Colitis ulcerosa en adultos y niños
Fisiopatologia, diagnóstico y tratamiento: Actualización y comparación con la enfermedad de Crohn. Se presenta el caso clínico de una niña de 6 años, que consulta por diarrea crónica con sangre de 9 meses de evolución.
Autor(es): Silvio Danese, Claudio Fiocchi
Enlace: N Engl J Mee 2011;365:1713-25.
Actualizado al 2016 por: Dr. Rafael Perez Garcia
Fisiopatologia, diagnóstico y tratamiento: Actualización y comparación con la enfermedad de Crohn. Se presenta el caso clínico de una niña de 6 años, que consulta por diarrea crónica con sangre de 9 meses de evolución.
Autor(es): Silvio Danese, Claudio Fiocchi
Enlace: N Engl J Mee 2011;365:1713-25.
Actualizado al 2016 por: Dr. Rafael Perez Garcia
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Autores: Dra Vilma Cirincione* y Dra Elisabet Mavromatopulos** Fuente: Servicio de Gastroenterología del Hospital de Niños, Ricardo Gutiérrez Colaboradores: Dra Ines NInomiya, Dra VIlma Aliboni, Dr Carlos Depalma
➲ Motivo de consulta: Diarrea crónica. Edad: 6 años
Paciente de 6 años de edad, sexo femenino, que consulta por diarrea crónica con sangre. Su enfermedad comienza 9 meses antes con una gastroenteritis aguda que cultiva una Echerichia coli EP, seguido por varios episodios recurrentes de deposiciones con samgre sin moco. Con un parasitilógico con giardias recibe medicación con metronidazol con leve mejoría. Al momento del ingreso la paciente se encontraba muy palida ,decaída con dolores cólicos abdominales, leve distensión abdominal.
Estudios realizados: Laboratorio de ingreso: Hemograma con una Hb.9,7gr, Hto.28,2%, ESR 102mm, plaquetas 513.000,Somf +, Pmf. (-). Coprocultivos (-), hepatograma y GGT normales .,PT:7,4 gr%,albumina 3,67 Gamma 1.70. Anca ( + ) .ASCA (-) ,clearence de alfa1 antitripsina (-). Se realiza videocolonoscopia que nos muestra : en todo el recorrido colónico una mucosa uniformemente alterada con presencia de eritema.edema,ulceras con fibrina y muy friable al paso de la fibra. Las biopsias escalonadas dan por anatomía patológica: pancolitis activa severa. Con diagnostico de Colitis ulcerosa se medica con metilprednisona a 1mgr/k/d, azulfidine, acido fólico y suplementos vitamínicos y minerales, dejando una dieta balanceada hipofermentativa e hipercalorica.
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La colitis ulcerosa fue descrita por primera vez a mediados de la década de 1800 mientras que la enfermedad de Crohn fue reportada por primera vez más tarde, en 1932, como "ileitis regional". Debido a que la enfermedad de Crohn puede comprometer al colon y comparte las manifestaciones clínicas de la colitis ulcerosa, estas entidades suelen confundirse y diagnosticarse como enfermedad inflamatoria intestinal (EII), aunque son fisiopatológicamente distintas. A nivel mundial, la colitis ulcerosa es la forma más común de la inflamación intestinal. En contraste con la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa es una enfermedad que afecta a la mucosa, es menos propensa a las complicaciones y se puede curar por medio de la colectomía; en muchos casos, su curso es leve. La literatura sobre la patogénesis y el tratamiento de la llamada EII ha tendido a centrarse en la enfermedad de Crohn y pocos son los artículos que discuten expresamente la colitis ulcerosa.
En el mundo occidental, con su estilo de vida característico, está vinculada a la aparición de la EII, que se asocia con el tabaquismo, las dietas con elevado tenor de grasa y azúcar, los medicamentos, el estrés y el estado socioeconómico elevado. La EII también se ha asociado a la apendicectomía. De estos factores, el tabaquismo y la apendicectomía pueden ser vinculados a la colitis ulcerosa. El tabaquismo está relacionado con una enfermedad más leve, menos hospitalizaciones y menor necesidad de medicamentos. La extirpación del apéndice inflamado en la vida temprana se asocia con una menor incidencia de colitis ulcerosa mientras que lo contrario es cierto para la enfermedad de Crohn.
▶ Características genéticas
El descubrimiento de que las variantes NOD2 se asocian con la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn abrió una nueva era en el estudio de las bases genéticas de la inflamación intestinal. En los estudios de gemelos, hay más concordancia con la enfermedad de Crohn que con la colitis ulcerosa, y la identificación de un gran número de loci de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn en los primeros estudios del genoma puso de manifiesto que existe una influencia genética que juega un papel más importante en la enfermedad de Crohn es que en colitis ulcerosa. Se comprobó que de los 47 loci identificados asociados a la colitis ulcerosa, 19 son específicos de esa enfermedad y 28 son compartidos con la enfermedad de Crohn.
Las regiones de riesgo ECM1, HNF4A, CDH1 y LAMB1 se relacionan con la disfunción de la barrera epitelial; la asociación con DAP indica una relación con la apoptosis y la autofagia, y las asociaciones con PRDM1, IRF5, NKX2-3 sugieren defectos en la regulación de la transcripción. Asimismo, se han identificado otros genes que tienen relación con la señalización de la IL-23 tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn (IL23R, STAT3 JAK2, IL12B y PTPN2) y con el sistema inmune, en particular HLA-DR y genes implicados en la diferenciación de las células T colaboradoras tipo 1 y 17 (Th1 y Th17) tales como IL10, IL7R, IL23R, IFN-γ y. En conjunto, los estudios indican tanto las variantes de genes específicos y no específicos se asocian con la colitis ulcerosa, y las dos formas de EII compartes ambas vías de la enfermedad. La colitis ulcerosa parece ser genéticamente tan heterogénea como la enfermedad de Crohn, pero dado el gran número de genes implicados y el pequeño efecto acumulativo de cada uno, para evaluar el riesgo de colitis ulcerosa actualmente no está indicado el cribado genético.
Características epidemiológicas
La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son trastornos de la sociedad moderna, y su frecuencia en los países desarrollados ha ido en aumento desde mediados del siglo XX. Cuando la enfermedad inflamatoria intestinal es identificada en una población nueva, la colitis ulcerosa precede a la enfermedad de Crohn y siempre su incidencia es mayor. La incidencia de la colitis ulcerosa es 1,2 a 20,3 casos/100.000 personas/año y su prevalencia es 7,6 a 246,0 casos/100.000 por año mientras que la enfermedad de Crohn tiene una incidencia y prevalencia de 0,03 a 15,6 casos y de 3,6 a 214,0 casos/100.000/año, respectivamente. Sin embargo, entre los niños, la colitis ulcerosa es menos frecuente que la enfermedad de Crohn.
Características microbiológicas
La salud depende de una interacción huésped-microbio beneficiosa. Sin duda esto es cierto para la salud intestinal, especialmente en el colon, donde efectivamente habita un gran número de microorganismos diferentes. El sistema inmune intestinal es generalmente tolerante de esta carga microbiana, y su alteración es fundamental para la patogénesis de la EII. Hay poca evidencia de este hallazgo en pacientes con enfermedad de Crohn y ninguna para la colitis ulcerosa.
También se ha postulado que en la colitis ulcerosa podría haber una alteración de la composición de la microbiota intestinal, defectos en la inmunidad de la mucosa, o los dos factores combinados, pero la evidencia es escasa. Un tema clave es la caracterización de la flora intestinal en el intestino normal y en el intestino en pacientes con EII. Existe consenso en que la densidad de la microbiota en los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn es mayor que en los sujetos control sanos, pero es un tema que aún falta confirmar. El hecho que el tratamiento antibiótico no tiene ningún efecto sobre la colitis ulcerosa clínica argumenta en contra del importante papel de las bacterias en esta enfermedad; por el contrario, algunos antibióticos les son beneficiosos.
Los anticuerpos antibacterianos están presentes en la luz intestinal pero son más comunes y con títulos más elevados en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa. Por otra parte, la gama de anticuerpos contra los antígenos bacterianos (anti-I2, anti-OMPC, y anti-CBir1) y fúngicos (anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae [ASCA]) es más amplia en la enfermedad de Crohn, mientras que el anticuerpo asociado solo a la colitis ulcerosa es el anticuerpo anticitoplasma del neutrófilo perinuclear (pANCA), lo cual muestra que los antígenos nucleares tienen reacción cruzada con los antígenos bacterianos.
▶ Respuesta inmune de la mucosa
La homeostasis intestinal requiere una respuesta inmune a la microbiota innata controlada, la cual es reconocida por los receptores tipo Toll (RTT) y el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD)similares a los receptores de las células epiteliales e inmunológicas. Este proceso de reconocimiento contribuye a la tolerancia, pero cuando el proceso está mal regulado se produce la inflamación. Hasta el momento, no hay evidencia clara de defectos inmunológicos innatos específicos en la colitis ulcerosa. En cambio, en la enfermedad de Crohn, las anomalías de la inmunidad innata están vinculadas a las variantes de los genes NOD2, ATG16L1 y IRGM, cuyos productos normalmente median en el reconocimiento microbiano. La producción de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL--6, factor de necrosis tumoral α [TNF-α] y el factor de necrosis tumoral como ligando 1 [TL1A]) aumentan en los pacientes con EII pero no permite discriminar a entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
En la colitis ulcerosa se observan anomalías en la adaptación inmunológica humoral y celular. En la EII es común la elevación de IgM, IgA e IgG, pero en la colitis ulcerosa hay un aumento desproporcionado de los anticuerpos IgG1. La diferencia entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn está dada por las células T CD4+ de la mucosa, las que se dividen en dos linajes: células T helper, Th1 y Th2. La enfermedad de Crohn es una condición símil Th1, a juzgar por la mayor producción de interferón-γ. Por el contrario, la colitis ulcerosa tiene una respuesta Th2 atípica, según lo indica la presencia de células T asesinas naturales no clásicas en el colon, secretoras de abundante IL-13, mediadora de la citotoxicidad de las células epiteliales, la apoptosis, y la disfunción de la barrera epitelial.
Las células T polarizadas Th2 productoras de IL-5 están presentes en colitis ulcerosa. El equilibrio entre Th1 y Th2 -ha sido usado para diferenciar entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Sin embargo, recientemente se han identificado otros linajes de células helper, incluyendo las células Th17 productoras citocina de IL-17, cuyos niveles aumentan en la mucosa de los pacientes con EII. Sin embargo, en la colitis ulcerosa no se han reportado defectos en la función reguladoras de las células T.
▶ Células epiteliales y autoinmunidad
Debido a que en la colitis ulcerosa generalmente la inflamación no se extiende hacia el intestino delgado y ocurre en las proximidades del epitelio, los implicados en esta enfermedad son los coloncitos. Se ha propuesto que el epitelio presenta una anormalidad difusa, independiente de la inflamación. Otras anomalías reportadas en la colitis ulcerosa son un defecto en la barrera epitelial y el deterioro en la expresión del receptor activado por el proliferados de peroxisomas (PPAR-γ), un receptor nuclear que regula los genes inflamatorios. Tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn, las células epiteliales tienen menor capacidad para activar al supresor de las células T CD8+, pero probablemente esta alteración es secundaria a otros sucesos inmunológicos.
La autooinmunidad puede representar un papel en la colitis ulcerosa. Además de los pANCA, esta enfermedad se caracteriza por la circulación de anticuerpos IgG1 contra un antígeno epitelial colónico compartido con la piel, los ojos, las articulaciones y el epitelio biliar; y dado que éstos son los sitios de las manifestaciones extraintestinales de la colitis ulcerosa, es posible que la reacción cruzada de los anticuerpos contra el colon causen daños organoespecíficos. La tropomiosina 5, una proteína estructural, es el autoantígeno putativo objetivo de los anticuerpos IgG1, pero en la colitis ulcerosa aun falta la evidencia de la autoinmunidad mediada por los anticuerpos clásicos.
Un diagnóstico preciso de colitis ulcerosa Implica definir el alcance y la gravedad de la inflamación. Esta información brinda la base para la selección del tratamiento más adecuado y el pronóstico del paciente. Para determinar las características histológicas son necesarias la endoscopia y la biopsia; la radiografía y la ecografía no son estudios críticos pero pueden ser útiles para diferenciar la colitis ulcerosa de otras afecciones con presentaciones similares.
▶ Estudios endoscópicos
La colonoscopia muestra una mucosa con inflamación uniforme que comienza en el límite anorrectal y se extiende en sentido proximal, con una transición abrupta o gradual de la zona afectada a la mucosa normal. En la colitis ulcerosa leve, la mucosa tiene un aspecto granular, eritematoso, con friabilidad y pérdida del patrón vascular. En la enfermedad moderada se observan erosiones o microulceraciones mientras que en la colitis ulcerosa grave aparecen úlceras superficiales que sangran en forma espontánea. En la pancolitis, la inflamación se detiene en la válvula ileocecal pero a veces también está afectado parte el íleon distal, una condición conocida como ileitis por reflujo. La colonoscopia ayuda a diferenciar la colitis ulcerosa de la enfermedad de Crohn, la cual se caracteriza por respetar el recto y presentar úlceras aftosas y lesiones en parches (áreas de inflamación alternando con áreas normales), con aspecto de empedrado y úlceras irregulares longitudinales.
En los pacientes con ciclos de inflamación y curación y en aquellos con inflamación crónica sin períodos de curación, la colonoscopia puede revelar seudopólipos o puentes mucosos. La presencia de estenosis obliga a hacer varias biopsias, para detectar una enfermedad maligna o vigilar la displasia en los pacientes que llevan más de 8 años de enfermedad. Aunque no hay una clara evidencia de que la vigilancia prolonga la supervivencia, se deben tomar muestras de biopsia de todos los segmentos del colon, independientemente de la presencia de inflamación, sobre todo de las zonas de mucosa irregular, pólipos, o lesiones o tumores asociados a displasia. En la actualidad, están ganando aceptación nuevas técnicas endoscópicas, como la cromoendoscopia, las imágenes de banda estrecha y las imágenes por autofluorescencia.
En la colitis ulcerosa, la inflamación está típicamente restringida a la capa mucosa, con infiltrados que varían en densidad y composición durante las etapas activa o de remisión de la enfermedad. Estos infiltrados están formados en su mayor parte por linfocitos, células plasmáticas y granulocitos; estos últimos predominan sobre todo en los brotes agudos y se acumulan en los abscesos de las criptas. Otras características típicas incluyen la depleción de las células en copa, la distorsión y disminución de la densidad de las criptas y ulceraciones. Sin embargo, los granulomas epitelioides, típicos de la enfermedad de Crohn, no están presentes. El hallazgo de la displasia epitelial es muy importante, dado el riesgo de cáncer en los pacientes con colitis ulcerosa de larga data. Sin embargo, puede desarrollarse displasia en cualquier etapa de la enfermedad sin que ello signifique la transformación maligna. No hay criterios exactos para el diagnóstico de colitis ulcerosa, pero en la mayoría de los casos, la presencia de dos o tres de las características histológicas mencionadas será suficiente. Es posible que la gravedad de la inflamación en el examen histológico no coincida con la gravedad de la enfermedad en la endoscopio.
Síntomas, evolución y la evaluación de la actividad de la enfermedad
El sello distintivo de la colitis ulcerosa es la diarrea sanguinolenta, con o sin moco. Normalmente, el inicio es insidioso, a menudo seguido por períodos de remisiones espontáneas y recaídas. La enfermedad activa se manifiesta como inflamación de la mucosa, comenzando en el recto (proctitis) y extendiéndose en algunos casos al resto del colon. Aunque la proctitis se asocia frecuentemente con urgencia fecal y proctorragia, paradójicamente puede haber estreñimiento. La diarrea, las evacuaciones frecuentes de sangre y moco, la urgencia o el tenesmo, el dolor abdominal, la fiebre, el malestar y la pérdida de peso pueden estar ocasionados por proctosigmoiditis, colitis izquierda, colitis extensa o pancolitis, dependiendo de la extensión y la gravedad de la enfermedad.
En los pacientes con colitis ulcerosa del lado izquierdo se puede identificar un área pequeña de inflamación alrededor del orificio apendicular (parche cecal) mientras que las personas con proctosigmoiditis suelen presentar proctitis, pero estos hallazgos son específicos. En general, el pronóstico es bueno durante la primera década después del diagnóstico, con una baja tasa de colectomía; con el tiempo, la mayoría de los pacientes experimentan la remisión. La evaluación de la actividad clínica de la colitis ulcerosa ayuda al clínico a elegir las pruebas diagnósticas y tomar decisiones terapéuticas. Los índices para establecer la actividad de la enfermedad se utilizan sobre todo para estudios clínicos.
Aunque los análisis de laboratorio no son diagnósticos, son útiles para evaluar la actividad de la enfermedad y diferenciar la colitis ulcerosa de otras formas de colitis. El hemograma, la velocidad de eritrosedimentación y el nivel de calprotectina o lactoferrina fecal ayudan a determinar la gravedad de la inflamación. Los cultivos de Clostridium difficile, especies Campylobacter y Escherichia coli 0157:H7 son útiles para descartar una causa o una complicación infecciosas. En los pacientes con enfermedad grave o refractaria debe evaluarse la infección por citomegalovirus mediante el examen histológico, estudios inmunoquímicos, serología, cultivos o pruebas de ADN. La positividad para ASCA o pANCA no es diagnóstica, teniendo en cuenta la limitada sensibilidad y especificidad de las pruebas; sin embargo, cuando se realizan en combinación, los resultados pueden ayudar a diferenciar entre la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y la colitis indeterminada. Esta última afecta casi al 10% de los pacientes y tiene las características de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
De acuerdo con las guías basadas en el consenso actual, el tratamiento debe tener en cuenta el nivel de actividad clínica (leve, moderada o grave) y la extensión de la enfermedad (proctitis), enfermedad del lado izquierdo, enfermedad extensa o pancolitis), el curso de la enfermedad durante el seguimiento y las preferencias del paciente.
A continuación se detallarán las tres variantes en el tratamiento de la colitis ulcerativa:
- Inducción de la remisión,
- Mantenimiento de la remisión y
- Tratamiento quirúrgico
La sulfasalazina y los 5-aminosalicilatos (mesalamina, olsalazina y balsalazida) se administran por vía oral, rectal (enemas o supositorios) o ambos, y representan el tratamiento de primera línea para la colitis ulcerosa, con una tasa esperada de remisión del 50%. La proctitis leve a moderada puede tratarse con supositorios de mesalamina (1 g/día) o enemas (2-4 g/día), con lo que en la mayoría de los pacientes, al cabo de 2 semanas sobreviene la remisión clínica, si es necesario con tratamientos reiterados. Si esto falla, se indicarán enemas de 5-aminosalicilatos (2-4 g/día) o de glucocorticoides (hidrocortisona: 100 mg/día o, budesonida o beclometasona). Los pacientes que no responden al tratamiento por vía rectal pueden recibir glucocorticoides orales (hasta 40 mg de prednisona o su equivalente).
Lo mejor para iniciar el tratamiento de la colitis leve a moderada del lado izquierdo o la colitis ulcerosa extensa es un 5-aminosalicilato por oral y rectal (hasta 4,8 g/día). El tratamiento escalonado con 5-aminosalicilatos orales suele brindar la mejor respuesta clínica y una dosis diaria (2 g/día) de 5-aminosalicilatos o de las formulaciones más nuevas de liberación controlada como el 5-aminosalicilato multimatrix (2,4 g/día) se presentan como eficaces y de mejor adherencia al tratamiento. Los pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada refractaria al tratamiento rectal y oral con 5-aminosalicilatos son candidatos a los glucocorticoides orales o agentes inmunosupresores (azatioprina o 6-mercaptopurina); si no responden a las dosis máximas de 5-aminosalicilatos o glucocorticoides orales deben ser tratados con glucocorticoides intravenosos.
Para los pacientes que requieren continuar el tratamiento con glucocorticoides y para aquellos que no responden a ellos, una buena opción terapéutica parece ser el infliximab, un anticuerpo monoclonal anti TNF-α, administrado en dosis de 5 mg/kg, en las semanas 0, 2 y 6. El infliximab combinado con la azatioprina (2,5 mg/kg) es superior a la administración de cada uno por separado para inducir una remisión sin glucocorticoides.
Si la enfermedad grave y difusa no responde a la ciclosporina, muchos especialistas sugieren administrar un curso de glucocorticoides intravenosos durante 5-7 días. Si no hay respuesta, el próximo paso es la ciclosporina intravenosa (2 mg/kg) o infliximab. Aunque la cicllosporina puede ser eficaz, más que evitar la colectomía, la demora. Por otra parte, el infliximab se utiliza cada vez más como tratamiento alternativo para los pacientes con enfermedad refractaria, dada su eficacia y mayor seguridad a corto plazo. Se han propuesto varios esquemas para determinar si está indicada o no la colectomía en los pacientes que no responden al tratamiento. Estos esquemas incluyen la frecuencia de las deposiciones, los niveles de proteína C reactiva, albúmina y calprotectina fecal y, los índices compuestos por los hallazgos radiológicos y endoscópicos. El índice de evaluación más confiable es el de Oxford, que recomienda considerar la colectomía ante un nivel de proteína C-reactiva >45 mg/L y si el paciente tiene 3-8 deposiciones diarias y más 8 deposiciones en el tercer día después del inicio del tratamiento con glucocorticoides o ciclosporina por vía intravenosa.
▶ Informe contrastante
En este tema específico es interesante y clínicamente relevante plantear la cuestión de las posibles funciones de las células B en la colitis ulcerosa y enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas. En contraste con los informes que mostraron un efecto perjudicial de rituximab en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Graves, otro ensayo de rituximab en la colitis ulcerosa glucocorticoides resistentes no mostró ningún efecto terapéutico, pero no hay eventos.2 adversos graves en un reporte de un caso que involucra a un paciente con colitis ulcerosa y vasculitis urticarial, las condiciones realmente mejoradas con tratamiento anti-CD20.3 Estos informes contrastantes - junto con la justificación de la depleción de células B y el efecto beneficioso de rituximab en la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico - se han discutido recientemente por Calderón-Gómez y Panés.4 se llegó a la conclusión de que no está claro por qué el agotamiento de las células B es eficaz en algunos trastornos autoinmunes pero perjudicial en la colitis ulcerosa y sugieren la necesidad de realizar más estudios para delimitar el papel de las células B en la inflamación del colon. De hecho, la inflamación en varios órganos es distinto, y las respuestas terapéuticas a cualquier intervención dada puede variar. Aunque el uso de anticuerpos anti-interleuquina-17A es beneficioso en la psoriasis, la artritis reumatoide, y la uveítis, la droga agrava enfermedad.5 de Crohn Por lo tanto, todavía estamos lejos de comprender los mecanismos subyacentes a estas condiciones y procesos patogénicos distintos necesitan ser entendidos antes se pueden desarrollar tratamientos para enfermedades específicas.
Una vez alcanzada la remisión, la meta es mantener al paciente libre de síntomas, que puede ser con varios medicamentos excepto los glucocorticoides. En los pacientes con enfermedad distal, los 5-aminosalicilatos por vía oral y rectal tienen más eficacia que el placebo. Cuando los 5-aminosalicilatos no son efectivos o no se toleran, o cuando el paciente depende de los glucocorticoides, pueden usarse las tiopurinas (2,5 mg/kg de azatioprina o 1,5 mg/kg de 6-mercaptopurina), pero pueden pasar varios meses antes de alcanzar su máxima eficacia. En más del 10% de los pacientes se identificaron efectos adversos de la azatioprina, como pancreatitis aguda y supresión de la médula ósea.
En un ensayo aleatorizado con pacientes dependientes de glucocorticoides, la proporción de pacientes con glucocorticoides sin remisión fue significativamente más elevado con la azatioprina que con los 5-aminosalicilatos (53% vs. 21%). Las tiopurinas, muy utilizadas, se acompañan de un aumento mayor pero bajo del riesgo de trastornos linfoproliferativos (<1 caso/1.000 pacientes-año). Para los pacientes que no responden a los inmunosupresores o no los toleran, poco a poco se están adoptando los agentes anti-TNF-α; con niveles de infliximab detectables en la circulación se han comprobado tasas más elevadas de remisión y mejoría de los signos endoscópicos como así menores tasas de colectomía.
▶ Efectos adversos
Los efectos adversos de la terapia con inhibidores de TNF-α son múltiples y potencialmente grave, incluyendo reacciones a la infusión, la tuberculosis, las infecciones oportunistas y autoinmunes, cardiovasculares, dermatológicos, neurológicos y eventos, así como alteraciones de las pruebas de función hepática, cáncer (como el linfoma), e incluso muerte.
A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa responde al tratamiento probiótico. Por ejemplo, la cepa Nissl 1917 de Escherichia coli (200 mg al día) no es menos eficaz que lo 5-aminosalicilatos (1,5 g/día) para mantener la remisión, y el probiótico VSL #3 (3.600.000 millones de unidades formadoras de colonias/día, durante 8 semanas) en combinación con 5-aminosalicilatos puede ayudar a inducir la remisión en la colitis ulcerosa leve a moderada.
Entre los pacientes con colitis ulcerosa, las tasas de colectomía van desde <5% a >20%. En estos pacientes, la cirugía puede ser curativa, pero no lo es en los pacientes con enfermedad de Crohn. La expansión del uso de los agentes anti-TNF-α no ha disminuido la necesidad de la colectomía. Las indicaciones de cirugía son múltiples, incluyendo la falta de tratamiento médica, la colitis fulminante intratable, la perforación del megacolon tóxico, la hemorragia incontrolable, los efectos adversos de los medicamentos intolerables, la estenosis que no puede ser mejorada mediante la endoscopia, la displasia multifocal de alto grado no resecable o las lesiones o tumoraciones asociadas a displasia, el cáncer y, el retardo del crecimiento en los niños. También las opciones quirúrgicas son múltiples. La proctocolectomía tradicional con ileostomía es técnicamente sencilla y es curativa, sin embargo, puede tener complicaciones como obstrucción del intestino delgado, fístulas, dolor persistente, disfunción vesical y sexual e infertilidad.
La proctocolectomía total con anastomosis reservorio ileal-anal (ARIA) se encuentra actualmente entre los procedimientos de elección para la mayoría de los pacientes que requieren una cirugía electiva, ya que tiene la clara ventaja de preservar la función del esfínter anal. Este enfoque se asocia con una tasa de morbilidad de 19-27%) y una tasa de mortalidad extremadamente baja (0,2-0,4%), con una buena calidad de vida postoperatorio. La ileostomía continente es un procedimiento alternativo para los pacientes con colitis ulcerosa que no son elegibles para la ARIA (o la han rechazado). En el íleon se crea quirúrgicamente una bolsa (reservorio, “pouch” en inglés) con una válvula en pezón, la cual se conecta a la piel de la parte inferior del abdomen. Este procedimiento permite la retención de las heces, las cuales se drenan mediante un catéter según necesidad. Cualquier mucosa residual del colon puede convertirse en cancerosa, lo que requiere la vigilancia endoscópica a largo plazo.
La reservoritis (“pouchitis”) es la complicación quirúrgica a largo plazo de la ARIA más común y clínicamente más importante, causada por la inflamación inespecífica, probablemente debido a una respuesta inmunitaria a la nueva microbiota establecida en la bolsa ileal (disbiosis). La incidencia de pouchitis puede llegar al 40%; en el 10-20% de los casos se convierte en una pouchitis crónica. Los síntomas incluyen aumento de la frecuencia evacuatoria, urgencia, incontinencia, filtración, dolor abdominal y malestar perianal. El tratamiento consiste primordialmente en antibióticos (metronidazol, ciprofloxacino o rifaximina); los probióticos pueden ser efectivos para prevenir la recurrencia. El fracaso de la bolsa, que ocurre en el 8-10% de los pacientes, requiere su extirpación o desviación permanente.
En los pacientes con inflamación extensa o grave u otros problemas como la displasia epitelial o el cáncer que están en su fase crónica pueden desarrollar complicaciones agudas como la hemorragia grave y el megacolon tóxico. El riesgo acumulado de cáncer colorrectal a los 30 años en los pacientes con colitis ulcerosa crónica puede ser de 20-30%, pero la tasa de incidencia es mucho menor en las series de base poblacional (aproximadamente 2%).
Los factores de riesgo para el cáncer incluyen la larga duración de la enfermedad, independientemente de la actividad clínica; la enfermedad extendida; el inicio de la enfermedad a edad temprana; la inflamación grave; la presencia de colangitis esclerosante primaria y una historia familiar de cáncer colorrectal. Aunque para el seguimiento de los pacientes en riesgo se recomienda la colonoscopia, no hay una clara evidencia de que esta vigilancia aumente la supervivencia.Las manifestaciones extraintestinales afectan varios órganos y sistemas (articulaciones, piel, hígado, ojos, boca y coagulación) que preceden a la aparición de los síntomas y evolucionan paralelamente a las manifestaciones intestinales. Ocurren en el 10-30% de los pacientes con colitis ulcerosa.
▶ Importancia de la enfermedad tromboembólica en la colitis ulcerosa
La enfermedad tromboembólica puede ser una complicación grave de la colitis ulcerosa, sobre todo en pacientes con enfermedad extensa y activa. En nuestra opinión, los trastornos de la coagulación se enumeran en manifestaciones extraintestinales. La importancia de cualquier aspecto de un tema que se trata en un artículo de progreso médico es relativo y subjetivo, y uno podría argumentar que otras complicaciones intestinales y extraintestinales merecen tanta atención como las complicaciones tromboembólicas. Sin embargo, agradecemos Hellman para poner de relieve la importancia de la enfermedad tromboembólica en la colitis ulcerosa.
En general, la colitis ulcerosa es fácil de diagnosticar, y el tratamiento convencional por pasos es adecuado para el manejo de la actividad de la enfermedad leve a moderada. Sin embargo, hay varios problemas importantes. Las preguntas a responder acerca de la patogénesis de la colitis ulcerosa son varias. ¿Por qué la inflamación está restringida a la capa mucosa? ¿Son las células epiteliales del colon el objetivo específico de una respuesta inmunológica? ¿Cómo afecta la microbiota luminal a la respuesta inflamatoria? ¿Por qué los pacientes con ARIA desarrollan pouchitis?
El seguimiento y la detección de la displasia en los pacientes con colitis ulcerosa de larga data y mucosa residual después de la resección siguen siendo cruciales, dado el potencial de transformación maligna. Aunque la colonoscopia con la repetición de múltiples biopsias es el método de rutina, se necesitan biomarcadores moleculares confiables para distinguir los casos que progresan al cáncer de los que no. La curación de la mucosa es un punto final importante para determinar la eficacia terapéutica, y se correlaciona con una reducción de las tasas de recaída y quizás un menor riesgo de cáncer, pero la definición, estandarización y validación de este punto final está incompleta.
Muchos pacientes con colitis ulcerosa siguen recibiendo dosis subóptimas de medicamentos (en particular de aminosalicilatos), continúan tomando glucocorticoides durante largos períodos o cambian a agentes biológicos antes de optimizar el tratamiento inmunosupresor. En muchos casos, la colectomía es una opción razonable, y sin embargo los pacientes y los médicos siguen siendo reacios a aceptarla debido a las preferencias personales, a pesar de que los problemas con los medicamentos y la prolongación de los tratamientos de rescate pueden producir más daño que bien, en particular en lo que respecta a la calidad de vida y el riesgo de cáncer.
El calendario para el uso de agentes biológicos en los pacientes con colitis ulcerosa está siendo evaluadopor ejemplo, ensayos sobre agentes anti-TNF-α y otros agentes biológicos. Se ha informado que el adalimumab, un anticuerpo anti-TNF-α diferente, puede inducir la remisión, y que los anticuerpos MLN0002 y PF-00547659 pueden prevenir la entrada de los leucocitos en el estómago, habiendo demostrado una eficacia preliminar en la colitis ulcerosa activa. Debido a que la IL-13 parece ser una de las citocinas efectoras en la colitis ulcerosa, parece justificado el desarrollo de agentes bloqueantes de la IL-13; un estudio reciente mostró que la administración de interferón ß-1a en los pacientes con colitis ulcerosa inhibe la producción de IL-13. Los informes sobre la exacerbación de la colitis ulcerosa en pacientes tratados con rituximab, que disminuye las células B, indican que hay que tener mucha precaución al evaluar los nuevos tratamientos. Una pregunta sin respuesta es si es posible modificar la historia natural de la colitis ulcerosa mediante el tratamiento con células madre o la combinación de inmunosupresores en las primeras etapas de la enfermedad.
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