La neuropatía diabética dolorosa (NDD) es una afección común cuya prevalencia aumenta con el crecimiento de la epidemia de diabetes. Todos los médicos deben tener presente esta afección poco reconocida y ser capaces de diagnosticarla y tratarla mediante estudios y fármacos con los mejores niveles de evidencia. Las pruebas diagnósticas siguieron evolucionando, y algunas tecnologías nuevas permiten visualizar la patología nerviosa, sin necesidad de hacer la biopsia del nervio sural.
Los ensayos controlados y aleatorizados para el dolor neuropático siguen sumando evidencia a favor y en contra de los medicamentos más antiguos y de los más recientes. Por último, la comprensión de la diferencia entre la diabetes tipo 1 y tipo 2, incluyendo el papel del síndrome metabólico, tiene el potencial de conducir a nuevas terapias para la NDD, que tratan más la causa subyacente de la lesión del nervio que el dolor resultante.
La neuropatía diabética dolorosa afecta aproximadamente al 25% de los pacientes diabéticos, tratados con insulina y/o hipoglucemiantes orales, y se caracteriza por presentarse como una neuropatía distal simétrica asociada a dolor crónico. Generalmente es de causa vascular, que provoca lesión de los nervios sensitivos primarios por hipoxia neuronal y déficit de nutrientes.
Los mecanismos potenciales de las lesiones nerviosas en la diabetes incluyen hiperglucemia (metabolitos tóxicos/reactivos derivados del metabolismo elevado de la glucosa), microangiopatía e isquemia, anomalías de la señalización celular debidas a diacilglicerol y a la proteína quinasa C, desregulación del canal del sodio y desmielinación6.
La severidad de la polineuropatía estratificada por Boulton puede verse en la tabla 1.
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Existe evidencia de que el control estricto de la glucemia puede mejorar o prevenir la neuropatía diabética7.
Cuando existe un predominio de lesión de fibras cortas, las alteraciones más frecuentes son dolor y parestesias, junto con alteraciones tempranas del umbral térmico. En cambio, cuando el predominio es de las fibras largas, los síntomas más destacados son disminución o pérdida de los reflejos osteotendinosos y de los umbrales dolorosos y vibratorios.
Tanto la diabetes tipo 1, l causada por la deficiencia de insulina, como la diabetes tipo 2, ocasionada por la resistencia a la insulina, son enfermedades metabólicas que dan lugar a hiperglucemia. La diabetes afecta al 8,5% de las personas en Europa y al 8,3% en los Estados Unidos, generando costos millonarios.
La complicación más común es la polineuropatía sensitivomotora diabética (PSMD), la que ocurre en el 10-54% de los pacientes con diabetes tipo 1, mientras que la retinopatía ocurre en el 26,5% de los pacientes y la nefropatía en el 32%. Tasas similares se observan en la diabetes tipo 2.
Los síntomas típicos de la PSMD se manifiestan antes en el curso de la diabetes tipo 2 que en la evolución de la diabetes tipo 1—el 8% de los pacientes ya sufre neuropatía en el momento del diagnóstico de diabetes tipo 2.
Un tercio de los pacientes con PSMD desarrolla NDD, la cual es más prevalente en la diabetes tipo 2 que en la diabetes tipo 1. La NDD tiene un impacto negativo en la calidad de vida física y mental comparada con la neuropatía diabética indolora. En la NDD, más comúnmente asociada a la PSMD, los pacientes pueden describir el dolor como quemante, eléctrico o punzante.
La alodinia (sensación dolorosa a estímulos inocuos) y la hiperalgesia (sensibilidad aumentada a los estímulos dolorosos) son otras manifestaciones comunes de la PSMD. El dolor pude ocurrir también en otras neuropatías diabéticas.
La neuropatía diabética se caracteriza por una pérdida progresiva de fibras nerviosas que da lugar a síntomas clínicos positivos y negativos tales como dolor, parestesias y pérdida de sensación. Una serie de mecanismos bioquímicos, incluyendo la glicosilación no enzimática, el aumento de estrés oxidativo, la neuroinflamación y la activación de las vías del poliol y la proteína cinasa C (PKC) contribuyen al desarrollo de la neuropatía diabética. Mecanismos fisiopatológicos del dolor neuropático. Los cambios que suceden en fibras periféricas después de la lesión al nervio conducen a la sensibilización periférica. En este estado, los axones se degeneran (degeneración Walleriana) y otros permanecen intactos pero son capaces de generar hiperexcitabilidad en las fibras aferentes primarias. Bajo esta situación, existe actividad espontánea de las fibras sensoriales debido al aumento en la expresión de canales de sodio. La actividad espontánea se traduce en dolor espontáneo, parestesias, sensación de choques eléctricos y dolor a estímulos táctiles, entre otros. Además de los cambios en la expresión de canales de sodio, existe producción de factores asociados a la degeneración Walleriana tales como el factor de crecimiento nervioso (NGF), el canal TRPV1 y los receptores adrenérgicos. Todos estos fenómenos son responsables del procesamiento anormal a nivel de la médula espinal. Los estímulos anormales conducen a la hiperexcitabilidad de la médula espinal y causan sensibilización central. Durante la sensibilización central aumenta la expresión de receptores a glutamato, receptores AMPA/kainato, receptores a serotonina, canales de calcio, entre otros. El aumento en la expresión de estos receptores contribuye al inicio y mantenimiento del dolor neuropático. Además de la sensibilización central, existen otros mecanismos que contribuyen al procesamiento del dolor neuropático. Por ejemplo, existe activación de las células gliales en la médula espinal. Esta activación aumenta la excitabilidad de las neuronas debido a la liberación de citocinas y el incremento en las concentraciones de glutamato.
La PSMD se caracteriza por adormecimiento, parestesias o dolor en la parte distal de las extremidades inferiores (o una combinación de ellos).
El examen puede poner en evidencia la pérdida de la sensibilidad en media o en guante, y la alteración de la sensibilidad a la vibración en los dedos de los pies, disminución o ausencia del reflejo aquililiano y debilidad o atrofia de los músculos intrínsecos del pie. Todo esto puede dar lugar a anomalías en los pies, como el pie cavo y los dedos ene martillo. Los signos y los síntomas progresan en forma centrípeta y no se limitan a un solo nervio o dermatoma.
En 2004, un panel de consenso de la American Academy of Neurology revisó la literatura existente para desarrollar una definición de polineuropatía simétrica dista; muchos de los estudios revisados evaluaron la PSMD. Los panelistas concluyeron que la precisión del diagnóstico es mayor cuando hay varios síntomas neuropáticos (dolor, parestesias, entumecimiento) y múltiples hallazgos neuropáticos en el examen (anomalías sensitivas o hiporreflexia) y los estudios electrodiagnósticos confirman la neuropatía, aunque no se disponen datos sobre su sensibilidad y la especificidad. También establecieron que es poca la precisión diagnóstica proporcionada por los síntomas y signos por sí solos.
El principal inconveniente de estas guías fue la falta de reconocimiento de la neuropatía con predominio de las fibras pequeñas, típicamente en pacientes con diabetes tipo 2. Desde entonces, la European Federation of Neurological Societies reconoce la densidad de las fibras nerviosas epidérmicas en la biopsia de piel como una medida de la sensibilidad en la neuropatía de fibras pequeñas, tanto diabética como no diabética (no hay datos sobre la sensibilidad).
En 2009, el panel de consenso de Toronto fue convocado para actualizar la definición de la PSMD que quedó establecida así: “es una polineuropatía sensitivomotora simétrica dependiente de la longitud, atribuible a alteraciones metabólicas y microvasculares, como resultado de la exposición a la hiperglucemia crónica y covariables de riesgo cardiovascular."
También definieron la polineuropatía diabética dolorosa como "el dolor provocado directamente por las anomalías en el sistema somatosensitivo periférico en las personas con diabetes. Los síntomas son distales, simétricos, a menudo con exacerbaciones nocturnas, los que comúnmente se describen como picazón, dolor profundo, agudo, como una descarga eléctrica, y queman.”
Se propuso que los pacientes con una posible neuropatía cumplen con la definición de pacientes con síntomas neuropáticos, signos sensitivos neuropáticos o reflejos anormales; los pacientes con neuropatía probable se definen como aquellas con 2 de esos 3 cuadros. La presencia de síntomas o signos neuropáticos en el examen físico (incluyendo los reflejos anormales con anormalidades documentadas de la conducción nerviosa por estudios electrofisiiológicos o biopsia) confirma clínicamente la neuropatía.
La neuropatía de fibras pequeñas es otro fenotipo de la NDD. Están afectadas las fibras mielinizadas y desmielinizadas de diámetro pequeño, provocando un dolor descrito como el síndrome del “pie ardiente”. El panel de consenso de Toronto definió a la neuropatía de fibras pequeñas “posible” como los síntomas o signos derivados del compromiso de las fibras pequeñas.
La neuropatía de fibras pequeñas “probable” requiere la presencia de una respuesta sensitiva normal del nervio sural en los estudios de conducción nerviosa. La neuropatía de fibras pequeñas“definida” cumple con los mismos criterios que la neuropatía de fibras pequeñas probable acompañados por estudios confirmatorios como la biopsia de piel o las pruebas cuantitativas de la sensibilidad. Se destaca que la mayoría de los pacientes diabéticos que sufre neuropatía de fibras pequeñas tiene concomitantemente comprometidas las fibras gruesas o éstas presentan anormalidades, transformándose así a la PSMD típica.
Otros subtipos de NDD son la neuropatía radiculopléxica lumbosacra diabética, la mononeuropatía, la neuropatía inducida por el tratamiento y la mononeuritis múltiple. Los síntomas de la neuropatía radiculopléxica lumbosacra diabética son el dolor asimétrico y la debilidad en la parte proximal de los miembros inferiores. Otras características asociadas pueden ser la pérdida de peso y un mejor control glucémico, como sucede después de iniciar el tratamiento con insulina.
También se han descrito los subtipos cervical y torácico. No se ha probado ningún tratamiento efectivo para la neuropatía radiculopléxica lumbosacra diabética ni para los subtipos cervical y torácico. La mononeuropatía más común en los diabéticos es el síndrome del túnel carpiano. Otras mononeuropatías que causan dolor y son comunes en los diabéticos son la mononeuripatía cubital en el codo y la neuropatía femorocuánea lateral (meralgia parestésica).
La neuropatía inducida por el tratamiento se caracteriza por el comienzo agudo del dolor y la disfunción autonómica en el contexto de un mejor control de la glucosa. Esta condición puede ocurrir luego de iniciada la administración de insulina o de hipoglucemiantes orales; los pacientes suelen mejorar con el tiempo, en particular aquellos con diabetes tipo 1. La mononeuritis múltiple diabética se manifiesta por la disfunción de determinados nervios, progresiva y en etapas, con la aparición de dolor, pérdida de la sensibilidad y debilidad. Los nervios peróneo y cubital son particularmente susceptibles. En la biopsia se pueden observar infiltrados perivasculares que reflejan el desarrollo de una vasculopatía mediada por la inmunidad.
Los principales resultados a tener en cuenta en los pacientes con NDD son la reducción del dolor, los efectos secundarios de los medicamentos y la calidad de vida. Los dos primeros ya han sido tratados previamente en este artículo. La herramienta calidad de vida relacionada con la salud, desarrollada para la neuropatía periférica, mostró que la gravedad de los síntomas se asoció más estrechamente a la calidad de vida que a las mediciones electrofisiológicas o los signos semiológicos.
Los ensayos clínicos, que duran poco tiempo como para medir los resultados secundarios en la calidad de vida, normalmente optan por las mediciones de la calidad de vida, inclinándose más por la selección forzada (Likert) de respuestas estándar que por los puntajes de la calidad de vida más individualizados.
Las herramientas de calidad de vida genéricas, como el Nottingham Health Profile y el Sickness Impact Profile también han sido utilizadas para evaluar la eficacia de los tratamientos. Por otra parte, para los ensayos clínicos de la NDD se han desarrollado varias herramientas de calidad de vida diferentes entre las que se incluyen el Norfolk QOL Questionnaire Diabetic Neuropathy, el Nottingham Health Profile, el PN- QOL, y el Neuro QOL. Estas herramientas contienen 28-97 ítems que evalúan el dolor, la interrupción de las actividades diarias, los síntomas autonómicos y el funcionamiento sexual, así como ítems específicos para la neuropatía sensitiva y motora.
Los pacientes con NDD tienen un puntaje de calidad de vida significativamente menor debido a varios factores, como el dolor, los trastornos del equilibrio y de la motilidad, y las caídas frecuentes. El dolor en sí mismo tiene un amplio efecto en la calidad de vida, incluyendo la calidad del sueño, el humor, la energía y la movilidad.
Entre las complicaciones de la diabetes y su influencia sobre la disminución de la calidad de vida, la NDD solo ha sido superada por la amputación. Se necesitan otros estudios para establecer si el tratamiento de la NDD mejora el puntaje de calidad de vida en los pacientes diabéticos
El inicio suele ser bilateral en dedos y pies. En los casos de origen asimétrico, la progresión es hacia la bilateralidad. Puede progresar gradualmente a pantorrillas y rodillas, en cuyo caso los pacientes pueden notar síntomas álgicos y/o parestesias de forma conjunta en manos y pies; es característico el déficit sensitivo en «calcetín» o «guante-calcetín» y la pérdida o disminución del reflejo aquíleo, aunque algunos pacientes que solo tienen afectación de fibras nerviosas pequeñas pueden tener preservados los reflejos y la sensibilidad vibratoria.
Los pacientes lo describen con diversos términos: urente, eléctrico, profundo. La alodinia y la hiperalgesia son menos comunes. El dolor suele empeorar por la noche. Otros síntomas que podemos encontrar serían claudicación vascular, signos disautonómicos (coloración de la piel y temperatura anormal, sudoración), depresión y ansiedad, trastornos del sueño, etc.
En la neuropatía diabética dolorosa las manifestaciones sensitivas son las predominantes, y en la mayoría de los casos los síntomas son leves o nulos y la presencia de neuropatía se detecta en el momento del examen físico. En etapas tempranas revela inhibición o pérdida de reflejos aquíleos, alteración de la sensación vibratoria y pérdida simétrica distal de sensación cutánea, incluyendo temperatura, tacto fino y dolor. Por lo regular el déficit se restringe a las piernas. En casos más avanzados puede haber, además, pérdida de los reflejos rotulianos y alteración de la vibración, de la posición de las articulaciones, sensación de dolor profundo en las piernas y pies y, ocasionalmente, en los antebrazos y manos8. El dolor es el síntoma más relevante y presenta diversas características, es descrito como quemante, urente o fulgurante, profundo, con exacerbaciones frecuentes durante el reposo. Menos a menudo el dolor es difuso, acompañado de calambres y parestesias. En las formas más dolorosas se presenta un aumento de la sensibilidad de la piel en la zona afectada que hace intolerable el roce de la ropa o las sábanas.
Como se ha mencionado la presentación habitual y más frecuente de la neuropatía diabética es en forma de polineuropatía, pero también se puede presentar en forma de mononeuropatía. En la mononeuropatía diabética se afectan de manera súbita uno o más nervios periféricos siendo su resolución espontánea en un periodo de 6 semanas por lo que el tratamiento es sintomático9.
Es importante conocer bien la clínica y evolución de la mononeuropatía diabética para poder realizar un correcto diagnóstico diferencial con las mononeuropatías por atrapamiento (tabla 2), ya que en la población diabética estas últimas se presentan en 1 de cada 3 pacientes, aquí la afectación nerviosa es única, siendo su evolución progresiva y si no se realiza el tratamiento específico que habitualmente es quirúrgico el paciente puede llegar a presentar lesiones nerviosas irreversibles.
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Las guías de la American Diabetes Association recomiendan el cribado de la PSMD cuando se hace el diagnóstico de la diabetes tipo 2; 5 años después del diagnóstico de la diabetes tipo 1, y luego una vez por año. Específicamente, recomiendan el cribado con pruebas clínicas a la cabecera del paciente (sensibilidad al pinchazo, percepción vibratoria mediante un diapasón de 128 Hz o sensibilidad a la presión con monofilamento, con un monofilamento de 10 g aplicado en la cara plantar distal de ambos dedos gordos y la articulación metatarsiana y, el reflejo aquiliano).
La International Diabetes Federation también recomienda la detección con un diapasón de 128 Hz, biotesiometría, pinchazo no traumático o con monofilamento. También recomienda buscar otras causas de neuropatía, como el alcoholismo, la deficiencia de vitamina B12, la enfermedad renal, las neuropatías hereditarias, la vasculitis y la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
La American Diabetes Association recomienda que los médicos realicen el examen del pie, incluyendo la inspección para detectar deformaciones, cortes, ulceraciones y heridas. Si es necesario evaluar la enfermedad arterial periférica se recomienda la palpación de los pulsos distales y determinar el índice tobillo-brazo. Por otra parte, se debe aconsejar a los pacientes diabéticos a que examinen por si mismos sus pies diariamente y el uso de calzado deportivo.
Las guías de tratamiento para la NDD se centran principalmente en los fármacos que alivian el dolor. La mayoría estos estudios se basan en la reducción del dolor según los 11 puntos de Llikert o en una escala analógica visual. En la mayoría de los estudios, la medida del resultado primario es una reducción del dolor de al menos 30%.
Las guías terapéuticas publicadas por la American Academy of Neurology, la Reunión del Toronto Expert Panel y las European Federation of Neurological Societies indican que la pregabalina, la gabapentina, la venlafaxina, la duloxetina, los antidepresivos tricíclicos y los opioides son los fármacos con la mejor evidencia para avalar su prescripción.
Para los pacientes con diabetes, incluyendo a aquellos con NDD o PSMD, la American Diabetes Association también recomienda al menos 150 minutos de ejercicios semanales (con carga y sin carga de peso). Los pacientes con neuropatía autonómica diabética preexistente requieren la evaluación cardíaca antes de comenzar el programa d ejercicios.
La presencia de PSMD se sospecha en los pacientes diabéticos con entumecimiento, parestesias o dolor, y en aquellos con ulceraciones, pérdida del equilibrio, caídas, lesiones o pérdida de la sensibilidad. También puede reconocerse mediante algoritmos de detección que utilizan pruebas con monofilamento u otros estudios cuantitativos de la sensibilidad.
Por los tanto, para una mayor especificidad en la práctica clínica y en la investigación,, para hacer el diagnóstico de PSMD, a menudo se requiere que al menos la alteración de una prueba diagnóstica. Los estudios diagnósticos realizadas con mayor frecuencia son los de conducción nerviosa, los cuales son confiables cuando están realizados por un profesional especializado.
Tales estudios solamente investigan las fibras mielinizadas gruesas, y las primeras alteraciones que pueden observarse son la desaceleración de la velocidad de conducción de las respuestas sensitiva del nervio sural o motora del nervio peróneo, y la prolongación de la latencia de la onda F. Estas alteraciones son seguidas por la disminución de la amplitud de las respuestas de ambos nervios, peróneo y sural, así como por la prolongación de la latencia de la respuesta motora perónea.
Estos cambios ocurren luego de años del estado hiperglucémico en la diabetes tipo 1, mientras que en la diabetes tipo 2 a menudo se detectan antes del diagnóstico de diabetes, cuando el paciente está en la etapa de prediabetes.
Un estudio reciente halló que los cambios en la velocidad y la amplitud de la conducción nerviosa no se producen tan rápido cuando el tratamiento de los pacientes está guiado por los objetivos glucémicos modernos, como los recomendados en el Diabetic Complications and Control Trial y los estudios de cohorte de diabéticos de Rochester.
Esto refleja un cambio en el curso natural de la PSMD derivado de los objetivos de control glucémico más estrictos. Debido al período de observación habitualmente corto de los ensayos terapéuticos de la PSMD, también se necesitan nuevos estudios que puedan detectar cambios menores en la conducción nerviosa.
Otra prueba común para el diagnóstico clínico y la investigación es la medición de la percepción de la presión y el toque ligero con monofilamentos de diferentes pesos y rigidez. Los protocolos para las pruebas con monofilamento requieren un monofilamento que se aplica en un área (a menudo el dorso del dedo gordo del pie), aunque los resultados son más confiables y sensibles cuando se examinan varias áreas. Tanto el monofilamento como los umbrales de las pruebas de percepción de las vibraciones pueden identificar con confiabilidad a los pacientes que tienen un riesgo elevado de úlceras, infecciones o amputaciones en los pies.
En el pasado, la evaluación histológica de los nervios se limitaba a la biopsia del nervio entero, comúnmente el nervio sural. Este método no se utiliza habitualmente como una prueba diagnóstica debido a los efectos secundarios del procedimiento, incluyendo un síndrome doloroso en la parte lateral del pie.
Por otra parte, la biopsia del nervio raramente es utilizada en los estudios de investigación debido a que no puede ser repetida en el mismo lugar, todo lo cual limita su utilidad como criterio de valoración en los estudios longitudinales.
En general, la biopsia del nervio sural es anormal─muestra una reducción de la densidad de las fibras nerviosas mielinizadas, tumefacción de los axones y desmielinización segmentaria─mientras que los signos de PSMD son mínimos o están ausentes.
La biopsia de piel pilosa de las extremidades inferiores, seguida de la inmunotinción y cuantificación de las fibras C no mielinizadas de la epidermis (densidad intraepidérmica de las fibras nerviosas), también es una manera sensible y confiable de identificar a los pacientes con PSMD. Este método tiene la ventaja de cuantificar las fibras C amielínicas y puede identificar mejor la participación de las fibras amielínicas pequeñas.
La medición de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas es particularmente importante en los pacientes con neuropatía de fibras pequeñas, cuyas fibras nerviosas gruesas no están afectadas y por lo tanto sus estudios de conducción nerviosa son normales. Los estudios longitudinales muestran que la pérdida de las fibras C en la prediabetes o la diabetes tipo 2 ocurre antes de que se produzcan las anomalías de las fibras mielínicas gruesas.
El mayor inconveniente de la biopsia de piel pilosa es la escasez relativa de fibras mielinizadas en este tipo de piel. La biopsia de piel lampiña de las palmas de las manos y las plantas de los pies supera este obstáculo, lo que permite una medición más precisa de la densidad de las fibras mielínicas distales.
Este método también pone en evidencia un compromiso significativamente mayor de las fibras mielinizadas en los pacientes con diabetes tipo 1 comparados con los pacientes con diabetes tipo 2 que padecen una neuropatía de similar gravedad, indicando que existe una diferencia en el mecanismo y la evolución natural de la PSMD entre los dos tipos de diabetes.
Para el diagnostico de PSMD en el contexto de la investigación comúnmente se utiliza uno de los puntajes de neuropatía publicados, como el puntaje de neuropatía diabética de Michigan, el puntaje de neuropatía total y el puntaje de deterioro neuropático de los miembros inferiores.
La mayoría de los puntajes incluye los reflejos, la percepción vibratoria, la sensibilidad táctil al monofilamento, la respuesta de los reflejos flexores de los dedos de los pies y la sensibilidad dolorosa al pinchazo. Los puntajes tienen muchos errores en cuanto a las funciones relacionadas con las fibras mielinizadas gruesas. Una excepción es el puntaje de neuropatía precoz de Utah, el cual brinda un valor de puntos mayor para la pérdida o la reducción de la sensibilidad dolorosa al pinchazo y considera la alodinia, la cual es mediada por las fibras mielinizadas y amielínicas pequeñas.
Para el cribado de los síntomas neuropáticos también se pueden usar encuestas, en las que se utilizan cuestionarios de síntomas sin tener en cuenta los hallazgos semiológicos. Un ejemplo de ellas es el instrumento de cribado de neuropatía de Michigan, el cual tiene una sensibilidad del 40% y una especificidad del 92%. En general, las encuestas incluyen preguntas sobre dolor, pérdida de la sensibilidad, manifestaciones de alodinia comunes y deterioro autonómico distal.
Para el diagnóstico clínico y en el terreno de la investigación también se utilizan los estudios cuantitativos de la sensibilidad. Las pruebas más usadas son la percepción vibratoria y térmica. Estas pruebas no son útiles como pruebas clínicas porque son subjetivas, dependen de la cooperación del paciente y pueden mostrar anormalidades en pacientes sin neuropatía.
Sin embargo, la prueba cuantitativa de sensibilidad es más sensible que los estudios de la conducción nerviosa y es altamente confiable para las poblaciones que participan en las investigaciones. A diferencia de los estudios de conducción nerviosa, estos métodos permiten diagnosticar la funcionalidad de las fibras C ammielínicas y también pueden utilizarse para probar la sensibilidad térmica.
Otros métodos diagnósticos usados para cuantificar la función de las fibras C en los estudios de investigación son las pruebas cuantitativas del reflejo axonal sudomotor, del reflejo axonal directo e indirecto y el sudoscan, que cuantifica las fibras C sudomotoras que inervan las glándulas sudoríparas. Las imágenes de Laser Doppler permiten el estudio de las fibras C vasomotoras que inervan las arteriolas superficiales responsables de la vasodilatación. En los pacientes con neuropatía diabética y no diabética estas imágenes son anormales.
¿Qué es lo que se debe discutir con los pacientes?
Los ítems importantes a discutir con los pacientes con NDD son el tratamiento de la diabetes subyacente y el manejo del dolor asociado. Se recuerda que el único tratamiento modificador de la enfermedad efectivo que se indica para la NDD es el control glucémico intensivo.
Se debe enfatizar la importancia de la dieta y los ejercicios a pesar de los obstáculos para conseguir bajar de peso, como puede ser cumplir la dieta y el programa de ejercicios a largo plazo. Si esto no se consigue y tampoco el control adecuado de la glucemia, habrá que considerar la prescripción de hipoglucemiantes orales e insulina. Los pacientes deben recibir información sobre los efectos colaterales potenciales de esos fármacos, como la hipoglucemia, con el fin de minimizar su presentación.
Antes de que pueda manejarse el dolor, los médicos deben identificar a los pacientes que están afectados. Los estudios de observación indican que más del 12% de los pacientes con NDD no ha recibido asesoramiento acerca del dolor por parte de sus médicos y casi el 40% de ellos no ha recibido tratamiento para su dolor. Por lo tanto, los médicos deben interrogar a los pacientes con diabetes acerca de la presencia de dolor.
Una vez establecido el diagnóstico de NDD, es importante discutir cuáles son los fármacos que se utilizarán, según los mejores niveles de evidencia que avalan su uso. Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina, los antidepresivos tricíclicos y los bloqueantes de los canales de calcio son tratamientos posibles para las comorbilidades, tratando de minimizar sus efectos secundarios y el costo para el paciente.
Por ejemplo, los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina y los antidepresivos tricíclicos pueden mejorar la ansiedad y la depresión concomitantes, de manera que pueden ser una opción mejor para los pacientes con esas condiciones de presentación común.
Los efectos secundarios potenciales también son importantes para tener en cuenta. Por ejemplo, los bloqueantes de los canales de calcio son metabolizados en el riñón, de manera hay que tener cuidado cuando se prescriben a los pacientes con enfermedad renal crónica. Por último, es importante considerar cuál es el costo para los pacientes. Debido a que hay evidencia de que esos fármacos tienen una eficacia similar, hay que considerar que los fármacos más nuevos pueden tener un costo prohibitivo y dar lugar al abandono del tratamiento.
Otros puntos importantes a discutir con los pacientes son el riesgo de caídas, las úlceras de los pies y la amputación de las extremidades inferiores, secundaria a la pérdida de la sensibilidad protectora. Los pacientes con PSMD tienen 2 a 3 veces más posibilidad de caerse que los pacientes con diabetes sin neuropatía. Estas caídas pueden provocar fracturas y otras lesiones, especialmente en los ancianos.
La evaluación apropiada para la órtesis del pie en el tobillo y otros aparatos para la asistencia ambulatoria junto con la rehabilitación de la marcha pueden ayudar a prevenir las caídas. Asimismo, la NDD es un factor de riesgo mayor para el desarrollo de úlceras en los pies y la necesidad de amputación de las extremidades inferiores. El cuidado y la evaluación de los pies por parte del médico ayudarán a reducir la posibilidad de esas graves complicaciones.
Por otra parte, también son importantes los factores de riesgo como el tabaco y el alcohol. Varios estudios muestran que el tabaquismo es un factor de riesgo importante de PSMD. El uso concurrente de alcohol también puede aumentar el riesgo de la PSMD. El asesoramiento acerca del abandono del tabaco y el alcohol es una intervención terapéutica que no debe soslayarse.
Otras causas de neuropatía, como la deficiencia de vitamina B12, la cual puede estar asociada con el uso de la metformina, también deben evaluarse, Además, los pacientes con PSMD tienen un riesgo elevado de depresión (riesgo relativo 1,7). Los pacientes con depresión mayor tienen aumentado el riesgo de desarrollar úlceras del pie, las cuales son independientes del control glucémico. Se deberá investigar la presencia de depresión y tratarla en consecuencia.
La atención va dirigida al control del dolor y estabilización de signos vitales, es importante agregar a estos medir los niveles de glicemias los cuales suelen estar alterados con niveles altos si el paciente ha descuidado su tratamiento ó no ha respondido correctamente al actualmente administrado. La oxigenación con mascarilla e inmovilización del paciente ayudan mucho en el manejo prehospitalario de esta condición y si el dolor es muy intenso y los niveles glucemicos no están muy alterados el paramédico puede solicitar autorización y dosificación al medico de base para suministrar algún fármaco antidepresivo ó analgésico en caso del paciente ameritarlo urgentemente en el breve periodo de traslado al centro de tercer nivel.
- Tratamiento en Emergencia
Los fármacos utilizados para el dolor de la NDD pertenecen a 3 grandes categorías: antiepilépticos, antidepresivos con acción sobre la recaptación de noradrenalina y analgésicos inespecíficos, incluyendo los opioides.
Fármacos antiepilépticos
La pregabalina, la duloxetina y el tapentadol son los únicos fármacos aprobados por la Food and Drug Administration de EE. UU. para el tratamiento del dolor neuropático en la NDD. La duloxetina también está aprobada para ese uso en la European Union.
El tramadol es el único que posee dos mecanismos de acción: la activación de los receptores μ-opioides y la inhibición de la recaptación de la noradrenalina.
El único medicamento antiepíléptico con eficacia demostrada en el tratamiento de la NDD es la gabapentina, la que tiene un mecanismo de acción similar a la pregaba¬lina (se une a los canales de calcio en el asta dorsal que contiene la subunidad α2δ, disminuyendo la liberación de neurotransmisores). La gabapentina y la pregabalina tienen una eficacia similar, con un número necesario para tratar de 3,9-4,2. La gabapentina está aprobada en el Reino Unido pero no en EE. UU.
La mayoría de los fármacos antiepilépticos ofrece poco beneficio en la NDD. El topiramato no ha demostrado ser eficaz en los estudios de fase III pero los resultados en los ensayos de fase II han sido promisorios. Los estudios contralados con placebo de oxcarbazepina, lamotrigina y lacosamida han dado resultados conflictivos mientras que para la carbamazepina no se han hecho estudios controlados con placebo. Esto genera dudas acerca de la eficacia de estos fármacos en la NDD, a pesar de que se usan en otras neuropatías dolorosas. El valproato de sodio demostró su eficacia en dos estudios de dudosa metodología mientras que su perfil de seguridad genera el rechazo de la mayoría de los médicos.
Antidepresivos con acción sobre la recaptación de noradrenalina
Estos fármacos actúan obre la recaptación de noradrenalina y tienen efectos beneficiosos en el tratameinto de la NDD, con un número necesario para tratar de 2,1 y 5,5 para alcanzar el 50% de reducción del dolor. La amitriptilina, la nortriptilina y los antidepresivos tricíclicos tienen la ventaja de que se administran una sola vez por día y son económicos. Sin embargo, pueden tener efectos colaterales graves, como el ortostarismo, la constipación, la somnolencia y la disfunción eréctil. Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina nuevos, la venlafaxina y la duloxetina, también son eficaces en la NDD.
Fáramcos derviados de los opioides
Estos fármacos tienen una eficacia conocida para el tratamiento de la NDD. Los estudios controlados con placebo muestran que en esa neuropatía la oxicodona, el sulfato de morfina, el tramadol y el tapentadol mejoran significativamente el dolor. Los mayores inconvenientes para el uso de los opioides son la tolerancia, los síntomas de abstinencia al ser suspendidos y el riesgo de uso indebido. Por otra parte, la necesidad de ser monitoreados utilizando bases de datos electrónicas y análisis urinarios hace que su prescripción sea engorrosa y resistida por muchos médicos.
Ácido α lipoico
Una revision sistemática del ácido α lipoico para el tratamiento de la NDD halló que este fármaco puede aliviar y mejorar la neuropatía, posiblemente por sus potentes propiedades antioxidantes y su capacidad para reducir las concentraciones de glutatión. Los trabajos más grandes incluidos en la revisión son los estudios SYDNEY, ALADIN y SYDNEY2. Todos ellos mostraron su beneficio para los pacientes con NDD. El estudio NATHAN 1 mostró que 600 mg/día de ácido α lipoico mejoró los puntajes de neuropatía, y posiblemente retrasó su progresión. Sin embargo, en esos estudios, el dolor no fue el resultado final definido previamente y el efecto sobre el control del dolor fue solo moderado.
Tratamientos tópicos
Los tratamientos tópicos han tenido un éxito limitado en la NDD, en gran parte por la falta de estudios controlados con placebo y sus efectos colaterales. La crema de capsaicina está aprobada para el alivio tópico del dolor neuropático pero muchos pacientes no la toleran por el dolor inicial sobre la aplicación. En áreas dolorosas focales se pueden usar los parches de crema con idocaína pero son menos efectivos; también tienen poca eficacia en el dolor difuso.
Muchas farmacias pueden preparar cremas con gabapentina o amitriptilina, las que suelen incluir ketamina para el control del dolor. En general, estas cremas no son cubiertas por los seguros de salud, su eficacia no ha sido estudiada en ensayos controlados con placebo y pueden tener un costo prohibitivo para algunos pacientes. Sin embargo, para los pacientes con múltiples problemas médicos, estos tratamientos tópicos pueden brindar algún beneficio pues permiten reducir las interacciones medicamentosas.
Tratamientos no farmacológicos
Dos estudios no aleatorizados con un diseño para antes y después hallaron que el ejercicio mejoró el dolor en la neuropatía prediabética y en la PSMD, como así la densidad de las fibras nerviosas en la biopsia cutánea. Sin embargo, debido a que esos estudios no fueron contralados en forma ciega, todavía falta determinar cuál es la rutina de ejercicios óptima.
Otros tratamientos no farmacológicos usados en la NDD son la
electroestimulación nerviosa transcutánea, la estimulación electromagnética, la estimulación de la médula espinal, la estimulación cerebral profunda, el tratamiento con láser de bajo nivel y masajes, todos los cuales han fallado en mostrar su eficacia. No se han realizado estudios controlados con placebo de la acupuntura.
- Evidencia sobre tratamiento
Resumen de la evidencia sobre el tratamiento
La evidencia apoya el uso de los antagonistas del calcio, los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina y los antidepresivos como fármacos de primera línea para la NDD. Cuando varios agentes de primera línea, solos o combinados entre sí, no controlan el dolor, se pueden indicar los opioides. Sin embargo, hay poca evidencia para comparar estas estrategias y determinar el algoritmo exacto para su uso.
La evidencia actual sobre la NDD es limitada, debido a la falta de evaluaciones estandarizadas del dolor, los efectos secundarios, y la calidad de vida. Por otra parte, son necesarios ensayos más prolongados del tratamiento del dolor, porque los estudios actuales solo siguen a los pacientes durante unos meses.
También se necesitan ensayos para evaluar cómo y cuándo suspender los medicamentos neuropáticos. Por último, es necesario evaluar la rentabilidad de los fármacos para la NDD, ya que está poco estudiada y cada vez será más importante a medida que los recursos sanitarios se tornen más limitados.
El tratamiento preventivo de la PSMD está principalmente dirigido a los síntomas. El manejo de la diabetes subyacente continúa siendo el enfoque principal para prevenir la aparición de la neuropatía y retrasar su progresión.
Muchos ensayos clínicos de pacientes con diabetes tipo 2 han mostrado que el tratamiento intensivo para el control de la glucosa retrasa poco la aparición de la PSMD, mientras que en un metaanálisis este efecto no fue significativo. Esto contrasta con los resultados de varios estudios que mostraron de manera concluyente un beneficio importante de la prevención de la neuropatía mediante el control intensivo de la glucosa en la diabetes tipo 1.
El Diabetes Complications and Control Trial también confirmó el concepto de memoria metabólica en la diabetes tipo 1. Los pacientes asignados al azar al tratamiento intensivo continuaron teniendo una incidencia menor de PSMD y otras complicaciones microvasculares, comparados con los pacientes tratados en forma convencional en los años impares, después de que este último grupo de pacientes cambió a la terapia intensiva una vez completado el ensayo. De hecho, los pacientes del grupo de tratamiento intensivo tuvieron una reducción del riesgo relativo del 64% (45 % a 76%) en la incidencia de neuropatía en comparación con el grupo tratado en forma convencional.
Debido a que las mononeuropatías compresivas son comunes en los pacientes diabéticos, para el tratamiento de la PSMD se han propuesto varias cirugías descompresivas. Sin embargo, los datos disponibles provienen solamente de series de casos no controlados.
No se han publicado estudios controlados con placebo del tratamiento quirúrgico, por lo que no se recomiendan estas intervenciones en la actualidad. Sin embargo, varios estudios no aleatorizados del síndrome del túnel carpiano indican que el atrapamiento cubital a nivel del codo mejora significativamente con la liberación quirúrgica del nervio..
- Supuestos desafíos en NDD
Durante años se ha asumido que la hiperglucemia es el factor clave para la lesión nerviosa en la PSMD. Sin embargo, datos nuevos han mostrado que los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 responden diferente al control intensivo de la glucemia.
El tratamiento más intensivo de la hiperglucemia en los pacientes con diabetes tipo 1 disminuye sustancialmente la incidencia de neuropatía. Por el contrario, el mayor control glucémico tiene un efecto mínimo en la prevención de la neuropatía en los pacientes con diabetes tipo 2. Estos resultados ponen de relieve que la diabetes tipo 2 y la diabetes tipo 1 son enfermedades diferentes que probablemente tienen distinto mecanismos de lesión nerviosa.
En la diabetes tipo 1, el amplio efecto derivado del control de la glucosa indica que la hiperglucemia es el causante principal de la lesión nerviosa, mientras que en la diabetes tipo 2, la falta de efecto implica que hay otros factores importantes aparte de la hiperglucemia.
El síndrome metabólico posiblemente contribuye a la lesión nerviosa dado que los factores de riesgo cardiovascular que lo acompañan también concurren en la diabetes. Dos equipos de investigación independientes han comprobado una asociación entre el síndrome metabólico y la neuropatía, utilizando diseños de sección transversal. Otros investigadores han hallado asociaciones entre los componentes individuales del síndrome metabólico─incluyendo la obesidad, la hipertensión, la baja concentración de lipoproteínas de alta densidad, y la hipertrigliceridemia─y la neuropatía.
Temas pendientes y tratamientos nuevos
Es necesario identificar los mecanismos subyacentes involucrados en la PSMD, de modo que puedan desarrollarse tratamientos modificadores de la enfermedad. Esto incluye la comprensión de los roles del estrés oxidativo, la inflamación y la alteración de la expresión genética, aunque no se limita solo a ellos. La literatura recientemente publicada muestra que la inflamación y los metabolitos de la glucosa, como el metilglioxal, son factores clave en el desarrollo del dolor.
También se debe poner énfasis en mejorar la comprensión acerca de las diferencias entre la diabetes tipo 1 y tipo 2 y el papel de los factores de riesgo modificables, como un modo de controlar tanto la PSMD como la NDD. Estos factores modificables incluyen los componentes del síndrome metabólico (obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, hipertrigliceridemia la dislipidemia).
Con esto en mente, los estudios futuros deberán Investigar la magnitud del impacto del síndrome metabólico en la PSMD, y cuáles son los principales componentes específicos que provocan la lesión del nervio. La mejor comprensión de cómo se relaciona el síndrome metabólico con la PSDM puede proporcionar la base para futuros tratamientos efectivos.
La guía basada en la evidencia recientemente publicada para el tratamiento de las zonas con NDD identificó áreas para futuras investigaciones de fármacos para el alivio del dolor. En primer lugar, se observa una escasez de estudios de clase I para evaluar la eficacia de los medicamentos.
Por otra parte, cuando se comparan fármacos con placebo, ya sea en forma directa o en combinación con otros tratamientos, e necesitan escalas estandarizadas y formalizadas para evaluar el dolor, la calidad de vida y la función física.
Asimismo, debido a que la PSMD es una enfermedad crónica, se necesitan ensayos de mayor duración. Por último, se necesita una mejor comprensión de los efectos secundarios y la relación costo-eficacia de los fármacos para el tratamiento de la NDD, porque se prevé que su uso será crónico.
La PSMD, que a menudo es dolorosa, es detectada por todo tipo de médicos. A medida que la epidemia de diabetes continúe creciendo, aumentará también la prevalencia de la PSD y de la NDD. Los exámenes diagnósticos para confirmar la neuropatía siguen evolucionando, siendo los estudios de la conducción nerviosa y las biopsias de piel pilosa las pruebas fundamentales para el diagnóstico de la disfunción de las fibras nerviosas gruesas y pequeñas.
El manejo de la diabetes es el único tratamiento modificador de la enfermedad para la PSDM . Sin embargo, varios ensayos clínicos de las dos décadas pasadas han mostrado que el control de la glucemia no es suficiente para prevenir la neuropatía en los pacientes diabéticos, especialmente aquellos con diabetes tipo 2. Estos resultados indican la necesidad de conocer las diferencias entre los dos tipos de diabetes y desarrollar tratamientos nuevos, además del control de la glucosa.
La NDD es subdiagnosticada y subtratada, lo cual muestra la oportunidad para mejorar la atención del paciente. Cada vez hay más evidencia de la eficacia de un número creciente de fármacos, la cual avala su prescripción, pero muchos otros medicamentos no han mostrado ser beneficios en los ensayos clínicos.
La evidencia actual sustenta el uso de los bloqueantes de los canales de calcio, los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina y los antidepresivos tricíclicos como fármacos de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático. No obstante, se necesitan más investigaciones para desarrollar medicamentos nuevos y determinar su secuencia y combinaciones, que permitan aliviar mejor el dolor neuropático.
Es necesario abordar las limitaciones de los estudios previos utilizando evaluaciones estandarizadas del dolor, la calidad de vida y los efectos colaterales, estudiando los medicamentos durante lapsos más prolongados y evaluando la rentabilidad de las diferentes estrategias.
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