Meningitis por amebas de vida libre

Meningitis por amebas de vida libre 

Enfermedad muy poco frecuente: Es causada por Naegleria fowleri, una ameba de vida libre. Afecta a niños y adultos jóvenes previamente sanos, quienes adquieren la infección tras el baño en dichas aguas, sobre todo si su temperatura es elevada.

Autor(es): Dr. Rafael Perez Garcia
Enlace: Em Med HB 2018; 6: 29

•  Resumen

Las amebas de vida libre (AVL) son los protozoarios que se han descubierto más recientemente con efectos letales; pueden invadir el sistema nervioso central, la piel y los ojos, causando la muerte o invalidez permanente; se han encontrado en la mucosa nasal y orofaríngea de individuos sanos; la vía de transmisión, o el transporte de trofozoítos o quistes se da a través del agua y el aire.  Entre cientos de AVL, Naegleria fowleri, especies de Acanthamoeba y Balamuthia mandrillaris, son considerados organismos emergentes, de alta patogenicidad, causantes de enfermedad a nivel de SNC, con una mortalidad >95%. Presentan formas de trofozoito y quiste, y ambas pueden ser infectantes.  El presente artículo aborda las generalidades sobre estos protozoarios incluyendo su cronología histórica.

•  Introducción 

La meningitis por amebas de vida libre(AVL) es una enfermedad muy poco frecuente, causada por Naegleria fowleri, una ameba de vida libre. Afecta a niños y adultos jóvenes previamente sanos, quienes adquieren la infección tras el baño en dichas aguas, sobre todo si su temperatura es elevada. La inoculación ocurre en la mucosa nasal y, por vía submucosa y a través de la lámina cribosa, la ameba penetra en el SNC, donde causa una meningoencefalitis fulminante en la que coexisten una meningitis purulenta y una encefalitis hemorrágica. La evolución es rápidamente mortal en más del 95% de los casos [ICD-10: G05.2] 

Entre cientos de AVL, Naegleria fowleri, especies de Acanthamoeba y Balamuthia mandrillaris, son considerados organismos emergentes, de alta patogenicidad, causantes de enfermedad a nivel de SNC, con una mortalidad >95%. Presentan formas de trofozoito y quiste, y ambas pueden ser infectantes. (Visvesvara et al., 2007).

Balamuthia mandrillaris y Acanthamoeba spp. también pueden causar infecciones granulomatosas diseminadas, que involucran a la piel, pulmones, senos nasales.

Sappinia pedata, antes S. diploidea, otra amiba de vida libre, se reportó como agente etiológico en un caso de encefalitis en 2001 y su ultraestructura se dió a conocer en 2003. (Walochnik et al., 2010).

Desde hace algunos años, se ha considerado el papel de estas amibas como reservorios de bacterias y virus patógenos. (Visvesvara GS, Schuster FL. 2008).

•  Cronología histórica

Cronología histórica de las amebas de vida libre

♦1755 Rosenhof observó por primera vez AVL en el microscopio y las llamó Proteus pequeño; más tarde, Lineo las clasificó como Proteus Chaos.

♦1800-1849 Publicación del trabajo Amiba en Alemania por Enhrenberg. Dujardin, en Francia, describió las Limax amebas; Gros, en Rusia, al encontrar amibas en la mucosa oral, las llamó Amoeba gingivalis.

♦1850-1899 F. Aleksandrovich, en Leningrado, descubrió Entamoeba histolytica en un paciente de 24 años con disenteria crónica. Flexner, en Virginia, reportó un absceso mandibular causado probablemente por AVL. Schardinger, en Viena, describió que las AVL tenían flagelos.

♦1900-1949 Dangeard en Francia describió la mitosis de la amiba. Naegler explicó las características morfológicas de A. hartmanni. Alexeieff estableció el género Hartmannella y el de Naegleria; un año más tarde propuso el nombre genérico Naegleria para las amibas que poseían la habilidad de transformarse transitoriamente en flagelados y que presentaban división nuclear "promitosis". Schaffer en EUA publicó una monografía con descripción y clasificación de las amibas de agua de mar.

♦1950-1954 Éste es el periodo más productivo en la investigación de las AVL. Singh estableció las bases de la clasificación taxonómica moderna de las AVL, mediante patrones de división nuclear. Nakanishi aisló AVL en un río de Japón; más tarde, Nakamura describió la capacidad fagocitaria de las AVL. De la Arena, en Cuba, aisló AVL del agua.

Durante la primera mitad del siglo XX, las amibas de vida libre eran conocidas como "amibas del suelo", protozoos no patógenos, ubicuos en suelos y agua, utlizados como modelos por los biólogos celulares. 

♦ En 1958, Culbertson demostró el potencial patógeno de Acanthamoeba spp., y en 1965 Fowler y Carter reportaron el primer caso de meningoencefalitis amibiana primaria (MEAP) causado por Naegleria fowleri en Australia; posteriormente, en Checoeslovaquia se identificó, de manera retrospectiva, un brote de 16 casos de MEAP adquirida en una alberca calentada artificialmente (1962 - 1965). Algunos cultivos de laboratorio eran invadidos por amibas, y la inoculación fortuita de animales reveló destrucción del tejido del sistema nervioso central y meningoencefalitis fatal. Ese mismo año, las amibas todavía se consideraban saprófitos no dañinos, hasta que Cultberson estableció las características patogénicas de Acanthamoeba spp.

El descubrimiento de que las AVL producen meningoencefalitis letal, "revolucionó el concepto tradicional de la parasitología", el descubrimiento de que la amiba, al entrar por vía intranasal, podía invadir la mucosa olfatoria, migrar a cerebro y producir meningoencefalitis letal en ratones, fue una revelación impactante. Culbertson reportó los hallazgos patológicos y sugirió la posiblidad de que la exposición de los seres humanos a estas amibas podía provocar enfermedad.

♦1965-1970 Fowler y Carter, en Australia, reportaron los primeros cuatro casos en seres humanos de meningoencefalitis amibiana primaria por Naegleria fowleri; fueron diagnosticados por histopatología y con semejanzas a los cambios patológicos en animales descritos por Culbertson. En Florida, EUA, se identificaron los primeros tres casos, aislando en uno N. fowleri. Pereira y Amstrong reportaron aislamientos de Hartmanella en nariz, garganta y fluido bronquial. Richmond reportó en un estudio retrospectivo ocho casos de meningitis fatal; posteriormente se descubrieron cuatro casos más.Cerva, en Checoslovaquia, reportó 16 casos (1962-1965), diagnosticados postmortem por estudios clínicos, histopatológicos y epidemiológicos. Se identificaron más casos, la mayoría causados por Naegleria.

♦1971-1980 Kenney, Robert, Rorke, Jager y Stamm reportaron los primeros casos de encefalitis en seres humanos, en los cuales se identificaron claramente como responsables a las amibas del género Acanthamoeba; la enfermedad producida por ésta se conoce como encefalitis amibiana granulomatosa (EAG).

♦ En 1972 se hizo evidente que Acanthamoeba spp., producía enfermedad en el humano; varios genotipos de Acanthamoeba (entre ellos, algunas especies conocidas, tales como A. castellani, A. culbertsoni, A. healyi, A. polyphaga, A. rhysodes) son agentes causales de encefalitis granulomatosa (en sujetos inmunocomprometidos, casi exclusivamente) y queratitis en personas aparentemente sanas. Balamuthia mandrillaris, aislada de un mandril por Visvesvara y cols, en 1990, fue  reconocida como agente etiológico de encefalitis granulomatosa en pacientes inmunocomprometidos y más recientemente en personas inmunocompetentes, sobre todo en los extremos de la vida; asimismo, se ha identificado en forma creciente en individuos de origen latinoamericano y en pacientes recipientes de transplantes.

♦1980-1992 Hasta el momento se han reportado más de 200 casos por meningoencefalitis amibiana primaria (MAP) y encefalitis amibiana granulomatosa (EAG) en el mundo.

•  Epidemiología

Las amebas de vida libre (AVL) son los protozoarios que se han descubierto más recientemente con efectos letales; pueden invadir el sistema nervioso central, la piel y los ojos, causando la muerte o invalidez permanente; se han encontrado en la mucosa nasal y orofaríngea de individuos sanos; la vía de transmisión, o el transporte de trofozoítos o quistes se da a través del agua y el aire.

Se desconoce la incidencia y prevalencia de la enfermedad en el mundo, pero se calcula que el riesgo de enfermar por meningitis amibiana primaria (MAP) es de un caso por cada 2.5 millones de exposiciones a agua contaminada en los meses en que la temperatura ambiental aumenta; también se sabe que es más frecuente en hombres que en mujeres (Martínez, 1991).

La infección causada por N. fowleri, MAP, se presenta en individuos jóvenes y sanos, con el antecedente reciente de haber realizado actividades deportivas en el agua. Su principal hábitat es el agua de albercas (termales), grifos, lagos (asociada a los meses de verano con temperaturas ambientales elevadas); la composición química del agua, temperatura, pH y la acumulación de materia orgánica favorecen la multiplicación de las AVL. Aunque 0.5 partes por millón (ppm) de cloro pueden matar a N. fowleri, la cloración insuficiente de las aguas de albercas permite sobrevivir a un número suficiente de amibas.

Actualmente es insuficiente la información respecto de la respuesta inmunológica del organismo a la infección por N. fowleri; probablemente esto se debe a que los pacientes fallecen antes o al mismo tiempo en que se producen los niveles de anticuerpos detectables. Actualmente no se sabe si existen factores genéticos de otra índole que predispongan a la MAP.

Acanthamoeba es un protozoario que se ha reportado como "flora normal" en individuos sanos; se ha aislado en muestras de agua, aire, lentes de contacto, materia fecal de aves, reptiles y mamíferos. La infección se ha observado en reptiles, perros, peces y seres humanos con enfermedades crónicas, o en individuos inmunocomprometidos (con transplantes, neoplasias, esplenectomía, deficiencia inmunitaria de células B, cirugías con infección y pérdida de órganos, radioterapia, tratamiento con corticoesteroides, SIDA, etc.). La infección se da en cualquier época del año aun sin exposición al agua. Por lo tanto, son obvias las aplicaciones que estos casos de infección por AVL tienen respecto de la salud pública.

•  Agente infeccioso

♦ Naegleria Fowleri es un ameboflagelado termófilo, que tolera temperaturas de 40-45ºC. En cambio, N. gruberi no es patógena, y su crecimiento óptimo se da a 22-38ºC. N. fowleri se ha aislado del sistema nervioso central humano y tiene tres estados en su ciclo de vida: trofozoíto, quiste y temporalmente flagelado; el trofozoíto mide de 10 a 20 µm de diámetro; es ancho y redondo y generalmente presenta un seudópodo en la parte anterior (lobopodia), el cual surge del citoplasma; contiene un núcleo principal con un nucléolo central denso; presenta numerosas vacuolas y mitocondrias; se multiplica rápidamente en un medio favorable agar, no nutritivo, con bacterias como E. coli (cultivo monoaxiánico; NNE); cuando el medio no es favorable, se forma el quiste. El quiste es esférico y liso, mide de 7 a 12 µm de diámetro, tiene de dos a tres poros, y presenta baja resistencia a la desecación. Cuando una amiba está expuesta a agua destilada, puede transformarse temporalmente a un estado flagelado.

N. fowleri también ha recibido el nombre de Naegleria aerobia. Se han descrito otras especies como N. gruberi, N. jadini, N. lovaniensis, N. australiensis, N. andersoni, pero sólo de N. fowleri se ha demostrado que es patógena para el hombre.

En contraste con Naegleria, Acanthamoeba tiene dos estados en su ciclo de vida: trofozoíto y quiste; el trofozoíto de Acanthamoeba presenta procesos espinosos (acantopodia); mide de 15 a 20 µm; el citoplasma es granular, con lisosomas, vacuolas y mitocondrias; tiene un núcleo largo y un nucléolo central denso, rodeado por una zona clara; en un medio desfavorable (bajo en nutrientes) se transforma en quiste. Éste puede tener una forma estrellada, hexagonal, poligonal o esférica; mide de 17 a 20 µm de diámetro y también se le han observado poros.


Amibas de vida libre. Mapa de características.                                                                                                                                                            

Amibas de vida libre. Características. T. Uribarren B.
Morfologia.Las AVL presentan 2 formas: Trofozoíto (vegetativa) y quiste (resistencia), con núcleo vesicular, nucleolo prominente, vacuolas contráctil y digestivas, mitocondrias, retículo endoplásmico. Los quistes de Naegleria y Acanthamoeba tienen 2 capas, con poros. En Balamuthia mandrillaris se identifican 3 capas, sin poros.

•  Fisiopatología

♦ Naegleria fowleri. Naegleria spp. es un género de protistas de la familia Vahlkampfiidae, en la clase Heterolobosea. Actualmente se reconocen 8 tipos de N. fowleri, que se distinguen mediante pruebas de secuenciación de DNA. (De Jonckheere JF. 2011). Todos los miembros de esta clase se alimentan de bacterias y son ameboflagelados, es decir, estas amibas pueden transformarse en organismos flagelados. Los trofozoítos son alargados, con un uroide en un extremo, ectoplasma claro y endoplasma en el que se aprecian vacuolas digestivas, contráctil, mitocondrias pleomórficas, gránulos, un núcleo con halo claro y un nucleolo grande y central. Miden 15 - 25 µm y emiten seudópodos anteriores de movimiento rápido de extremo romo (lobópodos). Su reproducción es por promitosis (membrana celular intacta).

Los trofozoítos flagelados son una forma transicional, ante cambios ambientales; la flagelación se realiza en laboratorio en agua destilada, solución salina diluida o medio de Page (2 flagelos - aunque es posible identificar un número mayor).

El quiste, forma que adopta Naegleria para sobrevivir en condiciones adversas, tiene pared lisa, operculada (poros con tapones mucosos), es esférico, con granulaciones escasas, núcleo y mide 8 - 12 µm.

♦ Acanthamoeba spp. Los trofozoítos son pleomórficos, tienen una vacuola contráctil, polaridad antero-posterior, seudópodos con apariencia de espinas (acantópodos), núcleo también con nucleolo grande, central y su tamaño oscila entre 15 - 50 µm, de acuerdo a la especie. Videos de amibas con acantópodos en Amoeba (con luz polarizada y contraste de fase), en YouTube. YAcanthamoeba en cultivo, con gelosa y E. coli. YouTube.

Los quistes son esféricos, con doble pared, la externa lisa (cuenta con proteínas y lípidos) y la interna poligonal, estelar o globular (con carbohidratos, entre ellos celulosa); presentan poros. El núcleo tiene características semejantes a las de los trofozoítos. Miden 10 - 25 µm.

Se ha observado recientemente que Acanthamoeba spp., puede sufrir una rápida diferenciación, particularmente ante propilen-glicol y otras soluciones oftálmicas que lo contienen, transformándose en unas estructuras de bajo metabolismo, conocidas como "seudoquistes", "cuerpos refráctiles", "cuerpos redondos", no mótiles, que constituyen un riesgo adicional en la adquisición de queratitis amibiana. Estos seudoquistes presentan una única capa, y revierten a la forma de trofozoíto cuando las condiciones ambientes son más favorables. (Sidiqui et al., 2013; Ahearn et al., 2012; Kliescikova et al. 2011).

♦ Balamuthia mandrillaris. Los trofozoítos y quistes encontrados en cortes histopatológicos son similares a los de Acanthamoeba; sin embargo, con cierta frecuencia presentan 2 núcleos y más de un nucleolo. Este organismo se replica bien en cultivos celulares (riñón de mono, fibroblastos pulmonares humanos, células endoteliales de microvasculatura), ya que, a diferencia de Naegleria yAcanthamoeba, no se alimenta de bacterias; su movimiento "aracnoideo" constituye otra diferencia a considerar. Los trofozoítos miden 15 - 60 µm. El tamaño de los quistes es 10 – 30 µm, con una pared compuesta por tres capas, la interior ondulada, la media, fibrilar, y la exterior delgada e irregular, con protrusiones.                                                                                                                                                           

♦ Meningoencefalitis amibiana primaria (MEAP)

El agente causal de la meningoencefalitis amibiana primaria es Naegleria fowleri.

Este cuadro afecta a sobre todo a niños, adolescentes y adultos jovenes aparentemente sanos, generalmente con el antecedente de natación o juego en fuentes de agua dulce calentadas de manera natural o artificial (existen antecedentes de enfermedad por inhalación de agua durante el lavado facial en zonas donde las tuberías o los contenedores se encuentran expuestos a una temperatura ambiental alta, contaminados, así como la posibilidad de infección por inhalación de polvo). También se ha reportado la enfermedad después de irrigación nasal con agua contaminada en adultos (Yoder et al. 2012).

A pesar de que Naegleria es un hallazgo común en cuerpos de agua dulce, calentada por medios artificiales o por el sol, y de la alta exposición de millones de personas, MEAP se considera una enfermedad rara, si bien es cierto que se le ha encontrado recientemente, causando enfermedad, en climas más templados. (Kemble et al. 2012).

Naegleria fowleri se encuentra en el agua en número variable. En algunos países se ha estipulado un número permisible de estos organismos en aguas utilizadas en la industria y en zonas de agua recreacional. (De Jonckheere JF. 2012).

▶ Factores patogénicos:

⇒ N. fowleri penetra vía nasal → placa cribiforme → neuroepitelio olfatorio → espacio subaracnoideo → parénquima cerebral.

• Tamaño del inóculo y virulencia de la cepa.
• Mecanismos de contacto.
• Fagocitosis. Altamente fagocítica. Utiliza amebostomas.
• Proteína CD59-like en su superficie. Inhibe formación poro MAC.
• Fosfolipasa, y actividad de neuraminidasa o elastasa – desmielinización, lisis celular.
• Proteína formadora de poros – lisis celular.
• Proteína citopática – apoptosis. Experimental.
• Actualmente se cuenta con el genoma mitocondrial completo de N. fowleri, y un segmento de 60 kb del genoma nuclear. El genoma ofrece candidatos nuevos en el área de la patogenesis y campos de investigación para tratamientos efectivos. (Herman et al., 2013).

▶ Histopatología

Los hallazgos patológicos incluyen meningoencefalitis difusa y leptomeningitis purulenta que puede abarcar hasta médula espinal. Se observan hemorragias y edema corticales y necrosis de los bulbos olfatorios. Se identifican trofozoítos en tejido, principalmente en zonas perivasculares, en exudados purulentos de meninges, espacio subaracnoideo y LCR. se ha reportado miocarditis o necrosis miocárdica asociada.

•  Sintomatología

Entre los padecimientos más graves y dañinos, por su importancia epidemiológica y sus consecuencias, están la meningitis y la encefalitis, que conllevan invalidez e incluso la muerte. Dentro de ellas se agrupan las causadas por agentes de tipo viral, bacteriano, micótico, y en algunos casos por protozoarios.

Las meningitis virales (asépticas) son frecuentes, y en más de la tercera parte se desconoce el agente infeccioso; comúnmente se atribuyen a virus cuando no existen en la localidad otras formas de meningitis. Los agentes infecciosos bacterianos que causan meningitis son, principalmente, Neisseria meningitidis, Haemophillus influenzae y Streptococcus pneumonie. Para las causadas por Neisseria meningitidis se reporta una letalidad menor del 10%, aunque se considera que son endémicas.

Dentro de los protozoarios causantes de meningitis se encuentran las amibas de vida libre (AVL), que producen problemas oculares, cutáneos y del sistema nervioso central.

Las AVL son protozoarios del orden Amoebida; se han encontrado en una gran diversidad de hábitats: atmósfera, agua (albercas, lagos) y como flora normal en seres humanos. 2,3,4 Estas amibas llaman la atención por su capacidad de causar enfermedad, e incluso la muerte, en el hombre y los animales. Por mucho tiempo las AVL fueron consideradas protozoarios sin importancia para la comunidad médica, hasta que algunas especies de Naegleria y Acanthamoeba mostraron la capacidad de causar meningoencefalitis aguda y crónica en el hombre y en los animales.

Algunas especies del género Acanthamoeba son también capaces de causar infecciones en la córnea, piel y el sistema respiratorio.

•  Diagnóstico

No existe diferencia entre las MAP y las meningitis causadas por bacterias; el líquido cefalorraquídeo (LCR) presenta características semejantes a las de las infecciones bacterianas (cuadro l), aunque el examen directo de LCR es el procedimiento diagnóstico más eficaz y oportuno; frecuentemente las amibas se confunden con leucocitos, por lo que es necesario observar con un mayor aumento para poder diferenciarlas. El diagnóstico se puede establecer en una unidad de emergencia, obteniendo LCR de la región lumbar o punción de cisterna; se prefiere que se use el centrifugado con el fin de concentrar los trofozoítos (1500 rpm durante 15 minutos).

La tomografía axial computarizada (TAc) muestra obliteración de cisterna, hemisferios y espacio subaracnoideo; con un medio de contraste se observa un ensanchamiento de dichas regiones.

Las pruebas serológicas no son de utilidad en el diagnóstico de N. fowleri, pues los pacientes fallecen rápido y no se logra detectar la respuesta inmune.

Finalmente, el diagnóstico se hace por cultivo de N. fowleri en LCR, y la demostración de trofozoítos mediante biopsia de tejido cerebral.

En los casos de EAG, el aislamiento e identificación de trofozoítos de Acanthamoeba y de los quistes en el LCR representan el método diagnóstico efectivo; el examen del LCR es diagnóstico, aunque se debe valorar estrictamente la punción lumbar por causa de la hipertensión cerebral.

La biopsia de tejido cerebral puede presentar necrosis de tejido asociada a una reacción inflamatoria compuesta de linfocitos, células gigantes multinucleares, células plasmáticas y leucocitos polimorfonucleares libres.

Los trofozoítos característicos y los quistes amibianos pueden localizarse en la zona perivascular y en el tejido necrótico. Puede ser de utilidad la tomografía computarizada.

La infección por Acanthamoeba puede manifestarse como queratitis, y aunque no es tema de este documento, es importante señalarlo como un problema de salud.

El cultivo, aislamiento e identificación de las AVL es un procedimiento necesario para elaborar el diagnóstico y establecer la clasificación taxonómica de los casos de MAP y EAG; las muestras que se tomen para el estudio de laboratorio pueden ser:

• Líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Tejido cerebroespinal.
• Secreciones nasal y orofaríngea.
• Lesiones de la piel, pulmón y tejido ocular.
• Agua y aire.

•  Estudios de laboratorio 

▶ Recomendaciones para la toma, manejo y conservación de muestras
Para el aislamiento e identificación de las amibas que causan enfermedades del sistema nervioso central (SNC) y queratitis, entre otras, se deben obtener muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) y del tejido (tomado por biopsia de las áreas afectadas). Las muestras deben obtenerse en forma aséptica. Es recomendable que las muestras se mantengan a temperatura ambiente y que no sean congeladas o refrigeradas. Las muestras deben ser procesadas rápidamente en condiciones de esterilidad, y el personal que las maneje deberá tomar las precauciones apropiadas, como el uso de guantes y cubrebocas. El LCR y el material de biopsia restante debe almacenarse a -20ºC para la detección de antígenos y/o anticuerpos por técnicas inmunoquímicas. Los tejidos no utilizados, así como los obtenidos de autopsias, deben conservarse en regulador neutro con formaldehído al 10%, para exámenes histológicos futuros.

▶ Examen del líquido cefalorraquídeo
El procedimiento más importante para el diagnóstico rápido de la meningoencefalitis amibiana primaria (MAP) y para la encefalitis amibiana granulomatosa (EAG) es el examen microscópico directo del LCR por medio de preparaciones en fresco y buscando amibas móviles. En el LCR las amibas se pueden confundir fácilmente con leucocitos, pero se identifican por la presencia del típico nucléolo central esférico, característico de estas amibas. Para distinguir entre los dos géneros (Naegleria y Acanthamoeba) -lo cual es relativamente sencillo-, se toman en cuenta el tamaño y la forma del trofozoíto, así como el modo de locomoción y el tipo de pseudópodos de las amibas (cuadro l).

La confirmación de la presencia de amibas en el LCR se obtiene con la tinción de preparaciones permanentes de LCR, usando los colorantes apropiados. Las tinciones más recomendadas son la Wright, la de Giemsa, la tricrómica de Wheathey y la de hematoxilina.

Con las tinciones de Giemsa o Wright, las amibas presentan un citoplasma retráctil, ligeramente teñido de azul, con un núcleo tenue de color rosáceo. Con la tinción de hematoxilina férrica el núcleo se tiñe de negro y el citoplasma de un color azulado o grisáceo. Con la tinción tricrómica, los elementos nucleares de la amiba se tiñen de rojo, mientras que el citoplasma se observa de color verdeazulado.

Las preparaciones de LCR de pacientes con meningoencefalitis se tiñen rutinariamente con la técnica de Gram en muchos laboratorios clínicos; sin embargo la tinción de Gram es de poco uso en el diagnóstico de la MAP y EAG, porque la fijación por calor antes de la tinción hace que las amibas se tiñan pobremente y pierdan sus características distintivas.

▶ Diagnóstico histológico 
Ya que la enfermedad amibiana del SNC se confunde clínicamente con meningitis bacteriana (véase cuadro l), y que en muchos de los pacientes las amibas no se identifican premortem en el LCR, la etiología amibiana de la enfermedad en todos estos casos, sólo se puede confirmar después del examen microscópico del tejido cerebral fijado en formaldehído. Las secciones de tejido cerebral son teñidas rutinariamente en la mayoría de los laboratorios de patología clínica con hematoxilina y eosina (HE), platamethenamina de Gomori (GMS) y ácido peryódico de Schiff (PAS). En las secciones de tejidos bien fijados y teñidos, las amibas pueden identificarse fácilmente por su característica morfológica nuclear. Los quistes casi nunca se encuentran en el tejido cerebral de los pacientes con MAP causada por N. fowleri, a diferencia del tejido cerebral de pacientes con EAG, causada por Acanthamoeba spp, donde son vistos ocasionalmente. Tanto los trofozoítos de Naegleria como los de Acanthamoeba presentan las mismas características tintoriales en las muestras de las secciones de tejidos. En la tinción con HE el citoplasma de ambos tipos de amibas aparece azulado, mientras que los elementos nucleares se tiñen de color púrpura.

▶ Técnicas de inmunohistoquímicas

Las secciones histológicas teñidas rutinariamente con HE, PAS, GMS, o con tinción tricrómica, no proveen suficiente información para permitir la identificación final de las especies de amibas implicadas, especialmente en el caso de la EAG; en estos casos las técnicas inmunoquímicas, como la inmunofluorescencia indirecta (IFI) y la prueba de inmunoperóxidos (IP), resultan ser muy útiles en la determinación correcta de la especie de las amibas participantes.

La utilidad y aplicabilidad de las técnicas inmunohistoquímicas depende, sin embargo, de la preservación de la actividad antigénica y del mantenimiento de la integridad morfológica de las amibas en las secciones de tejido fijadas, así como de la calidad de los antisueros usados. Los antisueros contra las especies deseadas de amibas generalmente se producen por medio de cultivos en tejidos de conejos.

Antigénicamente las amibas de los géneros Naeglería y Acanthamoeba son muy diferentes, por lo que el antisuero de N. fowleri no reacciona con ninguna de las de Acanthamoeba, y viceversa. Algunos miembros del género Acanthamoeba, sin embargo, especialmente A. castellanii, A. hiysodes y A. polyphaga, son antigénicamente similares; de ahí que el antisuero producido contra A. castellanii dará reacción cruzada con los otros, los producidos contra las otras dos especies (A. hiysodes y A. polyphaga). En estos casos, la adsorción selectiva de los antisueros o la dilución de éstos ayudan a la especificidad de las pruebas; las ventajas de la prueba de inmunoperoxidasa respecto de la inmunofluorescencia indirecta son que la primera no necesita equipo especial (como el microscopio de fluorescencia) y que las preparaciones permanentes pueden almacenarse por tiempo indefinido. Las desventajas son que los reactivos o son carcinogénicos o son corrosivos, por lo que debe tenerse un cuidado especial al manejarlos.

▶ Aislamiento, cultivo e identificación 
Para el aislamiento de las AVL a partir de productos biológicos (LCR, biopsia, exudado, etc.) se emplean cajas de Petri con Agar no nutritivo adicionado de una capa de Escherichia coli (NNE) donde se coloca la muestra y se incuban a temperatura ambiente.

Por la gran diversidad de hábitats y sitios en los que se encuentran estas amibas, los tipos de muestras de las que se han aislado son también diversas, como agua, arena, lodo, plantas acuáticas, aire, alimentos, tejidos, exudados y LCR. Al momento de la recolección debe registrarse la temperatura y los datos del lugar en que tomó la muestra; las muestras deben mantenerse a una temperatura entre 20 y 35ºC y procesarse antes de 24 horas.

▶ Muestras sólidas o pequeñas
Para el caso de muestras como arena, lodo, plantas acuáticas, alimentos, tejidos y LCR, la siembra se hará directamente sobre las placas de Agar no nutritivo con una capa de E. Coli (NNE); la cantidad debe de ser tal que permita el examen microscópico a través de la caja; deben,tomarse por triplicado para ser incubadas a 37, a 42 y a 45ºC, cada una.
Para el aislamiento de estas amibas a partir ya sea del medio ambiente o de productos biológicos, los pasos a seguir son:

1. Concentración de la muestra,
2. Siembra en medios de cultivo monoaxiénicos, y
3. Axianización.

A partir de los cultivos monoaxiénicos es posible implementar otros criterios de identificación, aparte del morfológico, como son:

• Prueba de tolerancia a la temperatura;
• Prueba de transformación amoeboflagelar;
• Pruebas inmunológicas como inmunodifusión doble, inmunoelectroforesis e inmunoflouresencia indirecta;
• Pruebas bioquímicas como isoelectroenfoque en agarosa de isoenzimas y proteínas totales, y
• Pruebas de patogenicidad por inoculación en animales de laboratorio y en cultivos de tejidos.

•  Tratamiento

▶ Infección por Naeglaria Fowleri 18 Algunas consideraciones sobre la MAP indican que es relativamente fácil de diagnosticar; la institución de una terapia agresiva, con hincapié en el acertado manejo de esta devastadora enfermedad, es importante para ofrecer oportunidad de vida, pues la letalidad de N. fowleri es muy alta. En México la letalidad de los casos confirmados por laboratorio es de 90%, aunque, si se incluyen todos los casos identificados a través de estudios epidemiológicos, es de 95%.

El último sobreviviente documentado (el cuarto en el mundo) recibió el siguiente esquema:

Y se continuó la terapia hasta que el LCR retomó sus características normales; en este paciente la mejoría se presentó después de 10 días de tratamiento.

▶ Infección por Acanthamoeba 15
Actualmente no existe un tratamiento efectivo para la infección del SNC por Acanthamoeba, en contraste con la infección ocular, en la que se aplica isethionato de propamida (Brolene); se desconoce la utilidad del isethionato en infecciones del SNC. En estudios experimentales se ha utilizado ketoconazol (in vivo e in vitro) y Acridina, que es un derivado de la paramomicina (in vitro), pero ambos sólo se han utilizado experimentalmente.a

•  Conclusión

La enfermedad causada por AVL es grave dado el tipo de lesiones que produce, principalmente en el sistema nervioso, y por la alta letalidad de los casos.

Aspectos importantes para la disminución de la morbimortalidad son la identificación de zonas de riesgo, la detección de casos -con su respectivo manejo-, y las actividades de promoción a la salud, aunque esto no implica más que un reto, dado que en nuestro país se conocen pocos casos y casi todos fallecieron en no más de una semana de instaurada la enfermedad.

Lo anterior no se debe a deficiencias en los sistemas de notificación o a la vigilancia de enfermedades, sino al desconocimiento del personal de la salud de que algunos casos de infección del sistema nervioso pueden ser causados por AVL, por lo que se reportan entonces otras causas (p. ej. meningitis fulminante, meningitis bacteriana sin identificación del agente o cuya etiología está por determinarse). En 1989, en Mexicali, el análisis de nueve defunciones reportadas como meningitis bacteriana estableció que, probablemente, eran casos de meningitis por AVL; un año más tarde se descubrieron cinco nuevos casos causados por N. fowleri, en los que la fuente de infección fueron unos canales de agua de riego. De 1990 a 1993 se han confirmado ocho casos.

La morbilidad no depende exclusivamente del individuo infectado, sino de los factores de riesgo de la enfermedad. Es necesario y urgente conocer la situación de la enfermedad (áreas y factores de riesgo, casos, etc.) para implementar medidas de prevención y control que conlleven a una reducción de la morbilidad y secundariamente, tal vez, de la mortalidad.

Es conveniente realizar investigaciones en las áreas con mayor riesgo de la presencia de AVL en el país, para conocer el comportamiento de las especies circulantes, de los casos, así como para establecer las medidas necesarias para su prevención y posible control.

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► Meningitis por amebas de vida libre

Traducción y resumen:  Dr. Rafael Perez Garcia vía EmergenMedHB

•  Referencias bibliográficas

1 A. Benenson, El control de las enfermedades transmisibles en el hombre,OPS, 1992, pp. 357-360. (Publicación Científica núm. 538.)
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Enfermedades pleurales

Enfermedades pleurales

Sus causas, fisiopatología y tratamiento actual: Revisión en profundidad sobre diversos aspectos de la enfermedad pleural.

Autor(es): David Feller Kopman, Richard Light
Enlace: N Engl J Med 2018;378:740-51

•  Resumen

Los vasos linfáticos pleurales son los responsables de la resorción del líquido pleural, y la velocidad del flujo de estos vasos puede aumentar por un factor de aproximadamente 20 veces en respuesta a los aumentos en la formación de líquido pleural. En la mayoría de los casos, el derrame pleural está ocasionado por insuficiencia cardíaca congestiva, neumonía, cáncer y neumotorax espontaneo. En años anteriores se han logrado avances importantes en el conocimiento de la biología y fisiopatología relacionada, así como en el tratamiento. Por otra parte, las definiciones y el manejo del neumotórax también han evolucionado. Esta revisión discute los avances sustanciales que se han realizado en nuestra comprensión de la biología pleural y la fisiopatología relacionada, así como en la epidemiología y el tratamiento de los derrames paraneumónicos, empiema y derrames pleurales malignos.

•  Introducción 

El espacio pleural está definido por la pleura visceral, que cubre el pulmón, y la pleura parietal, que cubre la pared del tórax, el diafragma y el mediastino. En la mayoría de los casos, el derrame pleural está ocasionado por insuficiencia cardíaca congestiva, neumonía y cáncer. El neumotórax espontáneo es otra causa de derrame pleural con una incidencia similar a la del neumotórax iatrogénico.

En años anteriores se han logrado avances importantes en el conocimiento de la biología y fisiopatología relacionada, así como en el tratamiento de los derrames paraneumónicos, el empiema y los derrames pleurales malignos; también en cuanto a la elevada alta mortalidad asociada a derrames no malignos y trasudados.

Por otra parte, las definiciones y el manejo del neumotórax también han evolucionado. Para estas condiciones, los objetivos de la atención del paciente es el diagnóstico rápido y eficiente con intervenciones mínimamente invasivas, con el fin de evitar la necesidad de procedimientos múltiples y minimizar los días de internación y maximizar la calidad de vida.

•  Anatomía y Fisiopatología

► Anatomía y fisiopatología de la pleura
Cuando los pulmones normales se extraen de la cavidad torácica, su volumen de gas disminuye como resultado de la retracción elástica. La pared del tórax, en cambio, al final de una respiración y bajo la influencia de la presión atmósfera normal (es decir, a la capacidad residual funcional), tiende a expandirse. Este equilibrio de las fuerzas físicas mantiene una presión ligeramente negativa en el espacio pleural, en -3 a -5 cm de agua.

La fisiología de la función del espacio pleural en los seres humanos no está clara. Una teoría sostiene que la pleura sirve como membrana serosa elástica que permite los cambios en la forma de los pulmones durante la respiración, mientras que otros sugieren que la presión pleural ligeramente negativa previene la atelectasia al mantener una presión transpulmonar positiva. En los humanos, la pleura parietal y visceral se fusionan en el hilio pulmonar, separando el tórax en dos espacios no contiguos (hemitórax).

Al considerar la pleura, es importante no pensar solo en el espacio pleural, ya que ambas pleuras, visceral y parietal, juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis normal. La pleura está cubierta por células mesoteliales, que son metabólicamente activas y producen muchas sustancias, entre ellas glicoproteínas ricas, ácido hialurónico, óxido nítrico y factor de crecimiento transformador ß. En los últimos años, la investigación ha mejorado en gran medida la comprensión de la formación y resorción del líquido pleural.

Se estima que, en los seres humanos, cada cavidad pleural contiene casi 0,26 ml de líquido/kg de peso corporal. Este fluido se produce y absorbe principalmente en la superficie parietal y depende del equilibrio entre las diferencias en las presiones hidrostática y oncótica de las circulaciones sistémica y pulmonar y del espacio pleural. Los vasos linfáticos pleurales son los responsables de la resorción del líquido pleural, y la velocidad del flujo de estos vasos puede aumentar por un factor de aproximadamente 20 en respuesta a los aumentos en la formación de líquido pleural. Por lo tanto, solo se observará un derrame clínicamente significativo cuando la producción de fluido supere sustancialmente la capacidad de los vasos linfáticos para reabsorber e líquido, debido a la mayor producción y menor resorción, o una combinación de estos dos factores.

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•  Causas de derrame pleural

► Evaluación de los derrames pleurales
El diagnóstico diferencial de los derrames pleurales es extenso. Sus causas potenciales figuran en la siguiente lista:

Causas de derrame pleural Derrames por trasudado Insuficiencia cardíaca congestiva Cirrosis Síndrome nefrótico Glomerulonefritis Diálisis peritoneal Hipoalbuminemia (albúmina sérica típica, <1,5 mg/dl) Atelectasia Obstrucción de la vena cava superior Atrapamiento pulmonar Sarcoidosis Diálisis peritoneal Mixedema Fuga de líquido cefalorraquídeo o derivación ventriculopleural Urinotórax Hipertensión arterial pulmonar Embolia pulmonar Enfermedad pericárdica Migración extravascular del catéter venoso central Derrames por exudado Infeccioso: bacteriano, viral, relacionado con la tuberculosis, fúngico, parasitario. Neoplásico: enfermedad metastásica (por ej., cáncer de pulmón, cáncer de mama, linfoma, mieloma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, colangiocarcinoma), mesotelioma, linfoma primario de cavidad corporal. Derrames paraneoplásicos: pleuritis reactiva por cáncer de pulmón subyacente, obstrucción o de la vía aérea o atelectasia, pleuritis inducida por radiación. Reactivo: pleuritis reactiva debido a una neumonía subyacente (es decir, paraneumónica). Enfermedad embólica: embolia pulmonar. Enfermedad abdominal: pancreatitis, colecistitis, absceso hepático o esplénico perforación esofágica después de la escleroterapia de varices esofágicas. Lesión cardíaca o pericárdica, incluido el infarto de miocardio (después de una arteria coronaria) derivación, cirugía cardíaca o procedimientos de ablación cardíaca), vía aérea de la vena pulmonar. Ginecológico: hiperestimulación ovárica, síndrome de Meigs, endometriosis, complicaciones en el posparto. Enfermedad vascular del colágeno: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, fiebre mediterránea familiar, granulomatosis eosinofílica,granulomatosis con poliangitis. Medicamentos: nitrofurantoína, dantroleno, metisergida, dasatinib, amiodarona, interleucina-2, procarbazina, metotrexato, clozapina, fenitoína, ß-bloqueantes, drogas ergotamina. Hemotórax Quilotórax (más comúnmente observado después de un trauma o en pacientes con linfoma). Sarcoidosis Linfoma linfoplasmacítico Derrames de colesterol (comúnmente observado en la tuberculosis, derrames reumatoides, y cualquier otro derrame pleural crónico). Miscelánea: derrame pleural de amianto benigno, síndrome de la uña amarilla, uremia, ahogamiento, amiloidosis, quemaduras eléctricas, derrame iatrogénico, síndromes de filtración capilar, hematopoyesis extramedular.                                                                                                                                                                                          EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG

Es importante la evaluación sistemática y amplia, ya que un retraso en algunos diagnósticos (por ej., el empiema) se asocia con mayor morbilidad y mortalidad.

El uso de la ecografía en el punto de atención para la evaluación del derrame pleural se ha asociado con: Una tasa más elevada de aspiración exitosa de líquido del espacio pleural que cuando no se utilizan imágenes. La cuantificación del volumen del derrame es más precisa que cuando se utiliza la radiografía de tórax. La detección de la formación de septos es más precisa que mediante la tomografía computarizada (TC) del tórax. En cuanto a la capacidad para identificar los derrames exudativos y malignos se obtienen mejores resultados que con la radiografía. Lo más importante, las complicaciones provocadas por los procedimientos pleurales son menores cuando se utiliza la guía ecográfica.                                                                                                                                                                                       EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG

Por lo tanto, la ecografía es muy recomendable para guiar la intervención pleural. A menos que la causa del derrame sea relativamente sencilla (por ej., paciente con signos y síntomas claros de insuficiencia cardíaca congestiva y un derrame más pronunciado en el lado derecho), se debe solicitar la consulta con un neumólogo para optimizar la evaluación oportuna del derrame pleural, disminuir la probabilidad de complicaciones asociadas y asegurar el seguimiento apropiado, basado en los resultados del análisis del líquido pleural.

•  Trasudados versus exudados

► Casi el 25% de los trasudados suelen ser clasificados erróneamente como exudados

Uno de los primeros pasos en la evaluación de los pacientes con derrame pleural es distinguir a los que tienen características inflamatorias (exudativas) de aquellos que no son consecuencia de un efecto inflamatorio (trasudado). El uso de los criterios de Light para diferenciar el exudado del trasudado sigue siendo el método estándar desde que se formularon en 1972.

De acuerdo con estos criterios, se considera que un paciente tiene un derrame exudativo cuando tiene cualquiera de los siguientes signos:

• Relación proteína del líquido pleural/proteína sérica >0,5
• Relación lactato deshidrogenasa (LDH) del líquido fluido pleura/LDH sérica > 0,6
• Un nivel de LDH en el líquido pleural >200 UI/l (o >67% del límite superior del rango normal para el nivel sérico de LDH).

Aunque estos criterios identifican correctamente a casi todos los exudados, casi el 25% de los trasudados suelen ser clasificados erróneamente como exudados, especialmente en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que han recibido diuréticos. En estos pacientes que tienen un nivel de proteína sérica 3,1 g/dl más elevado que el nivel en el líquido pleural, o un nivel de albúmina sérica 1,2 g/dl más elevado que en el líquido pleural puede ayudar a identificar los trasudados que fueron clasificados erróneamente como exudados utilizando los criterios de Light. Sin embargo, no ha sido demostrado que la precisión general de este enfoque sea significativamente mayor que con los criterios de Light l.

Del mismo modo, se ha demostrado que un nivel del péptido natriurético tipo B N- terminal (NT-proBNP) en el líquido pleural de 1.500 pg/ml identifica con precisión los derrames debidos a insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, dado que los niveles séricos de NT-proBNP son casi idénticos a los niveles en el líquido pleural, actualmente se recomienda usar el nivel de NT-proBNP sérico junto con el criterio clínico para identificar los trasudados correctamente en los pacientes que han tenido insuficiencia cardíaca congestiva con derrame y una diuresis activa.

Si no se conocen los niveles séricos de proteína y albúmina (por ej., en un paciente ambulatorio que tiene la esperanza de evitar la venopunción), se ha demostrado que un nivel de proteína del líquido pleural >3 g/dl o un nivel de colesterol en el líquido pleural >45 mg/dl indica la presencia de un derrame exudativo, tan exacto como los criterios de Light.

•  Exudados comunes 

◈ Derrames paraneumónicos y empiema

► La piedra fundamental del tratamiento del derrame paraneumónico y del empiema es la selección de los antibióticos apropiados sobre la base de la microbiología y la resistencia a los antibióticos local

Los derrames exudativos más comunes son los provocados por la neumonía, y se los denomina derrames paraneumónicos. El empiema se refiere a la infección franca o pus en el espacio pleural. La importancia clínica del empiema y su drenaje ha sido conocida durante más de 2000 años; ya Hipócrates citaba la enfermedad y su tratamiento mediante el drenaje. Sin embargo, a pesar de los avances en el tratamiento de la neumonía, la mortalidad es mayor en los pacientes con derrame paraneumónico que en los pacientes con neumonía sin derrame, y el retraso en el drenaje se asocia con una mortalidad sustancialmente mayor.

Por otra parte, tanto la incidencia como la mortalidad por derrame paraneumónico y empiema siguen en aumento. Es de notar que los pacientes de edad avanzada suelen presentar los síntomas clásicos como fiebre, expectoración y dolor en el pecho, pero más bien tienen anemia, fatiga y dificultad para mejorarse. Probablemente, en parte debido a un subdiagnóstico, en el momento del diagnóstico, los pacientes ancianos también suelen tener derrames más complicados, con tasas más elevadas de fracaso terapéutico no quirúrgico. Por lo tanto, es crucial considerar al derrame paraneumónico y el empiema en todos los pacientes ancianos con neumonía.

La piedra fundamental del tratamiento del derrame paraneumónico y del empiema es la selección de los antibióticos apropiados sobre la base de la microbiología y la resistencia a los antibióticos local. Los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad tienden a infectarse con especies de estreptococos y anaerobios (por ej., bacteroides y peptostreptococcus), mientras que los pacientes con infección nosocomial probablemente tienden a estar infectados por estafilococos resistentes a la meticilina y bacterias Gram-negativas (por ej., enterobacteria).

La mortalidad es significativamente mayor en los pacientes con infección nosocomial que en aquellos con infección adquirida en la comunidad (47% vs. 17%). Para ayudar a identificar a los pacientes que están en riesgo de mal resultado en el momento de su presentación, Rahman y col. han desarrollado un sistema de puntaje denominado RAPID (Renal: función renal; Age: edad; Purulence: purulencia; Infection: fuente de infección y Diet: factores dietarios).

Los puntajes varían de 0 a 7, con valores entre 0 y 2 para la función renal y edad (con puntajes más más elevados para una función renal más afectada o edad avanzada) y puntajes de 0 o 1 para la purulencia del derrame (para un derrame no purulento corresponde 1 punto), ya sea la infección nosocomial (1 punto) o no (0 punto) y factores dietéticos (0, para un nivel de albúmina =2,7 g/dl y 1 para un valor inferior al del umbral). En un estudio, se halló que los pacientes en la categoría de alto riesgo (puntaje RAPID de 5 a 7) tenían menos de 30% posibilidad de morir en las siguientes 12 semanas y, por lo tanto, los pacientes similares pueden justificar una terapia inicial más invasiva.

Los pacientes con derrames paraneumónicos o empiema pueden sufrir deterioro en su condición, y, dado su estado inflamatorio subyacente, a todos se les debería hacer un hemocultivo de sangre periférica y recibir nutrición adecuada y profilaxis para la trombosis venosa profunda. Como con cualquier otra infección en un espacio cerrado, el empiema debe ser drenado.

Aunque faltan datos de ensayos aleatorizados, grandes series retrospectivas muestran que los tubos de pequeño calibre (=14-French) funcionan igual que los tubos de mayor calibre, en términos de la mortalidad posterior y la necesidad de cirugía, y se asocian con menos dolor durante la inserción y permanencia. Sin embargo, dado que los tubos <12-French tienen mayor tasa de fracaso en el empiema, los autores prefieren usar un catéter cola de cerdo 14 French, colocado con la técnica de Seldinger modificada.

Si el espacio pleural no se drena con un tubo de pequeño calibre, se han obtenido buenos resultados con la instilación del activador del plasminógeno tisular (t-PA) y de DNasa; en un ensayo se comprobó que se asocia con un drenaje del líquido significativamente mejor, menor probabilidad de indicación quirúrgica y una internación hospitalaria media más corta. Sin embargo, se debe tener en cuenta que no se ha demostrado que el t-PA y la DNasa disminuyan la mortalidad. En ese ensayo, la estancia hospitalaria de los pacientes del grupo t-PA-DNasa fue de 12 días.

Por otra parte, es posible que evitar la cirugía no sea una medida con resultados más importantes, ya que la cirugía toracoscópica asistida por video (CTV) es mucho menos invasiva que la toracotomía. Otros ensayos aleatorizados pequeños más antiguos mostraron que la CTV puede ser el tratamiento definitivo para el empiema, hasta en el 91% de los casos. Datos más recientes sobre la CTV sugieren que las estancias hospitalarias habituales son de aproximadamente 5 a 7 días.

Por otra parte, cuando la cirugía se realiza más tardíamente en el curso de la enfermedad, se asocia con mayor tasa de conversión a la toracotomía y más complicaciones que cuando se realiza en etapas anteriores de la enfermedad. El enfoque general de los autores para los pacientes con derrame paraneumónico o empiema se basa en las recomendaciones de la British Thoracic Society.

Actualmente existe planificado un estudio aleatorizado de t-PA-DNasa versus CTV precoz para el tratamiento del derrame paraneumónico o el empiema, y estudios que examinan si los regímenes de dosis bajas de t-PA-DNasa, e incluso la irrigación con solución salina normal, pueden lograr resultados similares.

•  Derrames pleurales malignos 

► El derrame pleural maligno se asocia con mal pronóstico y una mediana de supervivencia de 4 a 7 meses desde el momento del diagnóstico

Los derrames pleurales malignos son la segunda causa de derrame exudativo y la principal causa de exudados en los pacientes sometidos a toracocentesis, con una mortalidad hospitalaria estimada del 11,6%. La mayoría de los derrames pleurales malignos se deben al cáncer de pulmón, el cáncer de mama y el linfoma; se estima que el 15% de los pacientes con cáncer de pulmón tendrá un derrame pleural maligno en la presentación y hasta el 50% desarrollará un derrame pleural maligno durante el curso de su enfermedad.

El derrame pleural maligno se asocia con mal pronóstico y una mediana de supervivencia de 4 a 7 meses desde el momento del diagnóstico. Incluso en los pacientes cuyos derrames se consideran "demasiado pequeños" para ser drenados, la supervivencia es significativamente más corta que en los pacientes sin ningún tipo de derrame. La supervivencia depende principalmente del subtipo de tumor, siendo los de peor pronóstico los cánceres de pulmón y gastrointestinales (mediana de supervivencia, 2 a 3 meses). En general, el mejor pronóstico lo tienen el mesotelioma y los cánceres hematológicos, con una supervivencia de casi 1 año.

Para tratar apropiadamente a los pacientes con derrames pleurales malignos neoplásicos es importante comprender los mecanismos por los cuales los derrames pleurales causan disnea. Es raro encontrar una hipoxemia importante.

Generalmente, la disnea relacionada no es un problema pulmonar secundario al colapso pulmonar o a una reducción en la función pulmonar. Por el contrario, es un problema de la pared torácica causado por el diafragma desplazado caudalmente, lo cual es mecánicamente desventajoso por su relación longitud-tensión.

El origen de la disnea es importante, ya que la mayoría de los interrogantes clínicos relevantes después de una toracocentesis de gran volumen es: "¿Ha mejorado la respiración del paciente?" y "¿Se reexpidió por completo el pulmón?" Si el paciente no se siente mejor después de la toracocentesis, la causa de la disnea es otra (por ej., embolia pulmonar o carcinomatosis linfangítica). En tales casos, deben realizase más pruebas diagnóstico.

Sin embargo, no se deberían realizar procedimientos que aborden el espacio pleural. Si la disnea se ha aliviado con la toracentesis, al menos el derrame contribuía en gran medida a la disnea; la disnea puede disminuir independientemente de si el pulmón ha vuelto a expandirse. En este caso, se puede considerar la realización de una pleurodesis, la colocación de un catéter pleural tunelizado o una combinación, mientras que, si el pulmón no se ha expandido, el tratamiento de elección es el catéter pleural tunelizado.

Los catéteres pleurales tunelizados son tubos de calibre pequeño que se tunelizan por vía subcutánea en el espacio pleural, pudiéndose colocar en forma ambulatoria, y permiten que los pacientes o los cuidadores drenen el líquido pleural sin necesidad de recurrir a procedimientos invasivos adicionales. Debido a que al menos el 30% de los pacientes con derrame pleural maligno no experimentan la reexpansión pulmonar, la cual puede no ser evidente incluso en el momento de la toracoscopia, antes de decidir la terapia definitiva puede ser importante realizar una toracentesis de gran volumen.

Los objetivos del tratamiento de pacientes con derrame pleural maligno son mejorar la calidad de vida, principalmente minimizando la disnea, los procedimientos pleurales y, la necesidad de visitas repetidas al hospital o al médico. Dado el mal pronóstico de estos pacientes, se recomienda la paliación precoz definitiva de la pleura ? como se propone para las toracocentesis pleurales, que exponen al paciente tanto a riesgos y molestias.

El puntaje LENT (LDH en el líquido pleural, estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], relación neutrófilos-linfocitos en el suero, y tipo de tumor) permite estratificar con precisión a los grupos de pacientes de alto, moderado y bajo riesgo y puede ser útil para orientar el tratamiento.

Se asigna un puntaje de 0 para un nivel de LDH en el líquido pleural <1.500 UI/l y 1 punto para un nivel superior a ese umbral: Cero a 3 puntos corresponde a un estado de empeoramiento ECOG; 0 puntos para una proporción neutrófilo-linfocito sérica <9; 1 punto para una proporción superior a ese umbral y 0 a 3 puntos según el tipo de tumor.

Los puntajes totales de 0 o 1 son considerados de bajo riesgo y se asocian con una mediana de supervivencia de 319 días, en comparación con una mediana de supervivencia de 130 días en la categoría de riesgo medio (2 a 4 puntos) y 44 días en la categoría de alto riesgo (5 a 7 puntos).

Para los pacientes de alto riesgo, puede ser más útil un enfoque menos invasivo, como la colocación de un catéter pleural tunelizado o incluso la toracocentesis, mientras que los pacientes que se consideran de bajo riesgo se pueden tratar con catéteres pleurales tunelizados, pleurodesis o una combinación de estos. Cuando se discuten las opciones para los pacientes con pulmones expandibles, deben tenerse en cuenta los riesgos y los beneficios de cada procedimiento.

Los beneficios de los catéteres pleurales tunelizados incluyen la mejoría clínicamente significativa de la disnea, la posibilidad de ser colocados en forma ambulatoria y la capacidad de muchos pacientes y familiares para cuidar el catéter en el domicilio. Sin embargo, los pacientes necesitan drenar tal catéter repetidamente hasta que el derrame se resuelve o hasta la muerte.

Se estima que casi el 50% de los pacientes se produce una pleurodesis espontánea. La pleurodesis ocurre aproximadamente 60 días después de la inserción del catéter. Sus beneficios son el gran alivio de la disnea y la falta de necesidad de manejar el catéter. Sin embargo, muchos centros mantendrán a los pacientes en el hospital, de 3 a 5 días después de la instilación de talco, para que se produzca fusión de la superficie pleural, existiendo un pequeño riesgo de hipoxemia transitoria cuando se utiliza talco no graduado.

En cuanto al tratamiento de los derrames persistentes, un ensayo aleatorizado no ciego examinó el resultado de la pleurodesis con catéter pleural tunelizado vs. pleurodesis con talco líquido y no mostró diferencias significativas en la disnea o la calidad de vida. Los pacientes del grupo tratado con talco se sometieron a más procedimientos adicionales, mientras que los pacientes del grupo tratado con catéter pleural tunelizado tuvieron mayor incidencia de efectos adversos no graves.

Aunque suele haber temor de derivar al paciente, la infección relacionada con el catéter pleural tunelizado ocurre aproximadamente en el 5% de las veces, y usualmente puede ser tratada sin retirar el catéter. Los resultados de los ensayos sugieren que la combinación de catéter pleural tunelizado con agentes esclerosantes (talco o nitrato de plata), así como el drenaje diario, puede dar como resultado una permanencia más corta del catéter. Los autores recomiendan que, como en todos los procedimientos, se discutan detalladamente con el paciente, tanto los riesgos como los beneficios y las alternativas, y que la terapia sea personalizada.

•  Trasudados complicados 

Los trasudados más comunes son los provocados por la Insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis y el síndrome nefrótico. Aunque a menudo se consideran condiciones benignas, recientemente se ha demostrado que los derrames asociados a la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal se asocian con tasas de mortalidad a 1 año del 50%, 5% y 46%, respectivamente.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y derrame pleural tienen un riesgo de muerte al año similar al de los pacientes internados en la unidad de cuidados intensivos con insuficiencia cardíaca aguda descompensada; los pacientes con  hidrotórax hepático tienen un riesgo de muerte similar al de los pacientes con un puntaje de 20 a 29 en el Model for End-Stage Liver Disease (MELD)en etapa terminal (una indicación típica para trasplante; puntajes MELD de van de 6 a 40 siendo los puntajes más elevados indicadores de una enfermedad hepática más avanzada) y los pacientes con insuficiencia renal y derrame tienen un riesgo de muerte al año tres veces superior en los pacientes sometidos a hemodiálisis sin derrame.

Aunque en la mayoría de los pacientes los trasudados pueden ser manejados con el tratamiento de la enfermedad subyacente, los derrames refractarios merecen una pronta y agresiva paliación pleural para disminuir la repetición de los procedimientos y la disnea, y maximiza la calidad de vida. Como en los derrames pleurales malignos, puede estar indicada la colocación de catéteres pleurales tunelizados, la pleurodesis, o ambas, los autores recomiendan una cuidadosa discusión con los equipos especializados (por. ej., hepatología y trasplante de hígado) para desarrollar un plan multidisciplinario.

•  Actualización en neumotorax 

◈ Conceptos actuales en el tratamiento del neumotórax

► Hasta en el 70% de los pacientes clínicamente estables, el neumotórax puede tratarse con aspiración con aguja simple, que evita la hospitalización

Tradicionalmente, el neumotórax ha sido clasificado como primario (sin enfermedad pulmonar subyacente), secundario (por una enfermedad pulmonar subyacente), traumático y iatrogénico. Debido a los avances en la imagenología torácica (TC y toracoscopia), se ha comprobado que los pacientes con neumotórax que previamente habían sido considerados libres de enfermedad tienen cambios pulmonares símil enfisema y aumento de la porosidad pleural, o defectos en la pleura visceral que son independientes de ampollas o bullas.

Estos hallazgos sugieren que la distinción entre el derrame primario y secundario quizás es una construcción artificial y el tratamiento debe estar basado en el tamaño del neumotórax y los síntomas del paciente. Por otra parte, no hay una definición estándar del tamaño del neumotórax; el American College of Chest Physicians define como "grande" al neumotórax con una distancia =3 cm desde el vértice del pulmón hasta la cúpula de la pared torácica, mientras que la British Thoracic Society lo define como una distancia intrapleural de al menos 2 cm en el nivel del hilio. De hecho, el acuerdo sobre el tamaño basado en estas definiciones solo ocurre en menos del 50% de las veces en los entornos clínicos, lo que conduce a una variación sustancial en las recomendaciones terapéuticas.

Hasta en el 70% de los pacientes clínicamente estables, el neumotórax puede tratarse con aspiración con aguja simple, que evita la hospitalización. Al igual que en el derrame paraneumónico y el empiema, las guías actuales recomiendan el uso de tubos de calibre pequeño (14-French) en lugar de tubos de gran calibre para los pacientes con neumotórax que no han respondido al tratamiento, o no son candidatos para la aspiración con aguja simple.

Este último grupo incluye a los pacientes que viven lejos del centro de atención, que tienen un mínimo apoyo social, o padecen una enfermedad pulmonar subyacente más importante. En los últimos años, existe una tendencia terapéutica más conservadora que reserva el tratamiento quirúrgico para los pacientes con mayor riesgo de derrame recurrente. Se ha demostrado que el monitoreo de las fugas de aire mediante dispositivos digitales reduce la cantidad de días que tiene que permanecer colocado un tubo torácico y acorta la duración de la estancia hospitalaria después la lobectomía o la segmentectomía.

Cuando los pacientes con neumotórax son tratados con tubos torácicos, el pulmón suele expandirse y la fuga de aire cesa en 3 días. Si el pulmón no se expande por completo dentro de los 3 a 5 días, está indicada la toracoscopia, en la cual se engrapan las ampollas y se intenta crear una pleurodesis, generalmente con abrasión pleural. Otro método de tratamiento de la fuga de aire prolongada es instilar 1 ml/kg de peso corporal de la propia sangre del paciente a través del tubo torácico.

Una alternativa es la pleurodesis, que puede hacerse mediante la instilación de un agente esclerosante o la colocación de esclerosante unidireccional endobronquial, con el fin de reducir el flujo de aire a través de la pleura visceral. Las válvulas se remueven después de la cicatrización del defecto pleural, típicamente a las 6 semanas.

Después de que un paciente tuvo un neumotórax espontáneo, la probabilidad de una recurrencia excede el 50%. La prevención de la recurrencia es clave, especialmente en los pacientes con una función pulmonar marcadamente disminuida, en quienes la recurrencia puede ser fatal. Luego de la primera recurrencia del neumotórax, la probabilidad de una segunda recurrencia es muy elevada.

Las tasas de recurrencia pueden reducirse a casi el 25% si se introduce un agente como talco o doxiciclina a través de un tubo torácico, y puede reducirse más del 5% con la toracoscopia y la insuflación de talco, el grapado de las ampollas o la abrasión pleural, para crear una pleurodesis. Sin embargo, la bullectomía sola, sin intentar la pleurodesis, se asocia con una tasa más elevada de recurrencia, y por lo tanto la pleurodesis siempre debe ser considerada como parte integral del procedimiento.

•  Futuras investigaciones 

► Áreas para futuras investigaciones
En los últimos años se han sido publicado grandes ensayos multicéntricos, aleatorizados, desde centros que tienen servicios clínicos y de investigación pleural importantes. Los resultados pueden lograr el mejoramiento de las pruebas de diagnóstico etiológico del derrame pleural; contar con más compuestos para disminuir la tasa de producción de fluido pleural o aumentar la tasa de reabsorción del líquido pleural, lo que se ha conseguido con la pleurodesis y mayor desarrollo de los servicios de neumología intervencionista y multidisciplinarios dedicados a las enfermedades pleurales.

Por otra parte, se aproximan los ensayos que investigan el efecto clínico de la manometría pleural, los estudios para comprender mejor la farmacodinámica de los fármacos usados en el espacio pleural, y la investigación de cómo la enfermedad pleural está relacionada con la composición genética de los pacientes afectados. También están siendo investigados los resultados centrados en el paciente (y en el cuidador), como el efecto sobre la calidad de vida diaria, La enfermedad pleural sigue siendo un problema clínico común, y el mejoramiento de la evaluación y el tratamiento multidisciplinarios maximizará la atención de los pacientes.

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► Enfermedades pleurales

Traducción y resumen:  Dra. Marta Papponetti vía IntraMed Dr. Rafael Perez Garcia vía EmergenMedHB

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