpo, de modo que incluso cuando toman medicinas pueden transmitir el VIH a otras personas a través de las relaciones sexuales sin protección y de agujas compartidas.

•  Emergenciólogos y VIH/SIDA

Ningún ser humano está exento de ser infectado por el VIH y padecer SIDA. Existen médicos Emergenciologos con VIH/SIDA a nivel mundial, sin embargo, todavía no ha surgido el primer estudio estadístico que plantee la situación de estos profesionales en relación con la enfermedad. 

➦ "El Emergenciólogo es el primer profesional intrahospitalario más expuesto inicialmente y con más alto riesgo de contraer el VIH/SIDA por accidente laboral en la sala de emergencias." 

Ya se conocen las formas indirectas, que no sean sexualmente, como puede adquirirse el virus del VIH. Sin embargo todavía en los tiempos actuales muchos profesionales de este espacio de los centros de salud carecen de medidas protectoras (Covertores, gafas, guantes dobles etc.) a la hora de abordar pacientes con enfermedades infecto-contagiosas, no sólo con VIH/SIDA en algunos países subdesarrollados en comparación con los desarrollados.

•  Contenidos relacionados

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► Día mundial de lucha contra el VIH/SIDA

Traducción y resumen:  Dr. Rafael Perez Garcia vía EmergenMedHB

•  Referencias bibliográficas

1. MedlinePlus: http://1.usa.gov/1eGjwZ6
2. Base de datos de medicamentos infoSIDA: http://infosida.nih.gov/drugs
3. La epidemia del VIH/SIDA : http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/hivaids.html

Infección por el VIH

Infección por el VIH

Etiología, patógenia, tratamiento y prevención: Un repaso por los aspectos centrales de la infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) actualizada y basada en las mejores evidencias científicas disponibles.

Autor(es): Prof Gary Maartens MMed, Prof Connie Celum MD b, Prof Sharon R Lewin PhD
Enlace: The Lancet, Vol. 384, No. 9939, June 4, 2014 

•  Resumen

La prevalencia del VIH está aumentando en todo el mundo porque con la terapia antirretroviral las personas están viviendo más tiempo Sin embargo las nuevas infecciones se redujeron de 3,3 millones en 2002, a 2,3 millones en 2012.  Las muertes globales relacionadas con el SIDA alcanzaron un máximo de 2,3 millones en 2005, y disminuyeron a 1,6 millones en 2012. Se estima que 9,7 millones de personas en los países de ingresos bajos y medianos habían iniciado terapia antirretroviral en 2012. Los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la infección latente y la importancia de los reservorios de la infección podrían eventualmente conducir a una cura. El papel de la activación inmune en la patogénesis de los eventos clínicos “no SIDA” (principales causas de morbilidad y mortalidad en las personas que reciben terapia antirretroviral) está recibiendo un mayor reconocimiento. Los avances en la prevención del VIH más importantes para la salud pública incluyen la circuncisión masculina médica, los antirretrovirales para prevenir la transmisión de madre a hijo, la terapia antirretroviral en personas con VIH para prevenir la transmisión, y los antirretrovirales para la profilaxis pre-exposición. La investigación en otras intervenciones de prevención, especialmente vacunas y microbicidas vaginales, todavía está en curso.

•  Introducción 

El VIH es un importante contribuyente a la carga mundial de morbilidad. En 2010, el VIH era la causa principal de discapacidad años de vida ajustados en todo el mundo para las personas de 30 a 44 años, y la quinta causa principal de todos los edades.¹ Las muertes relacionadas con el SIDA global alcanzaron un máximo de 2,3 millones en 2005, y disminuyeron a 1,6 millones en 2012.² Alrededor del 50 % de todas las muertes en personas en tratamiento antirretroviral en los países de altos ingresos no se deben a AIDS.³ En un estudio, las principales causas de muertes no relacionadas con el SIDA fueron cánceres no definitorios de sida ( 23,5 %), enfermedades cardiovasculares (15,7 %) y enfermedades del hígado (14,1 %).³

•  Epidemiología

La epidemia del VIH surgió después de las infecciones zoonóticas con el virus de la inmunodeficiencia en simios de primates africanos; los cazadores de carne de animales silvestres fueron probablemente el primer grupo en ser infectado con el VIH.⁴

El VIH-1 se transmite de los simios y el VIH-2 de monos mangabey fuliginosos (Cercocebus torquatus atys). Existen cuatro grupos de VIH-1 y representan tres eventos de transmisión de los chimpancés (M, N, y O) y uno de los gorilas (P). Los grupos N, O y P están restringidos al África occidental. El grupo M, que es la causa de la pandemia mundial del VIH, se inició hace unos 100 años y se compone de nueve subtipos: A-D, F- H, J y K. El subtipo C predomina en el África y en la India y representó el 48 % de los casos de VIH-1 en 2007 en todo el mundo.⁵ El subtipo B predomina en el oeste de Europa, en las Américas y en Australia. Los subtipos recombinantes circulantes son cada vez más comunes.⁵

La diversidad genética marcada de VIH - 1 es una consecuencia de la propensión a los errores de la transcriptasa reversa  lo que resulta en una alta tasa de mutación. El VIH-2 se limita a gran parte del África Occidental y causa una enfermedad similar a VIH-1, pero la inmunodeficiencia progresa más lentamente y es menos transmisible.⁴

En 2012 se estima que 35,3 millones de personas vivían con el VIH.⁶ El África subsahariana, sobre todo el sur de África, tiene la mayor carga mundial de VIH (70,8 %). La epidemiología global de la infección por VIH ha cambiado notablemente como consecuencia de la ampliación del acceso a la terapia antirretroviral. En 2012, 9,7 millones de personas en países de ingresos bajos y medianos habían comenzado la terapia antirretroviral.⁷ 

La prevalencia mundial del VIH ha aumentado de 31,0 millones en 2002, a 35,3 millones en 2012, porque la población en terapia antiretroviral  se ha hecho más longeva⁸, mientras que la incidencia global ha disminuido de 3,3 millones en 2002, a 2,3 millones en 2012.²

La reducción en la incidencia mundial del VIH se debe principalmente a la reducción de la transmisión heterosexual. Las actitudes punitivas hacia las personas que se inyectan drogas (sobre todo en Europa del Este) restringen la aplicación del tratamiento con opioides de sustitución y los programas de provisión de agujas y jeringas que son las estrategias eficaces de prevención del VIH que reducen si transmisión.⁹

En las regiones donde la principal vía de transmisión es la de los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres (Europa occidental y central y las Américas ), la incidencia se mantiene estable a pesar de una alta cobertura de terapia antirretroviral (por ejemplo, 75 % en América Latina en 2012.3 y 80 % en el Reino Unido en 2010).¹⁰

Los controladores de la epidemia del VIH en hombres que tienen sexo con hombres son complejos, e incluyen el aumento de las conductas de riesgo desde la introducción de la terapia antirretroviral eficaz (un fenómeno llamado optimismo terapéutica), el riesgo de transmisión del coito anal receptivo es alto, las redes sexuales, y el estigma que ocasiona restricción del acceso al cuidado de la salud.^11,12

El número de nuevas infecciones en niños en los 21 países africanos prioritarios en el Programa de las Naciones Unidas sobre el VIH / SIDA (ONUSIDA)^10,1,3 disminuyó en un 38 % entre 2009 y 2012, debido a un mayor acceso a los antirretrovirales para prevenir la transmisión de madre a hijo. Sin embargo, el acceso a la terapia antirretroviral es mucho menor en los niños que adultos.²

Las personas con VIH tienen un 50 % más de riesgo de infarto de miocardio que las personas sin VIH después de ajustar por factores de riesgo vascular.¹³ La enfermedad hepática es común, principalmente debido a la co-infección con hepatitis B y C, que comparten similares vías de transmisión con el HIV.¹⁴

La tuberculosis continúa siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en los países de ingresos bajos y medianos, especialmente en África.¹⁵  Hallazgos de un estudio¹⁶ realizado en Sudáfrica en la era pre - terapia antirretroviral mostraron que la tuberculosis se duplicó en un año después dela infección del VIH. A partir de entonces la incidencia aumentó a medida que disminuyó la inmunidad, y alcanzó una incidencia muy alta de 25,7 por 100 personas- año en pacientes con recuentos de células T CD4 inferior a 50 células por μL.^16,17 A nivel mundial, la mortalidad por tuberculosis relacionada con el VIH está disminuyendo¹⁵, pero muchas personas con VIH en África mueren todavía de tuberculosis sin diagnosticar.¹⁸

► Transmisión del VIH-1
El factor más importante que aumenta el riesgo de transmisión sexual del VIH-1 es el número de copias por ml de plasma de VIH-1 ARN (carga viral), con un 2,4 veces mayor riesgo de transmisión sexual por cada aumento de 1 log10.¹⁹ La infección aguda por VIH, que causa una carga viral muy alta en el plasma en los primeros meses, es un motor importante de la epidemia del VIH.²⁰ Una reducción en la carga viral en el plasma de 0,7 log10 se estima que reduce la transmisión del VIH-1 en un 50 %.²¹ La carga viral seminal y endocervical puede predecir de forma independiente el riesgo de transmisión sexual del  VIH-1 después del ajuste por la carga viral plasmática.²²

Otros factores asociados con un mayor riesgo de transmisión sexual del VIH son las infecciones (úlceras genitales de cualquier causa, herpes simple tipo 2 y vaginosis bacteriana^23,24,25), el embarazo.²⁶ y el sexo receptivo anal. La circuncisión masculina se asocia con un menor riesgo de transmisión sexual del HIV.^27,28

Los resultados de algunos estudios observacionales mostraron un mayor riesgo de adquirir VIH-1 en las mujeres que utilizaron progestágenos inyectables de acción prolongada para la anticoncepción, pero no con contraceptivos orales conjugados.²⁹  Una de las prioridades de salud en el este y sur de África, donde la incidencia del VIH-1 en mujeres jóvenes es muy alta³⁰, es averiguar si los progestágenos inyectables de acción prolongada (la forma más común de anticonceptivo usada en esta región) aumentan la transmisión del VIH-1.

Los factores de comportamiento que aumentan la transmisión sexual del VIH-1 sexual incluyen muchas parejas sexuales³¹, y parejas concurrentes.³²  Los resultados de un estudio³³ de parejas heterosexuales serodiscordantes africanas mostraron que el uso del condón (auto-reporte) redujo el riesgo de transmisión del VIH-1 por coito acto en el 78 %.³³

La desigualdad por sexo es un importante motor de la epidemia del VIH, especialmente en África subsahariana, donde las mujeres representan el 57 % de las personas que viven con el VIH.²

El uso de drogas inyectables y no inyectables, incluyendo el alcohol, están asociados con un mayor riesgo en el comportamiento sexual, mientras que la inyección de drogas causa la transmisión del VIH por compartir agujas.³⁴

Las mujeres que reportaron violencia de pareja tuvieron un aumento de la incidencia de infección por VIH en un estudio sudafricano.³⁵ ONUSIDA ha identificado al estigma contra el VIH, a la discriminación y a las leyes punitivas contra grupos de alto riesgo (por ejemplo, hombres que tienen sexo con hombres, usuarios de drogas inyectables y trabajadores sexuales) como barreras para que las personas se sometan a la prueba del VIH, accedan a la atención gratuita y adopten medidas preventivas eficaces.²

•  Patogenia

► Ciclo de vida del VIH y respuestas inmunes del huésped

El blanco principal del VIH  son los linfocitos T CD4 activados; la entrada es a través de la interacción con los CD4 y los correceptores de quimiocinas, CCR5 o CXCR4. Otras células que llevan CD4 y los receptores de quimioquinas también están infectadas, incluyendo el resto de las células CD4 T, monocitos y macrófagos, y células dendríticas. La infección por VIH independiente de CD4 puede ocurrir, en particular en astrocitos^36,37 y células epiteliales renales³⁸, y la posterior expresión del gen del VIH tiene un papel importante en la patogénesis del trastorno asociado al desorden neurocognitivo por VIH (relacionada con astrocitos) y de la nefropatía (relacionada con las células epiteliales). Una gama de proteínas del huésped interaccionan con proteínas del VIH o del ADN del VIH a ya sea para restringir o promover la replicación del virus en tipos de células específicos.

La transmisión del VIH a través de membranas mucosas se establece generalmente por un virus fundador, que tiene propiedades fenotípicas únicas que incluyen el uso de CCR5 en lugar de CXR4 para la entrada⁴⁶, una mayor interacción con las células dendríticas, y la resistencia al interferón-α.⁴⁷ La transmisión del virus fundador es seguida por un rápido aumento en la replicación del VIH y luego una inducción notable de citocinas y quimiocinas inflamatorias, que está en marcado contraste con la respuesta inicial mínima para otras infecciones virales crónicas, tales como la hepatitis B o la hepatitis C.⁴⁸

La carga viral luego disminuye a un punto de referencia cuyo nivel es establecido en gran parte por la respuesta inmune innata y adaptativa. Los CD8 killing específicos contra el VIH de las células infectadas mediadas por las células T ocurre poco después de la infección y la respuesta inmune adaptativa potente para el VIH selecciona para la aparición de mutaciones en epítopos clave, a menudo llevando a un escape inmunológico.⁴⁹

En algunos tipos de HLA, como individuos con alelos HLA-B27 infectado con subtipo B, puede surgir una respuesta inmune efectiva, que se caracteriza por las células T específicas para el VIH con gran avidez, polifuncionalidad y capacidad de proliferar tanto contra los péptidos inmunodominantes como  péptidos de escape.^50,51 Sin embargo, en casi todos los individuos ocurre el agotamiento progresivo de las células T específicas para el VIH, caracterizado por una alta expresión de muerte programada 1 (PD-1) tanto en las células T totales como  específicas para el VIH y una pérdida de función de efector.⁵²

Los anticuerpos neutralizantes se presentan aproximadamente 3 meses después de la transmisión.⁵³ Los anticuerpos ampliamente, capaces de neutralizar muchos subtipos del VIH-1, se producen en alrededor del 20% de los pacientes.⁵⁴ Estos anticuerpos se caracterizan por una alta frecuencia de mutaciones somáticas que a menudo tardan años en desarrollarse.⁵⁵ Estos anticuerpos neutralizantes no suelen proporcionar beneficio para el paciente, debido al desarrollo de escape viral por mutaciones.⁵⁶ La producción de anticuerpos neutralizantes mediante el uso de nuevas estrategias de diseño inmunógeno es un punto importante de la investigación de vacunas.⁵⁷

La respuesta inmune innata al VIH está mediada en gran parte por las células asesinas naturales, y también es crucial para el control del virus. El escape viral mutante también emerge y restringen los efectos antivirales de las células asesinas naturales.⁵⁸

► Disfunción inmune

El sello distintivo de la infección por el VIH es el progresivo agotamiento de las células T CD4, debido a una menor producción y a una mayor destrucción. Las células T CD4 se eliminan por infección directa, por efectos de la formación de sincicios, por la activación inmune, proliferación, y senescencia.⁵⁹ 

En la infección temprana, la reducción transitoria de las células T CD4 circulantes es seguida por la recuperación de las concentraciones cercanas a las normales que luego disminuyen lentamente a cerca de 50-100 células por microlitro.

El efecto más importante en la homeostasis de células T ocurre muy pronto en el tracto gastrointestinal, que sufre un agotamiento masivo de células T CD4 activadas con recuperación mínima después de la terapia antirretroviral.⁶⁰ Además de la pérdida del total de células T CD4, ocurren cambios profundos en subconjuntos de células T de incluyendo la pérdida preferencial de células T-helper-17 y las células T invariantes asociadas a las mucosas que son cruciales para la defensa contra las bacterias.^61,62 

La profunda reducción de las células linfoides en el tracto gastrointestinal, junto con la apoptosis de los enterocitos, y el aumento de la permeabilidad del tracto gastrointestinal conducen a un aumento de la concentración plasmática de productos microbianos tales como lipopolisacáridos.⁶³ 

Por último, la destrucción de la red celular fibroblástica reticular, la deposición de colágeno y el acceso restringido al factor de supervivencia de las células T interleucina 7 en el tejido linfoide contribuyen aún más al agotamiento de células CD4-CD8 y células Ts.⁶⁴

► Activación inmunitaria

Infección por el VIH también se caracteriza por un marcado aumento en la activación inmune, que incluye tanto la adaptación de los sistemas inmunes innatos y anormalidades en coagulación.⁶⁵ Los controladores para la activación inmune incluyen los efectos directos del VIH como un ligando para el receptor de tipo Toll ( TLR7 y TLR 8) expresados en células dendríticas plasmacitoides, que conducen a la producción de interferón-α; translocación microbiana con lipopolisacáridos como un potente activador o TLR4 que conduce a la producción de citoquinas pro-inflamatorias tales como interleucina 6 y factor de necrosis tumoral α ( TNFa); co-infección con virus tales como el citomegalovirus que inducen una profunda expansión de células T activadas específicas para citomegalovirus y a una proporción reducida de las células T auxiliares-17 y T reguladoras, especialmente en el tracto gastrointestinal.^61,63,66,67

Existe evidencia de inflamación residual o aumento de la activación inmune, incluso en pacientes con VIH con una adecuada restauración de las células T CD4 con la terapia antirretroviral. Los marcadores de la inflamación residual en pacientes con VIH que reciben antirretrovirales se ha asociado de forma significativa con la mortalidad, la enfermedad cardiovascular^68,69,  el cáncer⁷⁰, enfermedad neurológica⁷¹, y del hígado.⁷² 

La intensificación de la terapia antirretroviral en los participantes con supresión virológica con la adición del inhibidor de la integrasa raltegravir redujo la activación de células T en aproximadamente un tercio de participantes.⁷³ Estos datos sugieren que la replicación del VIH de bajo nivel podría contribuir a la inflamación persistente. Tratamiento de las co-infecciones tales como citomegalovirus y hepatitis C también reduce la activación de células T.^74,75

Aunque muchos estudios han identificado asociaciones entre diferentes biomarcadores de inflamación y eventos clínicos adversos, la causalidad en los estudios en personas ha sido difícil de establecer. Hasta el momento, las estrategias dirigidas a reducir la inflamación residual en pacientes con VIH han consistido en pequeños estudios observacionales con puntos finales subrrogantes.⁷⁶ Varios fármacos que están disponibles para otras indicaciones (por ejemplo, estatinas, aspirina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, e hidroxicloroquina) tienen la potencial para reducir la inflamación asociada al VIH.⁷⁶ Son necesarios estudios aleatorios controlados para determinar si actuar sobre la inflamación en pacientes con supresión virológica en terapia antirretroviral tendrá un efecto clínico significativo.

•  Terapia 

► Terapia antirretroviral
La combinación de los tratamientos antirretrovirales que fueron capaces de suprimir la replicación viral se desarrollaron a finales de 1990 y transformaron al VIH de una enfermedad progresiva con un desenlace mortal en una enfermedad crónica manejable.

Más de 25 medicamentos autorizados que bloquean la replicación del VIH en muchos pasos en el ciclo de vida del virus ya están disponibles. Los tratamientos antirretrovirales recomendados son menos tóxicos, más eficaces, tienen una carga de píldoras más baja, y se dosifican con menos frecuencia que los regímenes iniciales basados en inhibidores de la proteasa. 

Los regímenes de terapia antirretroviral estándar combinan dos inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos (emtricitabina o lamivudina junto con uno de abacavir, tenofovir o zidovudina) con un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido, inhibidores de la proteasa o inhibidores de la integrasa. Varios regímenes de inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos eficaces se pueden utilizar si se desarrolla intolerancia o resistencia a los inhibidores análogos de nucleósidos de la transcriptasa.

Después de la iniciación de la terapia antirretroviral, la carga viral en plasma disminuye a concentraciones por debajo del límite inferior de detección de ensayos comerciales disponibles en la mayoría de las personas, por lo general dentro de los 3 meses. Por el contrario, la recuperación de células T CD4 en individuos en terapia antirretroviral es variable.

Factores asociados con la mala recuperación de los linfocitos T CD4 después de la terapia antirretroviral Factores del huésped Edad avanzada, bajo recuento de CD4, alt de ARN del VIH basal Tipo de HLA Polimorfismos genéticos en: Receptores de quimioquinas / quimiocinas, CCR5D32, Receptores citoquina / citoquinas interleuquina9 Fas / ligando de Fas Factores virales CXCR4 utilizando el virus Co-infección con citomegalovirus, virus de la hepatitis C, o GB virus C Factores inmunológicos Baja producción del timo Mal funcionamiento de la médula ósea Aumento de la activación inmune Proliferación Senectud Aumento de la expresión de PD-1 Aumento de la apoptosis                                                                                                                                                                                     EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG

•  Directrices 

Las directrices en los países de altos ingresos permitirá a los médicos a elegir un régimen a partir de los inhibidores duales de nucleósidos de la transcriptasa reversa combinados con un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa, un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir, o un inhibidor de la integrasa, porque estos tres regímenes tienen una eficacia y tolerabilidad similar.⁸³ Las posteriores interrupciones del régimen de terapia antirretroviral se guían por el fracaso virológico y por los resultados de las pruebas de resistencia.

Para los países de ingresos bajos y medianos la OMS recomienda un enfoque de salud pública para el uso de la terapia antirretroviral de primera línea con esquema estandarizado (inhibidor de la transcriptasa reversa no análogo de nucleósido más inhibidores análogos duales nucleósidos de la transcriptasa reversa) y como segunda línea (inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir además inhibidores nucleósidos duales de la transcriptasa reversa.⁸⁴

La vigilancia clínica y el recuento de CD4 se utilizan en muchos países de bajos ingresos, donde la supervisión de la carga viral no está disponible, pero los resultados de esta estrategia de monitoreo producen cambios innecesarios a terapia de segunda línea como la continuación de terapia primera línea ineficaces, lo que aumentará el número de mutaciones de resistencia. Los investigadores de un estudio⁸⁷ que comparó un enfoque de salud pública con enfoques individualizados de la terapia antirretroviral en personas que inician tratamiento en Sudáfrica y en Suiza, informaron resultados virológicos similares, pero la tasa de cambio por efectos  tóxicos en Suiza fue mayor que en África del Sur.

Las tasas de mortalidad temprana después de la iniciación de la terapia antirretroviral son mucho mayores en entornos de recursos limitados que en los países de altos ingresos tras el ajuste por el recuento de CD4 al inicio, pero la diferencia se atenúa después de 6 meses.⁸⁸

Se calcula una esperanza de vida cerca de lo normal para los pacientes (excepto en las personas que se inyectan drogas) que logran un recuento de CD4 normal y una carga viral suprimida con la terapia antirretroviral.⁸⁹

Cada vez más datos sugieren que la terapia antirretroviral de corta duración iniciada en la infección temprana por VIH podría retardar la progresión de la enfermedad, pero se requiere de más estudios de pacientes con infección aguda.⁹⁰ La mayoría de las directrices internacionales, incluidas las de los países de ingresos bajos y medianos⁸⁴ han aumentado el criterio de CD4 para iniciar la terapia antirretroviral a 500 células por microlitro o más, a pesar de la buena evidencia de que la iniciación de la terapia antirretroviral con recuentos de CD4 superiores a 350 células por microlitro ofrece beneficios individuales.⁹¹

Se espera un mayor acceso a la terapia antirretroviral para reducir transmisión del VIH, pero la durabilidad de este efecto es desconocida, y comenzar la terapia antirretroviral temprano expone a los pacientes a los efectos tóxicos de las drogas y al desarrollo de resistencia antes de que se observen beneficios.⁹² 

El manejo clínico de los pacientes en los países de ingresos bajos y medianos  constituye un reto importante porque el número de personas elegibles para la terapia antirretroviral aumenta 16 700 000-25 900 000 en 2013, si se introdujeran las directrices de la OMS.⁶ En África subsahariana, el 57% de las personas espera una evaluación completa de elegibilidad para la terapia antirretroviral, y sólo el 65% de las personas que comienzan el tratamiento permanecen bajo cuidado después de 3 años.⁹³ Las pérdidas durante el seguimiento se incrementaron con el aumento del tamaño de la población en un gran programa de terapia antirretroviral en el sur de Africa.⁹⁴ Las bajas tasas de retención de la atención no se limitan a los países de ingresos bajos y medianos, como lo demuestra un report EE.UU. que señaló que sólo el 51% de los pacientes que fueron diagnosticados con VIH fueron retenidos en la atención en 2010.⁹⁵

La adherencia sub-óptima es el principal factor asociado con el desarrollo de resistencia a los fármacos antirretrovirales.⁹⁶ Algunos medicamentos (por ejemplo, emtricitabina, lamivudina, efavirenz, nevirapina, y raltegravir) seleccionan rápidamente para una mutación que confiere resistencia de alto nivel, mientras que la mayoría de los otros antirretrovirales seleccionan mutaciones de resistencia lentamente y necesitan varias mutaciones resistentes antes de la pérdida de la eficacia del fármaco.

Los pacientes que desarrollan resistencia a los antirretrovirales pueden transmitir virus resistentes a otros. La prevalencia de la resistencia a los antirretrovirales en personas con terapia previa con antirretrovirales en los países de altos ingresos ha alcanzado una meseta de 10 a 17% con resistencia a uno o más medicamentos antirretrovirales, mientras que la prevalencia es cada vez mayor en los países de ingresos bajos y medianos, alcanzando el 6,6% en 2009.⁹⁷ Las directrices para los países de ingresos altos recomiendan una prueba de resistencia antes de la iniciación de la terapia antirretroviral, pero esta estrategia es demasiado costosa de implementar en entornos con recursos limitados.

•  Síndrome reconstitucional 

► Enfermedad de reconstitución inmune

La enfermedad de reconstitución inmune, también llamada síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, es una respuesta inmunopatológica resultante de la rápida restauración de la respuesta inmune de patógenos específicos a los antígenos pre-existentes, junto con la desregulación inmune, lo que ocurre poco después de la iniciación de la terapia antirretroviral.⁹⁸

Lo más común es que los antígenos que desencadenan la enfermedad de reconstitución inmune sean de las infecciones oportunistas, como la tuberculosis, la meningitis criptocócica y retinitis,  citomegalovirus.⁹⁹ La enfermedad de reconstitución inmune es común, con una incidencia global reportada del 16,1% en una revisión sistemática.⁹⁹

La enfermedad causa una elevada morbilidad, pero la mortalidad es baja (4,5%), excepto con la meningitis criptocócica (20,8% de mortalidad). Los resultados de un pequeño ensayo aleatorizado controlado mostraron el beneficio de la prednisona adyuvante en pacientes con enfermedad de reconstitución inmune y tuberculosis asociada.¹⁰⁰

La enfermedad de reconstitución inmune ocurre más comúnmente cuando se inicia la terapia antirretroviral en pacientes con recuentos bajos de CD4 o poco después de comenzar el tratamiento para la infección oportunista. Las estrategias para reducir las enfermedades de reconstitución inmune incluyen la iniciación de la terapia antirretroviral con recuentos altos de CD4, el retraso del inicio de la terapia antirretroviral en pacientes con una infección (especialmente si la infección incluye el SNC), y la detección y prevención de las infecciones oportunistas antes del inicio de la terapia antirretroviral.⁹⁸

•  Latencia viral

► Latencia, reservorios y potencial de curación

A pesar de los grandes éxitos de la terapia antirretroviral en el control de la replicación del VIH y en la reducción significativa de la morbilidad y la mortalidad, la terapia antirretroviral no puede curar el VIH y se necesita tratamiento de por vida. El VIH puede persistir en los pacientes en tratamiento antirretroviral debido a la memoria de las células T de memoria que es de larga duración y a la infección latente¹⁰¹, a la replicación residual en algunos individuos⁷³, y los reservorios anatómicos como el tracto gastrointestinal¹⁰², tejido linfoide y el sistema nervioso central.¹⁰³

La latencia se define como la integración del ADN del VIH en el genoma del huésped en ausencia de la producción de virus. La latencia se puede establecer in vitro a través de la infección directa de las células T CD4 en reposo en presencia de quimiocinas específicas¹⁰⁴, o después de la reversión de una infección de las células T activadas a un estado de reposo.¹⁰⁵

Muchos factores restringen la transcripción eficiente del VIH desde el provirus integrado en células en reposo T CD4 infectadas de forma latente incluyendo la sub-localización nuclear del provirus, la ausencia de factores de transcripción tales como NF-kB y el factor nuclear de células T activadas, la presencia de represores transcripcionales, el control epigenético del promotor del VIH (incluyendo la modificación de las histonas por acetilación y metilación, y la modificación del ADN), y las concentraciones sub-óptimas de la proteína del virus.¹¹⁰ Por último, las células T infectadas de forma latente pueden sufrir proliferación¹⁰⁶ homeostática a través de la estimulación de citoquinas como las interleuquinas^7,82 que contribuyen aún más a su larga vida media y la persistencia.

Mucho interés rodea el descubrimiento de una cura ya sea funcional (control a largo plazo del VIH sin tratamiento antirretroviral) o por esterilización (eliminación completa de todas las células infectadas por el VIH). Las esperanzas de que una cura podría ser posible surgieron por el reporte de caso de un hombre que fue sometido a trasplantes de células madre para la leucemia¹¹², y de un bebé que comenzó la terapia antirretroviral poco después del nacimiento.¹¹³

El informe mejor documentado de curación del paciente de Berlín¹¹², un hombre con VIH en tratamiento antirretroviral que tenía leucemia mieloide aguda y recibió dos trasplantes de médula ósea de un donante con un defecto en homocigotos CCR5, un correceptor llave que necesita el VIH para entrar en la célula. Poco después del trasplante, el paciente dejó la terapia antirretroviral y tuvo mínimo o ningún virus detectado en el plasma o tejido durante más de 6 años.¹¹⁴ Este caso ha inspirado el desarrollo de la terapia génica para eliminar de CCR5 en células T derivadas del paciente y las células madre con nuevas tecnologías que pueden eliminar efectivamente expresión de CCR5.¹¹⁵

El inicio temprano de la terapia antirretroviral por sí solo podría tener un efecto sustancial en la reducción de reservorios y en la preservación de una función inmune eficaz. El control a largo plazo de la viremia de bajo nivel después de la interrupción de la terapia antirretroviral se ha reportado en 1-15% de las personas que iniciaron el tratamiento antirretroviral en infección aguda.^116,117 El inicio muy temprano de la terapia antirretroviral podría restringir la infección de larga duración.¹¹⁸

Otro enfoque para curar el VIH es eliminar las células T infectadas de forma latente. Una estrategia bajo investigación es la activación del VIH latente, que inducen la expresión de proteínas virales que conducen a la separación o la citólisis de las células infectadas. In vitro, muchos compuestos pueden activar la producción de VIH desde la latencia, incluyendo a los inhibidores de la histona deacetilasa, inhibidores de la metilación, activadores de NF-kB, tales como prostratina, y otros compuestos que incluyen disulfiram.¹¹⁹

Los resultados de los primeros estudios con vorinostat inhibidor de histona desacetilasa, mostraron una aumento en la transcripción del VIH^120,121, pero aún no está claro si la activación por sí sola elimina eficazmente las células con infección latente, como se sugiere en un modelo in vitro de latencia de VIH.¹²² Además, podría ser necesario el impulso de la inmunidad de las células T específicas del VIH, ya sea con la vacunación o con la inmunomodulación terapéutica. Hasta ahora, la vacunación terapéutica para permitir la interrupción del tratamiento antirretroviral ha dado resultados decepcionantes¹²³, aunque los ensayos de vacunas recientes con células dendríticas y un vector por citomegalovirus en un modelo de simios se ha demostrado promisorio.^124,125,126

•  Prevención 

► VIH-1 La transmisión de madre a hijo

Durante las últimas dos décadas se han hecho notables progresos en la reducción del riesgo de perinatal de transmisión del VIH-1. El conocimiento acerca de la sincronización de la transmisión del VIH-1 a los infantes ha permitido el desarrollo de intervenciones apropiadas. El riesgo de transmisión del VIH-1 para el lactante es aproximadamente de un 25% en ausencia de intervenciones, la mayor parte del riesgo surge después de las 36 semanas y en especial intraparto.¹²⁷ La transmisión ocurre a una tasa del 8,9 por 100 niños-año de lactancia materna después de la cuarta semana¹²⁸, con tasas más altas durante los primeras 4 semanas.¹¹⁹

La alimentación mixta aproximadamente duplica el riesgo de transmisión del VIH-1 en comparación con la exclusiva por amamantamiento. La lactancia prolongada es la norma en la mayoría de los entornos de escasos recursos, donde el riesgo de transmisión del VIH-1 a los niños llegó a alrededor del 40% sin intervenciones. Las intervenciones recomendadas se han traducido en una reducción de diez veces en el riesgo, y la completa eliminación de VIH-1 en la transmisión de madre a hijo es ahora posible.

La terapia antirretroviral es el pilar de la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo. La monoterapia con zidovudina preparto, aumentada con una dosis de nevirapina durante el parto, fue una intervención eficaz y asequible, pero ha sido reemplazada por la terapia antirretroviral de combinación estándar para las mujeres que no califican para la continuación de la terapia antirretroviral. La terapia antirretroviral combinada es más eficaz en la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo de zidovudina más una dosis de nevirapina¹²⁹, y tiene la ventaja adicional de reducir la transmisión sexual del VIH y la reducción de la morbilidad y mortalidad asociada al VIH.

La terapia antirretroviral idealmente debe iniciarse después del primer trimestre, a condición de que las mujeres estén lo suficientemente bien como para esperar. En entornos con recursos limitados la reducción de la transmisión del VIH infantil por la alimentación con fórmula se compensa con una mortalidad infantil más alta¹³⁰, que muestra el papel crucial que la lactancia materna tiene en la salud infantil. Las estrategias para reducir la transmisión del VIH de la lactancia materna en entornos con recursos limitados incluyen el uso de monoterapia antirretroviral a los recién nacidos¹³¹, o continuar la terapia antirretroviral combinada hasta el destete en las madres.¹²⁹ La OMS recomienda¹³²: o bien continuar la terapia antirretroviral combinada hasta el destete o de por vida en las mujeres embarazadas con VIH que no califican para continuar la terapia antirretroviral.⁸⁴

Los antirretrovirales solos no alcanzarán la meta de eliminación de la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo. Tener acceso a la atención prenatal, a la prueba del VIH, y a las intervenciones de prevención de la transmisión de madre a hijo debe aumentar sustancialmente en las regiones con alta prevalencia de VIH.

En los países de ingresos bajos y medianos, muchas mujeres se presentan tarde a la atención prenatal o partos sin atención previa. Por lo tanto, la transmisión del VIH a los lactantes será más alta que cuando se inicia la terapia antirretroviral en el momento óptimo de alrededor de 14 semanas.

Un desafío adicional a la aplicación de la terapia antirretroviral para las madres para prevenir la transmisión de la lactancia materna es que la adhesión a la terapia antirretroviral después parto ha demostrado ser significativamente más baja que antes del parto, en un reciente meta-analisis.¹³⁴ Estudios de intervenciones para mejorar la adherencia post-parto a la terapia antirretroviral se necesitan con urgencia.

Por último, en vista de los las tasas anuales de incidencia de VIH-1 de hasta el 10% en algunas zonas del sur de África, una prioridad fundamental para la prevención del VIH-1 en la transmisión de madre a hijo es la reducción de nuevas infecciones por el VIH en las mujeres jóvenes, que daría lugar a un menor número de VIH-1 en las mujeres embarazadas e infantes infectados.

► La transmisión sexual del VIH

La prevención de la transmisión sexual del VIH ha sido una prioridad desde el comienzo de la epidemia. Ninguna intervención para la prevención es lo suficientemente eficaz por sí sola, y muchas de las intervenciones son necesarias para controlar la epidemia. Se han hecho varios grandes avances en la investigación sobre la intervención preventiva en los últimos 5 años, especialmente incluyendo el uso de los antirretrovirales.

La intervención más potente para reducir la transmisión sexual del VIH es la terapia antirretroviral, como se indica en las conclusiones del estudio HPTN 052.¹³⁵ En este estudio las parejas con VIH de una pareja serodiscordante con  recuentos de CD4 de 350 a 550 células por microlitro fueron aleatorizados a recibir terapia antirretroviral inmediata o diferida (cuando dos recuentos de CD4 eran <250 células por microlitro). La terapia antirretroviral inmediata se asoció con una reducción del 96% en los eventos de transmisión de VIH, en el contexto de la supresión viral casi universal. Los resultados de HPTN 052 también mostraron la necesidad de intervenciones de prevención complementarias, porque el 25% de las transmisiones del VIH no eran de la pareja infectada.

El efecto sobre la salud pública de la cobertura de la terapia antirretroviral se evaluó en zonas rurales de KwaZulu-Natal, Sudáfrica, una zona con muy alta prevalencia del VIH.¹³⁶ El riesgo de adquirir el VIH se asoció con la cobertura de la terapia antirretroviral en la comunidad local. La adquisición del VIH fue 38% menor en las comunidades con alta cobertura de la terapia antirretroviral, que se define como un 30-40% entre todas las personas infectadas por el VIH, que en las comunidades con cobertura de la terapia antirretroviral de menos del 10%.¹³⁶

Será necesaria una comunicación eficaz para motivar a la gente para iniciar la terapia antirretroviral cuando están asintomáticos y con recuentos altos de CD4, y para hacer frente a las barreras a los vínculos entre la atención del VIH y la retención del cuidado de la salud.¹³⁹ Una moraleja acerca de la introducción de la estrategia de prueba y tratamiento es que podría aumentar resistencia antirretroviral.¹⁴⁰

La profilaxis pre-exposición con tenofovir oral diario o tenofovir más emtricitabina redujo efectivamente la adquisición del VIH en cuatro de los seis ensayos realizados. La eficacia de la profilaxis pre-exposición osciló entre el 44% y el 75%, y está fuertemente asociada a la adhesión. Los factores que afectan a la percepción del riesgo, la captación de la profilaxis pre-exposición, y la adherencia deben ser estudiados en las diferentes poblaciones en alto riesgo de contraer el VIH.

Los microbicidas vaginales y, más recientemente, los rectales son intervenciones atractivas porque, a diferencia de los condones, están bajo el control de la pareja receptiva. Los resultados de 12 ensayos clínicos de microbicidas vaginales con actividad no específica contra el VIH y las infecciones de transmisión sexual no mostraron eficacia.¹⁵¹ El énfasis se ha desplazado a los microbicidas vaginales que se dirigen a las diferentes etapas del ciclo de vida del VIH.¹⁵² Los resultados del ensayo CAPRISA¹⁵⁰ en Sudáfrica mostraron que el uso pericoital de gel de tenofovir 1% redujo la adquisición del VIH en un 39%. Por el contrario, el grupo de gel tenofovir 1% diario fue suspendido antes de tiempo debido a la falta de eficacia.

La circuncisión masculina médica es una intervención eficaz para la prevención del VIH, que redujo de manera significativa la adquisición del VIH en los hombres (razón de riesgo de incidencia de 0,5 a los 12 meses en comparación con los hombres asignados al azar al grupo de control que no fueron circuncidados) en un meta-análisis de tres ensayos controlados aleatorios hecho en Africa.¹⁵⁴

En las comunidades de alto riesgo en África, por cada ocho operaciones realizadas, se espera que se evite una infección por VIH y la tasa de transmisión de hombre a mujer del VIH después de la circuncisión médica masculina se reduce en un 46%.¹⁵⁵ A pesar de los beneficios potenciales para la salud pública de la circuncisión masculina médica, los últimos 5 años han mostrado varias desafíos.^156-158 Se necesitan muchas estrategias para aumentar la demanda de la circuncisión masculina médica, incluida la promoción de los beneficios de la circuncisión a los hombres y a sus parejas femeninas e intervenciones del lado de la oferta para ofrecer la circuncisión masculina médica a través de clínicas móviles y dispositivos que reducen el tiempo del procedimiento.¹⁵⁸

Hallazgos de algunos estudios de intervenciones conductuales mostraron que el uso decondones reduce la incidencia de infección por VIH.¹⁶³

Otras intervenciones para reducir la infectividad del VIH se han centrado en el tratamiento de co-infecciones, en particular la infección de herpes simple de tipo 2, que causa el herpes genital. El aciclovir y valaciclovir reducen las concentraciones en plasma y genitales del VIH.¹⁶⁵ Para establecer si la magnitud de la supresión del VIH fue suficiente para reducir la transmisión, se realizó un ensayo controlado con placebo en parejas serodiscordantes de África, las concentraciones plasmáticas de aciclovir redujeron en 0,25 log10 VIH, lo que no se asoció con la disminución de la transmisión del VIH pero se retrasó levemente laprogresión.^166,167

El primer ensayo de las intervenciones basadas en la población para controlar las infecciones de transmisión sexual mostró una reducción en la incidencia del VIH¹⁷⁰, pero tres ensayos posteriores y un meta-análisis informaron no haber encontrado ningún efecto significativo sobre la incidencia del VIH.¹⁷¹

► Vacunas

Grandes retos se enfrentan al desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH, incluyendo la diversidad genética del VIH, la incertidumbre sobre lo que constituye una inmunidad protectora, y la dificultad en el desarrollo de antígenos que son altamente inmunogénicos. Los resultados de los ensayos clínicos de vacunas contra el VIH han eliminado varias posibles vacunas que no han demostrado su eficacia.

Un ensayo¹⁷² de una estrategia de vacuna contra el VIH que utiliza un vector de adenovirus se tradujo en un aumento de la frecuencia de las infecciones por VIH en el grupo activo en los hombres no circuncidados y los hombres que tenían anticuerpos pre-existentes al vector adenovirus. El trabajo RV hecho en Tailandia, es la única evidencia hasta ahora de que la protección de la vacuna se podría lograr con una reducción del 31% en la adquisición del VIH.^133,134

Las correlaciones inmunológicas de la protección desde el ensayo RV^144,174 junto con los nuevos enfoques de vectores que mejoran la amplitud de las respuestas de células T e identifican objetivos para anticuerpos ampliamente neutralizantes, se espera que puedan resultar en el desarrollo de vacunas más eficaces.¹⁷⁵

•  Conclusiones 

El VIH sigue siendo un importante contribuyente a la carga mundial de la enfermedad, especialmente en el África subsahariana. La terapia antirretroviral está cambiando la epidemiología mundial del VIH mediante el aumento de la prevalencia debido a la reducción en las muertes por SIDA, y está contribuyendo a la disminución de la incidencia del VIH mediante la reducción del riesgo de transmisión.

La incidencia del VIH en hombres que tienen sexo con hombres no está disminuyendo a pesar de la alta cobertura de terapia antirretroviral. Los impulsores de la epidemia de VIH en hombres que tienen sexo con hombres son los comportamientos de riesgo cada vez mayores desde la introducción de la terapia antirretroviral efectiva, el alto riesgo de transmisión del coito anal receptivo, las redes sexuales,  el estigma y la restricción del acceso a la atención.

En los usuarios de drogas inyectables el estigma juega un papel importante en la restricción del acceso a intervenciones para prevenir el VIH y al cuidado de las personas que son VIH-positivas.

La activación inmunitaria, que se reduce pero que no es abolida por la terapia antirretroviral, juega un papel importante en la patogénesis de la enfermedad vascular cuyo riesgo ya se incrementa en la infección por VIH. Una mejor comprensión de la latencia viral y de los reservorios podría resultar en una cura.

Los recientes avances en la prevención del VIH han estado dominados por el papel de los fármacos antirretrovirales en la reducción de la transmisión de madre a hijo y en la profilaxis pre-exposición en grupos de alto riesgo.

El uso de la terapia antirretroviral en la infección temprana por VIH para reducir la transmisión está siendo estudiado en ensayos controlados con asignación al azar, pero habrá problemas para implementarlo en los países con una epidemia generalizada de VIH.

Una vacuna eficaz sigue siendo difícil a pesar de dos décadas de esfuerzo.

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Traducción y resumen:  Dr. Rafael Perez Garcia vía EmergenMedHB

•  Referencias bibliográficas

1. Ortblad KF, Lozano R, Murray CJ. The burden of HIV: insights from the GBD 2010. AIDS 2013; 27: 2003-2017.

2. UNAIDS. Report on the global AIDS epidemic 2013. http://www.unaids.org/en/media/unaids/contentassets/documents/epidemiology/2013/gr2013/UNAIDS_Global_Report_2013_en.pdf. (accessed Nov 9, 2013).

3. Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Causes of death in HIV-1-infected patients treated with antiretroviral therapy, 1996—2006: collaborative analysis of 13 HIV cohort studies. Clin Infect Dis 2010; 50: 1387-1396.

4. Sharp PM, Hahn BH. Origins of HIV and the AIDS pandemic. Cold Spring Harb Perspect Med 2011; 1: 006841.

5. Hemelaar J, Gouws E, Ghys PD, Osmanov Sfor the WHO-UNAIDS Network for HIV Isolation and Characterisation. Global trends in molecular epidemiology of HIV-1 during 2000—2007. AIDS 2011; 25: 679-689.

6. WHO. Global update on HIV treatment 2013: results, impact and opportunities. June 2013. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2013.

7. Zaidi J, Grapsa E, Tanser F, Newell ML, Barnighausen T. Dramatic increases in HIV prevalence after scale-up of antiretroviral treatment: a longitudinal population-based HIV surveillance study in rural kwazulu-natal. AIDS 2013; 27: 2301-2305. 

8. Degenhardt L, Mathers B, Vickerman P, Rhodes T, Latkin C, Hickman M. Prevention of HIV infection for people who inject drugs: why individual, structural, and combination approaches are needed. Lancet 2010; 376: 285-301. Summary | Full Text | PDF(316KB) 

9. Birrell PJ, Gill ON, Delpech VC, et al. HIV incidence in men who have sex with men in England and Wales 2001—10: a nationwide population study. Lancet Infect Dis 2013; 13: 313-318. Summary | Full Text | PDF(272KB) 

10. Mayer KH, Mimiaga MJ. Past as prologue: the refractory and evolving HIV epidemic among men who have sex with men. Clin Infect Dis 2011; 52: 1371-1373. 

11. Beyrer C, Sullivan P, Sanchez J, et al. The global HIV epidemics in MSM: time to act. AIDS 2013; 27: 2665-2678. 

12. UNAIDS. 2013 progress report on the global plan towards the elimination of new HIV infections among children by 2015 and keeping their mothers a live. http://www.unaids.org/en/media/unaids/contentassets/documents/unaidspublication/2013/20130625_progress_global_plan_en.pdf. (accessed Jan 30, 2014).

13. Freiberg MS, Chang CC, Kuller LH, et al. HIV infection and the risk of acute myocardial infarction. JAMA Intern Med 2013; 173: 614-622. PubMed

14 Joshi D, O'Grady J, Dieterich D, Gazzard B, Agarwal K. Increasing burden of liver disease in patients with HIV infection. Lancet 2011; 377: 1198-1209. Summary | Full Text | PDF(620KB) | PubMed

15 Glaziou P, Falzon D, Floyd K, Raviglione M. Global epidemiology of tuberculosis. Semin Respir Crit Care Med 2013; 34: 3-16. PubMed

16 Sonnenberg P, Glynn JR, Fielding K, Murray J, Godfrey-Faussett P, Shearer S. How soon after infection with HIV does the risk of tuberculosis start to increase? A retrospective cohort study in South African gold miners. J Infect Dis 2005; 191: 150-158. PubMed

17 Holmes CB, Wood R, Badri M, et al. CD4 decline and incidence of opportunistic infections in Cape Town, South Africa: implications for prophylaxis and treatment. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 42: 464-469.

18 Cohen T, Murray M, Wallengren K, Alvarez GG, Samuel EY, Wilson D. The prevalence and drug sensitivity of tuberculosis among patients dying in hospital in KwaZulu-Natal, South Africa: a postmortem study. PLoS Med 2010; 7: e1000296. PubMed

19 Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et althe Rakai Project Study Group. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. N Engl J Med 2000; 342: 921-929. PubMed

20 Cohen MS, Shaw GM, McMichael AJ, Haynes BF. Acute HIV-1 Infection. N Engl J Med 2011; 364: 1943-1954. 

21 Lingappa JR, Hughes JP, Wang RS, et althe Partners in Prevention HSV/HIV Transmission Study Team. Estimating the impact of plasma HIV-1 RNA reductions on heterosexual HIV-1 transmission risk. PLoS One 2010; 5: e12598. PubMed

22 Baeten JM, Kahle E, Lingappa JR, et althe Partners in Prevention HSV/HIV Transmission Study Team. Genital HIV-1 RNA predicts risk of heterosexual HIV-1 transmission. Sci Transl Med 2011; 3: 77ra29. PubMed

23 Røttingen JA, Cameron DW, Garnett GP. A systematic review of the epidemiologic interactions between classic sexually transmitted diseases and HIV: how much really is known?. Sex Transm Dis 2001; 28: 579-597.

24 Glynn JR, Biraro S, Weiss HA. Herpes simplex virus type 2: a key role in HIV incidence. AIDS 2009; 23: 1595-1598. PubMed

25 Atashili J, Poole C, Ndumbe PM, Adimora AA, Smith JS. Bacterial vaginosis and HIV acquisition: a meta-analysis of published studies. AIDS 2008; 22: 1493-1501. PubMed

26 Mugo NR, Heffron R, Donnell D, et althe Partners in Prevention HSV/HIV Transmission Study Team. Increased risk of HIV-1 transmission in pregnancy: a prospective study among African HIV-1-serodiscordant couples. AIDS 2011; 25: 1887-1895. PubMed

27 Baggaley RF, White RG, Boily MC. HIV transmission risk through anal intercourse: systematic review, meta-analysis and implications for HIV prevention. Int J Epidemiol 2010; 39: 1048-1063. PubMed

28 Weiss HA, Quigley MA, Hayes RJ. Male circumcision and risk of HIV infection in sub-Saharan Africa: a systematic review and meta-analysis. AIDS 2000; 14: 2361-2370. PubMed

29 Polis CB, Curtis KM. Use of hormonal contraceptives and HIV acquisition in women: a systematic review of the epidemiological evidence. Lancet Infect Dis 2013; 13: 797-808. Summary | Full Text | PDF(507KB) | PubMed

30 Butler AR, Smith JA, Polis CB, Gregson S, Stanton D, Hallett TB. Modelling the global competing risks of a potential interaction between injectable hormonal contraception and HIV risk. AIDS 2013; 27: 105-113. PubMed

31 Tanser F, Bärnighausen T, Hund L, Garnett GP, McGrath N, Newell ML. Effect of concurrent sexual partnerships on rate of new HIV infections in a high-prevalence, rural South African population: a cohort study. Lancet 2011; 378: 247-255. Summary | Full Text | PDF(535KB) | PubMed

32 Epstein H, Morris M. Concurrent partnerships and HIV: an inconvenient truth. J Int AIDS Soc 2011; 14: 13.

33 Hughes JP, Baeten JM, Lingappa JR, et althe Partners in Prevention HSV/HIV Transmission Study Team. Determinants of per-coital-act HIV-1 infectivity among African HIV-1-serodiscordant couples. J Infect Dis 2012; 205: 358-365. PubMed

34 Crawford ND, Vlahov D. Progress in HIV reduction and prevention among injection and noninjection drug users. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 55 (suppl 2): S84-S87. PubMed

35 Jewkes RK, Dunkle K, Nduna M, Shai N. Intimate partner violence, relationship power inequity, and incidence of HIV infection in young women in South Africa: a cohort study. Lancet 2010; 376: 41-48. Summary  | Full Text | PDF(150KB) | PubMed

36 Davidson's Principles and Practice of Medicine. In: Walker BR, Colledge NR, Ralston SH, Penman I, eds. . London, UK: Churchill Livingstone, 2014.

37 Liu Y, Liu H, Kim BO, et al. CD4-independent infection of astrocytes by human immunodeficiency virus type 1: requirement for the human mannose receptor. J Virol 2004; 78: 4120-4133. PubMed

38 Chen P, Chen BK, Mosoian A, et al. Virological synapses allow HIV-1 uptake and gene expression in renal tubular epithelial cells. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 496-507. PubMed

39 Sheehy AM, Gaddis NC, Malim MH. The antiretroviral enzyme APOBEC3G is degraded by the proteasome in response to HIV-1 Vif. Nat Med 2003; 9: 1404-1407. PubMed

40 Stremlau M, Owens CM, Perron MJ, Kiessling M, Autissier P, Sodroski J. The cytoplasmic body component TRIM5alpha restricts HIV-1 infection in Old World monkeys. Nature 2004; 427: 848-853. PubMed

41 Neil SJ, Zang T, Bieniasz PD. Tetherin inhibits retrovirus release and is antagonized by HIV-1 Vpu. Nature 2008; 451: 425-430. PubMed

42 Hrecka K, Hao C, Gierszewska M, et al. Vpx relieves inhibition of HIV-1 infection of macrophages mediated by the SAMHD1 protein. Nature 2011; 474: 658-661. PubMed

43 Laguette N, Sobhian B, Casartelli N, et al. SAMHD1 is the dendritic- and myeloid-cell-specific HIV-1 restriction factor counteracted by Vpx. Nature 2011; 474: 654-657. PubMed

44 Yan N, Regalado-Magdos AD, Stiggelbout B, Lee-Kirsch MA, Lieberman J. The cytosolic exonuclease TREX1 inhibits the innate immune response to human immunodeficiency virus type 1. Nat Immunol 2010; 11: 1005-1013. 

45 Maertens G, Cherepanov P, Pluymers W, et al. LEDGF/p75 is essential for nuclear and chromosomal targeting of HIV-1 integrase in human cells. J Biol Chem 2003; 278: 33528-33539. PubMed

46 Keele BF, Giorgi EE, Salazar-Gonzalez JF, et al. Identification and characterization of transmitted and early founder virus envelopes in primary HIV-1 infection. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 7552-7557. PubMed

47 Parrish NF, Gao F, Li H, et al. Phenotypic properties of transmitted founder HIV-1. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: 6626-6633. PubMed

48 Stacey AR, Norris PJ, Qin L, et al. Induction of a striking systemic cytokine cascade prior to peak viremia in acute human immunodeficiency virus type 1 infection, in contrast to more modest and delayed responses in acute hepatitis B and C virus infections. J Virol 2009; 83: 3719-3733. PubMed

49 Goonetilleke N, Liu MK, Salazar-Gonzalez JF, et althe CHAVI Clinical Core B. The first T cell response to transmitted/founder virus contributes to the control of acute viremia in HIV-1 infection. J Exp Med 2009; 206: 1253-1272. PubMed

50 Almeida JR, Price DA, Papagno L, et al. Superior control of HIV-1 replication by CD8+ T cells is reflected by their avidity, polyfunctionality, and clonal turnover. J Exp Med 2007; 204: 2473-2485. PubMed

51 Ladell K, Hashimoto M, Iglesias MC, et al. A molecular basis for the control of preimmune escape variants by HIV-specific CD8+ T cells. Immunity 2013; 38: 425-436. PubMed

52 Trautmann L, Janbazian L, Chomont N, et al. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. Nat Med 2006; 12: 1198-1202. PubMed

53 Richman DD, Wrin T, Little SJ, Petropoulos CJ. Rapid evolution of the neutralizing antibody response to HIV type 1 infection. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 4144-4149. PubMed

54 Walker LM, Huber M, Doores KJ, et althe Protocol G Principal Investigators. Broad neutralization coverage of HIV by multiple highly potent antibodies. Nature 2011; 477: 466-470. PubMed

55 Klein F, Diskin R, Scheid JF, et al. Somatic mutations of the immunoglobulin framework are generally required for broad and potent HIV-1 neutralization. Cell 2013; 153: 126-138. PubMed

56 Liao HX, Lynch R, Zhou T, et althe NISC Comparative Sequencing Program. Co-evolution of a broadly neutralizing HIV-1 antibody and founder virus. Nature 2013; 496: 469-476. PubMed

57 Jardine J, Julien JP, Menis S, et al. Rational HIV immunogen design to target specific germline B cell receptors. Science 2013; 340: 711-716. PubMed

58 Alter G, Heckerman D, Schneidewind A, et al. HIV-1 adaptation to NK-cell-mediated immune pressure. Nature 2011; 476: 96-100. PubMed

59 Cooper A, García M, Petrovas C, Yamamoto T, Koup RA, Nabel GJ. HIV-1 causes CD4 cell death through DNA-dependent protein kinase during viral integration. Nature 2013; 498: 376-379. PubMed

60 Mehandru S, Poles MA, Tenner-Racz K, et al. Mechanisms of gastrointestinal CD4+ T-cell depletion during acute and early human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 2007; 81: 599-612. PubMed

61 Prendergast A, Prado JG, Kang YH, et al. HIV-1 infection is characterized by profound depletion of CD161+ Th17 cells and gradual decline in regulatory T cells. AIDS 2010; 24: 491-502. PubMed

62 Cosgrove C, Ussher JE, Rauch A, et al. Early and nonreversible decrease of CD161++ /MAIT cells in HIV infection. Blood 2013; 121: 951-961. PubMed

63 Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med 2006; 12: 1365-1371. PubMed

64 Zeng M, Southern PJ, Reilly CS, et al. Lymphoid tissue damage in HIV-1 infection depletes naïve T cells and limits T cell reconstitution after antiretroviral therapy. PLoS Pathog 2012; 8: e1002437. PubMed

65 Lichtfuss GF, Hoy J, Rajasuriar R, Kramski M, Crowe SM, Lewin SR. Biomarkers of immune dysfunction following combination antiretroviral therapy for HIV infection. Biomarkers Med 2011; 5: 171-186. PubMed

66 Meier A, Chang JJ, Chan ES, et al. Sex differences in the Toll-like receptor-mediated response of plasmacytoid dendritic cells to HIV-1. Nat Med 2009; 15: 955-959. PubMed

67 Hsue PY, Hunt PW, Sinclair E, et al. Increased carotid intima-media thickness in HIV patients is associated with increased cytomegalovirus-specific T-cell responses. AIDS 2006; 20: 2275-2283. PubMed

68 Kuller LH, Tracy R, Belloso W, et althe INSIGHT SMART Study Group. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoS Med 2008; 5: e203. PubMed

69 Hsue PY, Scherzer R, Hunt PW, et al. Carotid intima-media thickness progression in HIV-infected adults occurs preferentially at the carotid bifurcation and is predicted by inflammation. J Am Heart Assoc 2012; 1.

70 Marks MA, Rabkin CS, Engels EA, et al. Markers of microbial translocation and risk of AIDS-related lymphoma. AIDS 2013; 27: 469-474. PubMed

71 Ancuta P, Kamat A, Kunstman KJ, et al. Microbial translocation is associated with increased monocyte activation and dementia in AIDS patients. PLoS One 2008; 3: e2516. PubMed

72 Andrade BB, Hullsiek KH, Boulware DR, et althe INSIGHT Study Group. Biomarkers of inflammation and coagulation are associated with mortality and hepatitis flares in persons coinfected with HIV and hepatitis viruses. J Infect Dis 2013; 207: 1379-1388. PubMed

73 Buzón MJ, Massanella M, Llibre JM, et al. HIV-1 replication and immune dynamics are affected by raltegravir intensification of HAART-suppressed subjects. Nat Med 2010; 16: 460-465. PubMed

74 Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, et al. Valganciclovir reduces T cell activation in HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery on antiretroviral therapy. J Infect Dis 2011; 203: 1474-1483. PubMed

75 Gonzalez VD, Falconer K, Blom KG, et al. High levels of chronic immune activation in the T-cell compartments of patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus type 1 and on highly active antiretroviral therapy are reverted by alpha interferon and ribavirin treatment. J Virol 2009; 83: 11407-11411. PubMed

76 Rajasuriar R, Khoury G, Kamarulzaman A, French MA, Cameron PU, Lewin SR. Persistent immune activation in chronic HIV infection: do any interventions work?. AIDS 2013; 27: 1199-1208. PubMed

77 Tuboi SH, Brinkhof MW, Egger M, et al. Discordant responses to potent antiretroviral treatment in previously naive HIV-1-infected adults initiating treatment in resource-constrained countries: the antiretroviral therapy in low-income countries (ART-LINC) collaboration. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 45: 52-59. PubMed

78 Rajasuriar R, Gouillou M, Spelman T, et al. Clinical predictors of immune reconstitution following combination antiretroviral therapy in patients from the Australian HIV Observational Database. PLoS One 2011; 6: e20713.

79 Helleberg M, Kronborg G, Larsen CS, et al. Causes of death among Danish HIV patients compared with population controls in the period 1995—2008. Infection 2012; 40: 627-634. PubMed

80 Abrams D, Lévy Y, Losso MH, et althe INSIGHT-ESPRIT Study Group, the SILCAAT Scientific Committee. Interleukin-2 therapy in patients with HIV infection. N Engl J Med 2009; 361: 1548-1559. PubMed

81 Sereti I, Dunham RM, Spritzler J, et althe ACTG 5214 Study Team. IL-7 administration drives T cell-cycle entry and expansion in HIV-1 infection. Blood 2009; 113: 6304-6314. PubMed

82 Vandergeeten C, Fromentin R, DaFonseca S, et al. Interleukin-7 promotes HIV persistence during antiretroviral therapy. Blood 2013; 121: 4321-4329. PubMed

83 Thompson MA, Aberg JA, Hoy JF, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2012 recommendations of the International Antiviral Society-USA panel. JAMA 2012; 308: 387-402. PubMed

84 World Health Organization. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Recommendations for a public health approach. June 2013. http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/download/en/index.html. (accessed Aug 30, 2013).

85 Sigaloff KC, Hamers RL, Wallis CL, et althe PharmAccess African Studies to Evaluate Resistance (PASER). Unnecessary antiretroviral treatment switches and accumulation of HIV resistance mutations; two arguments for viral load monitoring in Africa. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 58: 23-31. PubMed

86 Boyer S, March L, Kouanfack C, et althe Stratall ANRS 12110/ESTHER Study Group. Monitoring of HIV viral load, CD4 cell count, and clinical assessment versus clinical monitoring alone for antiretroviral therapy in low-resource settings (Stratall ANRS 12110/ESTHER): a cost-effectiveness analysis. Lancet Infect Dis 2013; 13: 577-586. Summary | Full Text | PDF(228KB) | PubMed

87 Keiser O, Orrell C, Egger M, et althe Swiss HIV Cohort Study (SHCS) and the International Epidemiologic Databases to Evaluate AIDS in Southern Africa (IeDEA-SA). Public-health and individual approaches to antiretroviral therapy: township South Africa and Switzerland compared. PLoS Med 2008; 5: e148. PubMed

88 Boulle A, Schomaker M, May M, Egger M, Sterne JA. Mortality after starting ART in treatment-naïve adults in 3 continents: collaborative analysis of international epidemiologic databases to evaluate AIDS in southern Africa and ART cohort collaboration cohorts. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, Georgia; 2013.

89 Rodger AJ, Lodwick R, Schechter M, et althe INSIGHT SMART, ESPRIT Study Groups. Mortality in well controlled HIV in the continuous antiretroviral therapy arms of the SMART and ESPRIT trials compared with the general population. AIDS 2013; 27: 973-979. PubMed

90 Walker BD, Hirsch MS. Antiretroviral therapy in early HIV infection. N Engl J Med 2013; 368: 279-281. PubMed

91 Sabin CA, Cooper DA, Collins S, Schechter M. Rating evidence in treatment guidelines: a case example of when to initiate combination antiretroviral therapy (cART) in HIV-positive asymptomatic persons. AIDS 2013; 27: 1839-1846. PubMed

92 Kulkarni SP, Shah KR, Sarma KV, Mahajan AP. Clinical uncertainties, health service challenges, and ethical complexities of HIV “test-and-treat”: a systematic review. Am J Public Health 2013; 103: e14-e23. PubMed

93 Kranzer K, Govindasamy D, Ford N, Johnston V, Lawn SD. Quantifying and addressing losses along the continuum of care for people living with HIV infection in sub-Saharan Africa: a systematic review. J Int AIDS Soc 2012; 15: 17383. PubMed94 Boulle A, Van Cutsem G, Hilderbrand K, et al. Seven-year experience of a primary care antiretroviral treatment programme in Khayelitsha, South Africa. AIDS 2010; 24: 563-572. PubMed

95 Centers for Disease Control and Prevention. Vital signs: HIV prevention through care and treatment — United States2011. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6047a4.htm. (accessed June 3, 2014).

96 Gardner EM, Burman WJ, Steiner JF, Anderson PL, Bangsberg DR. Antiretroviral medication adherence and the development of class-specific antiretroviral resistance. AIDS 2009; 23: 1035-1046. PubMed

97 World Health Organization. WHO HIV drug resistance report 2012. 2012.

98 Lawn SD, Meintjes G. Pathogenesis and prevention of immune reconstitution disease during antiretroviral therapy. Expert Rev Anti Infect Ther 2011; 9: 415-430. PubMed

99 Müller M, Wandel S, Colebunders R, Attia S, Furrer H, Egger Mthe IeDEA Southern and Central Africa. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2010; 10: 251-261. Summary | Full Text | PDF(284KB) | PubMed

100 Meintjes G, Wilkinson RJ, Morroni C, et al. Randomized placebo-controlled trial of prednisone for paradoxical tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS 2010; 24: 2381-2390. PubMed

101 Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, et al. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nat Med 1999; 5: 512-517. PubMed

102 Chun TW, Nickle DC, Justement JS, et al. Persistence of HIV in gut-associated lymphoid tissue despite long-term antiretroviral therapy. J Infect Dis 2008; 197: 714-720. PubMed

103 Cusini A, Vernazza PL, Yerly S, et althe Swiss HIV Cohort Study. Higher CNS penetration-effectiveness of long-term combination antiretroviral therapy is associated with better HIV-1 viral suppression in cerebrospinal fluid. J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 62: 28-35. PubMed

104 Saleh S, Solomon A, Wightman F, Xhilaga M, Cameron PU, Lewin SR. CCR7 ligands CCL19 and CCL21 increase permissiveness of resting memory CD4+ T cells to HIV-1 infection: a novel model of HIV-1 latency. Blood 2007; 110: 4161-4164. PubMed

105 Yang HC, Xing S, Shan L, et al. Small-molecule screening using a human primary cell model of HIV latency identifies compounds that reverse latency without cellular activation. J Clin Invest 2009; 119: 3473-3486. PubMed

106 Chomont N, El-Far M, Ancuta P, et al. HIV reservoir size and persistence are driven by T cell survival and homeostatic proliferation. Nat Med 2009; 15: 893-900. PubMed

107 Wightman F, Solomon A, Khoury G, et al. Both CD31(+) and CD31 naive CD4(+) T cells are persistent HIV type 1-infected reservoirs in individuals receiving antiretroviral therapy. J Infect Dis 2010; 202: 1738-1748. PubMed

108 Ellery P, Sonza S, Paukovics G, et al. CD14lo/CD16hi monocytes are more permissive to HIV infection in vitro and may selectively harbour HIV-1 in patients on highly active antiretroviral therapy. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2004; San Francisco, CA; 2004. p. Abstract 426.

109 Gorry P, Purcell D, Howard J, McPhee D. Restricted HIV-1 infection of human astrocytes: potential role of nef in the regulation of virus replication. J Neurovirol 1998; 4: 377-386. PubMed

110 Van Lint C, Bouchat S, Marcello A. HIV-1 transcription and latency: an update. Retrovirology 2013; 10: 67. PubMed

111 Huang J, Wang F, Argyris E, et al. Cellular microRNAs contribute to HIV-1 latency in resting primary CD4+ T lymphocytes. Nat Med 2007; 13: 1241-1247. PubMed

112 Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009; 360: 692-698. PubMed

113 Persaud D, Gay H, Ziemniak C, et al. Absence of detectable HIV-1 viremia after treatment cessation in an infant. N Engl J Med 2013; 369: 1828-1835. PubMed

114 Yukl SA, Boritz E, Busch M, et al. Challenges in detecting HIV persistence during potentially curative interventions: a study of the Berlin patient. PLoS Pathog 2013; 9: e1003347. PubMed

115 Li L, Krymskaya L, Wang J, et al. Genomic Editing of the HIV-1 Coreceptor CCR5 in Adult Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Using Zinc Finger Nucleases. Mol Ther JAm Soc Gene Ther 2013; 21: 1259-1269. PubMed

116 Sáez-Cirión A, Bacchus C, Hocqueloux L, et althe ANRS VISCONTI Study Group. Post-treatment HIV-1 controllers with a long-term virological remission after the interruption of early initiated antiretroviral therapy ANRS VISCONTI Study. PLoS Pathog 2013; 9: e1003211. PubMed

117 Lodi S, Meyer L, Kelleher AD, et al. Immunovirologic control 24 months after interruption of antiretroviral therapy initiated close to HIV seroconversion. Arch Intern Med 2012; 172: 1252-1255. PubMed

118 Ananworanich J, Schuetz A, Vandergeeten C, et althe RV254/SEARCH 010 Study Group. Impact of multi-targeted antiretroviral treatment on gut T cell depletion and HIV reservoir seeding during acute HIV infection. PLoS One 2012; 7: e33948. PubMed

119 Lewin SR, Rouzioux C. HIV cure and eradication: how will we get from the laboratory to effective clinical trials?. AIDS 2011; 25: 885-897. PubMed

120 Archin NM, Liberty AL, Kashuba AD, et al. Administration of vorinostat disrupts HIV-1 latency in patients on antiretroviral therapy. Nature 2012; 487: 482-485. PubMed

121 Elliott J, Solomon A, Wightman F, et al. The Safety and Effect of Multiple Doses of Vorinostat on HIV Transcription in HIV+ Patients Receiving cART. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, GA; 2013. p. 50LB.

122 Shan L, Deng K, Shroff NS, et al. Stimulation of HIV-1-specific cytolytic T lymphocytes facilitates elimination of latent viral reservoir after virus reactivation. Immunity 2012; 36: 491-501. PubMed

123 Papagno L, Alter G, Assoumou L, et althe ORVACS Study Group. Comprehensive analysis of virus-specific T-cells provides clues for the failure of therapeutic immunization with ALVAC-HIV vaccine. AIDS 2011; 25: 27-36. PubMed

124 Garcia F, Climent N, Guardo AC, et al. A dendritic cell-based vaccine elicits T cell responses associated with control of HIV-1 replication. Science Transl Med 2013; 5: 166ra2. PubMed

125 Hansen SG, Piatak M, Ventura AB, et al. Immune clearance of highly pathogenic SIV infection. Nature 2013; 502: 100-104. PubMed1

26 Dutta A, Wirtz AL, Baral S, Beyrer C, Cleghorn FR. Key harm reduction interventions and their impact on the reduction of risky behavior and HIV incidence among people who inject drugs in low-income and middle-income countries. Curr Opin HIV AIDS 2012; 7: 362-368. PubMed

127 Kourtis AP, Lee FK, Abrams EJ, Jamieson DJ, Bulterys M. Mother-to-child transmission of HIV-1: timing and implications for prevention. Lancet Infect Dis 2006; 6: 726-732. Summary | Full Text | PDF(168KB) | PubMed

128 BreastfeedingGroup HIVITS, Coutsoudis A, et al. Late postnatal transmission of HIV-1 in breast-fed children: an individual patient data meta-analysis. J Infect Dis 2004; 189: 2154-2166. PubMed

129 de Vincenzi Ithe Kesho Bora Study Group. Triple antiretroviral compared with zidovudine and single-dose nevirapine prophylaxis during pregnancy and breastfeeding for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 (Kesho Bora study): a randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2011; 11: 171-180. Summary | Full Text | PDF(185KB) | PubMed

130 Thior I, Lockman S, Smeaton LM, et althe Mashi Study Team. Breastfeeding plus infant zidovudine prophylaxis for 6 months vs formula feeding plus infant zidovudine for 1 month to reduce mother-to-child HIV transmission in Botswana: a randomized trial: the Mashi Study. JAMA 2006; 296: 794-805. PubMed

131 Coovadia HM, Brown ER, Fowler MG, et althe HPTN 046 protocol team. Efficacy and safety of an extended nevirapine regimen in infant children of breastfeeding mothers with HIV-1 infection for prevention of postnatal HIV-1 transmission (HPTN 046): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 379: 221-228. Summary | Full Text | PDF(273KB) | PubMed

132 Thomas TK, Masaba R, Borkowf CB, et althe KiBS Study Team. Triple-antiretroviral prophylaxis to prevent mother-to-child HIV transmission through breastfeeding--the Kisumu Breastfeeding Study, Kenya: a clinical trial. PLoS Med 2011; 8: e1001015. PubMed

133 Wettstein C, Mugglin C, Egger M, et althe IeDEA Southern Africa Collaboration. Missed opportunities to prevent mother-to-child-transmission: systematic review and meta-analysis. AIDS 2012; 26: 2361-2373. PubMed

134 Nachega JB, Uthman OA, Anderson J, et al. Adherence to antiretroviral therapy during and after pregnancy in low-income, middle-income, and high-income countries: a systematic review and meta-analysis. AIDS 2012; 26: 2039-2052. PubMed

135 Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, et althe HPTN 052 Study Team. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med 2011; 365: 493-505. PubMed

136 Tanser F, Bärnighausen T, Grapsa E, Zaidi J, Newell ML. High coverage of ART associated with decline in risk of HIV acquisition in rural KwaZulu-Natal, South Africa. Science 2013; 339: 966-971. PubMed

137 Coates T, Eshleman S, Chariyalertsak S, et al. Community-level reductions in estimated HIV incidence: HIV Prevention Trials Network 043, Project Accept. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). Atlanta, GA; 2013. p. Abstract 30.

138 Sabapathy K, Van den Bergh R, Fidler S, Hayes R, Ford N. Uptake of home-based voluntary HIV testing in sub-Saharan Africa: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2012; 9: e1001351. PubMed

139 Gardner EM, McLees MP, Steiner JF, Del Rio C, Burman WJ. The spectrum of engagement in HIV care and its relevance to test-and-treat strategies for prevention of HIV infection. Clin Infect Dis 2011; 52: 793-800.

140 Sood N, Wagner Z, Jaycocks A, Drabo E, Vardavas R. Test-and-treat in Los Angeles: a mathematical model of the effects of test-and-treat for the population of men who have sex with men in Los Angeles County. Clin Infect Dis 2013; 56: 1789-1796. PubMed

141 Auvert B, Taljaard D, Lagarde E, Sobngwi-Tambekou J, Sitta R, Puren A. Randomized, controlled intervention trial of male circumcision for reduction of HIV infection risk: the ANRS 1265 Trial. PLoS Med 2005; 2: e298. PubMed

142 Bailey RC, Moses S, Parker CB, et al. Male circumcision for HIV prevention in young men in Kisumu, Kenya: a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 643-656. Summary | Full Text | PDF(193KB) | PubMed

143 Gray RH, Kigozi G, Serwadda D, et al. Male circumcision for HIV prevention in men in Rakai, Uganda: a randomised trial. Lancet 2007; 369: 657-666. Summary | Full Text | PDF(147KB) | PubMed

144 Baeten JM, Donnell D, Ndase P, et althe Partners PrEP Study Team. Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention in heterosexual men and women. N Engl J Med 2012; 367: 399-410. PubMed

145 Thigpen MC, Kebaabetswe PM, Paxton LA, et althe TDF2 Study Group. Antiretroviral preexposure prophylaxis for heterosexual HIV transmission in Botswana. N Engl J Med 2012; 367: 423-434. PubMed

146 Choopanya K, Martin M, Suntharasamai P, et althe Bangkok Tenofovir Study Group. Antiretroviral prophylaxis for HIV infection in injecting drug users in Bangkok, Thailand (the Bangkok Tenofovir Study): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 2083-2090. Summary | Full Text | PDF(229KB) | PubMed

147 Grant RM, Lama JR, Anderson PL, et althe iPrEx Study Team. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med 2010; 363: 2587-2599. PubMed

148 Van Damme L, Corneli A, Ahmed K, et althe FEM-PrEP Study Group. Preexposure prophylaxis for HIV infection among African women. N Engl J Med 2012; 367: 411-422. PubMed

149 Marrazzo J, Ramjee G, Nair G, et al. Pre-exposure prophylaxis for HIV in women: daily oral tenofovir, oral tenofovir/embricitabine, or vaginal tenofovir gel in the VOICE study (MTN 003). 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). Atlanta, GA; 2013. p. Abstract 26LB.

150 Abdool Karim Q, Abdool Karim SS, Frohlich JA, et althe CAPRISA 004 Trial Group. Effectiveness and safety of tenofovir gel, an antiretroviral microbicide, for the prevention of HIV infection in women. Science 2010; 329: 1168-1174. PubMed

151 Obiero J, Mwethera PG, Hussey GD, Wiysonge CS. Vaginal microbicides for reducing the risk of sexual acquisition of HIV infection in women: systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis 2012; 12: 289. PubMed

152 Herrera C, Shattock RJ. Candidate Microbicides and Their Mechanisms of Action. Curr Top Microbiol Immunol 2013. [Epub ahead of print].

153 Ball C, Krogstad E, Chaowanachan T, Woodrow KA. Drug-eluting fibers for HIV-1 inhibition and contraception. PLoS One 2012; 7: e49792. PubMed

154 Siegfried N, Muller M, Deeks JJ, Volmink J. Male circumcision for prevention of heterosexual acquisition of HIV in men. Cochrane Database Syst Rev 2009; 2. CD003362.

155 Hallett TB, Alsallaq RA, Baeten JM, et al. Will circumcision provide even more protection from HIV to women and men? New estimates of the population impact of circumcision interventions. Sex Transm Infect 2011; 87: 88-93. PubMed

156 Uthman OA, Popoola TA, Yahaya I, Uthman MM, Aremu O. The cost-utility analysis of adult male circumcision for prevention of heterosexual acquisition of HIV in men in sub-Saharan Africa: a probabilistic decision model. Value Health 2011; 14: 70-79. PubMed

157 Ford N, Chu K, Mills EJ. Safety of task-shifting for male medical circumcision: a systematic review and meta-analysis. AIDS 2012; 26: 559-566. PubMed

158 Gray RH, Wawer MJ, Kigozi G. Programme science research on medical male circumcision scale-up in sub-Saharan Africa. Sex Transm Infect 2013; 89: 345-349. PubMed

159 Lorimer K, Kidd L, Lawrence M, McPherson K, Cayless S, Cornish F. Systematic review of reviews of behavioural HIV prevention interventions among men who have sex with men. AIDS Care 2013; 25: 133-150. PubMed

160 Wariki WM, Ota E, Mori R, Koyanagi A, Hori N, Shibuya K. Behavioral interventions to reduce the transmission of HIV infection among sex workers and their clients in low- and middle-income countries. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2. CD005272.

161 Kerrigan DL, Fonner VA, Stromdahl S, Kennedy CE. Community empowerment among female sex workers is an effective HIV prevention intervention: a systematic review of the peer-reviewed evidence from low- and middle-income countries. AIDS Behav 2013; 17: 1926-1940. PubMed

162 Kennedy CE, Medley AM, Sweat MD, O'Reilly KR. Behavioural interventions for HIV positive prevention in developing countries: a systematic review and meta-analysis. Bull World Health Organ 2010; 88: 615-623. PubMed

163 Scott-Sheldon LA, Huedo-Medina TB, Warren MR, Johnson BT, Carey MP. Efficacy of behavioral interventions to increase condom use and reduce sexually transmitted infections: a meta-analysis, 1991 to 2010. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 58: 489-498. PubMed

164 Fonner VA, Denison J, Kennedy CE, O'Reilly K, Sweat M. Voluntary counseling and testing (VCT) for changing HIV-related risk behavior in developing countries. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9. CD001224.

165 Barnabas RV, Celum C. Infectious co-factors in HIV-1 transmission herpes simplex virus type-2 and HIV-1: new insights and interventions. Curr HIV Res 2012; 10: 228-237. PubMed

166 Celum C, Wald A, Lingappa JR, et althe Partners in Prevention HSV/HIV Transmission Study Team. Acyclovir and transmission of HIV-1 from persons infected with HIV-1 and HSV-2. N Engl J Med 2010; 362: 427-439. PubMed

167 Lingappa JR, Baeten JM, Wald A, et althe Partners in Prevention HSV/HIV Transmission Study Team. Daily acyclovir for HIV-1 disease progression in people dually infected with HIV-1 and herpes simplex virus type 2: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375: 824-833. Summary | Full Text | PDF(325KB) | PubMed

168 Mugwanya K, Baeten JM, Mugo NR, Irungu E, Ngure K, Celum C. High-dose valacyclovir HSV-2 suppression results in greater reduction in plasma HIV-1 levels compared with standard dose acyclovir among HIV-1/HSV-2 coinfected persons: a randomized, crossover trial. J Infect Dis 2011; 204: 1912-1917. PubMed

169 Barnabas RV, Webb EL, Weiss HA, Wasserheit JN. The role of coinfections in HIV epidemic trajectory and positive prevention: a systematic review and meta-analysis. AIDS 2011; 25: 1559-1573. PubMed

170 Grosskurth H, Mosha F, Todd J, et al. Impact of improved treatment of sexually transmitted diseases on HIV infection in rural Tanzania: randomised controlled trial. Lancet 1995; 346: 530-536. Summary | PubMed

171 Ng BE, Butler LM, Horvath T, Rutherford GW. Population-based biomedical sexually transmitted infection control interventions for reducing HIV infection. Cochrane Database Syst Rev 2011; 3. CD001220.

172 Buchbinder SP, Mehrotra DV, Duerr A, et althe Step Study Protocol Team. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372: 1881-1893. Summary | Full Text | PDF(278KB)

173 Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, et althe MOPH-TAVEG Investigators. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med 2009; 361: 2209-2220.

174. Haynes BF, Gilbert PB, McElrath MJ, et al. Immune-correlates analysis of an HIV-1 vaccine efficacy trial. N Engl J Med 2012; 366: 1275-1286.

175. Haynes BF, McElrath MJ. Progress in HIV-1 vaccine development. Curr Opin HIV AIDS 2013; 8: 326-332.