Sepsis neonatal de aparición tardía
Avances recientes: Análisis epidemiológico y manejo actual de la sepsis neonatal tardía.
Avances recientes: Análisis epidemiológico y manejo actual de la sepsis neonatal tardía.
Autor(es): Ying Dong, Christian P. Speer
Enlace: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014; 0: F1–F7.
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La sepsis neonatal contribuye sustancialmente a la morbi-mortalidad neonatal, y es un importante desafío en curso para la salud pública a nivel mundial. Según la edad de inicio, la sepsis neonatal se divide en sepsis de inicio temprano (SIT) y sepsis de aparición tardía (SAT).
La SIT refleja infecciones transplacentarias o, más frecuentemente, infecciones ascendentes desde el tracto genital materno, mientras que la SAT se asocia con el medio ambiente postnatal nosocomial o de la comunidad, con un pico de incidencia entre los 10 y 22 días de vida.
Desde principios de la década de 1980, los estudios epidemiológicos han observado una reducción general de la SIT, probablemente debido a avances en la atención obstétrica y al uso profiláctico de antibióticos durante el parto para prevenir infecciones causadas por el Streptococcus Grupo B. Mientras tanto, la incidencia de la SAT ha aumentado en paralelo con la mejora de la sobrevida de los lactantes prematuros, especialmente de aquellos con muy bajo peso al nacer (MBPN), indicando el rol de la hospitalización y los dispositivos médicos de soporte en la patogénesis de la SAT neonatal.
Las características microbianas de la SAT son de primordial importancia para guiar las prácticas de antisepsia clínica, y las estrategias para prevenir y tratar la SAT neonatal podrían, a su vez, influir en el patrón de patógenos productores de SAT. Una comprensión actualizada y completa de la epidemiología y el manejo de la SAT neonatal puede ayudar a reducir la carga de esta enfermedad.
Aspectos epidemiológicos y clínicos de la SAT
El inicio de la SAT se define en general a las 72 hs después del nacimiento, punto de corte en el tiempo considerado adecuado para diferenciar la SIT de la SAT en términos de espectro de patógenos causantes.
Como se demostró en diversos estudios, la incidencia de la SAT se asocia inversamente con el peso al nacimiento (PN). Del mismo modo, se constató que el 36,3% de los recién nacidos con edad gestacional (EG) < 28 semanas tuvieron al menos un episodio de SAT, en comparación con el 29,6%, 17,5% y 16,5% de los lactantes moderadamente prematuros (EG de 29 a 32 semanas), prematuros tardíos (EG de 33 a 36 semanas) y de término.
Además de la inmadurez, otros factores de riesgo bien reconocidos para SAT incluyen el uso a largo plazo de intervenciones invasivas, como la ventilación mecánica y la canalización intravascular, el fracaso de la alimentación enteral precoz con leche materna, la duración prolongada de la nutrición parenteral, la hospitalización, las cirugías y las enfermedades respiratorias y cardiovasculares subyacentes.
Cabe señalar que ciertos factores genéticos, como el polimorfismo de los genes asociados con la inmunidad, también pueden estar implicados en la susceptibilidad neonatal a la SAT.
Los Estafilococos coagulasa negativos (ECN) han surgido como los patógenos predominantes en la SAT, correspondiendo al 53,2%-77,9% de los casos de SAT en los países industrializados y al 35,5% - 47,4% en algunas regiones en desarrollo. En términos de producción de toxinas, los ECN no son tan virulentos como las bacterias Gram negativas y los hongos, lo que explica en parte la menor tasa de complicaciones infecciosas a corto plazo y de mortalidad asociada con sepsis por ECN.
Sin embargo, el riesgo de secuelas en el neurodesarrollo, como deterioro cognitivo y psicomotor, parálisis cerebral, y alteración de la visión es independiente del tipo de patógeno, lo que indica que los ECN son capaces de ejercer un efecto perjudicial a largo plazo en el huésped, sobre todo en los lactantes más inmaduros con un PN <1000 gramos.
Datos recientes muestran que los ECN, en particular el Staphylococcus epidermidis, son altamente variables en los antecedentes genéticos y pueden adquirir determinantes patogénicos, tales como la capacidad de establecer biofilms y resistencia antimicrobiana, con el fin de adaptarse mejor al medio ambiente nosocomial. Estudios epidemiológicos en la década pasada mostraron que el clon más extendido de S. epidermidis en los hospitales se caracterizó por su capacidad de formación de biofilm. Además, los ECN aislados de las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) se han vuelto cada vez más resistentes a la vancomicina, y también se reportaron cepas con resistencia antiséptica.
Los bacilos Gram-negativos responsables de la SAT neonatal incluyen principalmente Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. y Pseudomonas spp.
Los hongos, especialmente la Cándida spp., fueron reportados como uno de los principales agentes patógenos para SAT en algunas regiones.
El patrón de distribución de los agentes patógenos causantes varía según las regiones y puede cambiar con el tiempo dentro del mismo hospital debido a las características demográficas de los pacientes, la colonización por microflora del medio ambiente nosocomial y la política de uso de antibióticos.
Cabe señalar que la aplicación de antibióticos de amplio espectro en las últimas décadas ha contribuido a una incidencia cada vez mayor de bacilos Gram-negativos multirresistentes (BGNMR), que representan aproximadamente el 20% de los casos de bacteriemia, y que se asocian con un aumento de 2,8 veces en la tasa de mortalidad neonatal en relación a otras cepas.
Como se demostró en diversos estudios, la incidencia de la SAT se asocia inversamente con el peso al nacimiento (PN). Del mismo modo, se constató que el 36,3% de los recién nacidos con edad gestacional (EG) < 28 semanas tuvieron al menos un episodio de SAT, en comparación con el 29,6%, 17,5% y 16,5% de los lactantes moderadamente prematuros (EG de 29 a 32 semanas), prematuros tardíos (EG de 33 a 36 semanas) y de término.
Además de la inmadurez, otros factores de riesgo bien reconocidos para SAT incluyen el uso a largo plazo de intervenciones invasivas, como la ventilación mecánica y la canalización intravascular, el fracaso de la alimentación enteral precoz con leche materna, la duración prolongada de la nutrición parenteral, la hospitalización, las cirugías y las enfermedades respiratorias y cardiovasculares subyacentes.
Cabe señalar que ciertos factores genéticos, como el polimorfismo de los genes asociados con la inmunidad, también pueden estar implicados en la susceptibilidad neonatal a la SAT.
Los Estafilococos coagulasa negativos (ECN) han surgido como los patógenos predominantes en la SAT, correspondiendo al 53,2%-77,9% de los casos de SAT en los países industrializados y al 35,5% - 47,4% en algunas regiones en desarrollo. En términos de producción de toxinas, los ECN no son tan virulentos como las bacterias Gram negativas y los hongos, lo que explica en parte la menor tasa de complicaciones infecciosas a corto plazo y de mortalidad asociada con sepsis por ECN.
Sin embargo, el riesgo de secuelas en el neurodesarrollo, como deterioro cognitivo y psicomotor, parálisis cerebral, y alteración de la visión es independiente del tipo de patógeno, lo que indica que los ECN son capaces de ejercer un efecto perjudicial a largo plazo en el huésped, sobre todo en los lactantes más inmaduros con un PN <1000 gramos.
Datos recientes muestran que los ECN, en particular el Staphylococcus epidermidis, son altamente variables en los antecedentes genéticos y pueden adquirir determinantes patogénicos, tales como la capacidad de establecer biofilms y resistencia antimicrobiana, con el fin de adaptarse mejor al medio ambiente nosocomial. Estudios epidemiológicos en la década pasada mostraron que el clon más extendido de S. epidermidis en los hospitales se caracterizó por su capacidad de formación de biofilm. Además, los ECN aislados de las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) se han vuelto cada vez más resistentes a la vancomicina, y también se reportaron cepas con resistencia antiséptica.
Los bacilos Gram-negativos responsables de la SAT neonatal incluyen principalmente Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. y Pseudomonas spp.
Los hongos, especialmente la Cándida spp., fueron reportados como uno de los principales agentes patógenos para SAT en algunas regiones.
El patrón de distribución de los agentes patógenos causantes varía según las regiones y puede cambiar con el tiempo dentro del mismo hospital debido a las características demográficas de los pacientes, la colonización por microflora del medio ambiente nosocomial y la política de uso de antibióticos.
Cabe señalar que la aplicación de antibióticos de amplio espectro en las últimas décadas ha contribuido a una incidencia cada vez mayor de bacilos Gram-negativos multirresistentes (BGNMR), que representan aproximadamente el 20% de los casos de bacteriemia, y que se asocian con un aumento de 2,8 veces en la tasa de mortalidad neonatal en relación a otras cepas.
Nuevos enfoques para el diagnóstico de SAT neonatal
Los hemocultivos siguen siendo la herramienta de diagnóstico definitivo para la sepsis neonatal. Sin embargo, esta prueba "estándar de oro" consume mucho tiempo y puede producir resultados falsos positivos, así como falsos negativos, que pueden atribuirse a las dificultades en la discriminación de una infección por ECN verdadera de una contaminación de la muestra. Un diagnóstico oportuno y preciso de SAT es de suma importancia, dada la tasa de mortalidad y los resultados adversos a largo plazo asociados con la misma.
Las limitaciones inherentes a la técnica de hemocultivo han dado impulso a una extensa búsqueda de biomarcadores para el diagnóstico de SAT neonatal. Para calificar como un biomarcador ideal, se requiere cumplir con muchos criterios, tales como pequeño volumen de sangre, alta sensibilidad y especificidad, altos valores predictivos positivos y negativos, corto tiempo de respuesta del laboratorio, disponibilidad las 24 horas y precio razonable.
Hasta ahora, ningún biomarcador identificado ha cumplido con la mayoría, si no todos, estos criterios. La combinación de múltiples biomarcadores, tales como el número total de neutrófilos, la relación entre neutrófilos inmaduros y totales y la proteína C reactiva, es promisoria para permitir un diagnóstico rápido y preciso de SAT. La detección secuencial de la proteína C reactiva puede ayudar a descartar infecciones microbianas en forma oportuna, facilitando la interrupción temprana del tratamiento antibiótico.
Recientemente los métodos moleculares han surgido como herramientas de diagnóstico prometedoras para la sepsis neonatal. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR), una tecnología basada en la extracción de ADN microbiano a partir de muestras de sangre y la secuenciación o hibridación subsiguiente de regiones de genes específicos de especies, es ampliamente investigada para la detección de microorganismos.
Además, se ha evaluado la PCR en tiempo real que se centra en la medición temporal de las señales fluorescentes generadas en cada ciclo de amplificación, para supervisar la carga microbiana y orientarse rápidamente a microorganismos específicos en especímenes clínicos.
En comparación con la tecnología de cultivo convencional, las tecnologías de PCR producen resultados con una mayor sensibilidad, un volumen de muestra mucho más pequeño y menos tiempo de respuesta del laboratorio. Las plataformas de diagnóstico basadas en PCR recientemente desarrolladas se destacan por una baja tasa de contaminación, realizando la extracción de ADN, la PCR multiplex y la detección de productos de PCR en un sistema cerrado.
Este diseño puede ayudar a diferenciar una posible contaminación de los verdaderos casos positivos, en particular para la detección de ECN, dado que los ECN de los pacientes, las enfermeras que toman las muestras de sangre y el personal de laboratorio pueden causar contaminación. Otro desarrollo inspirador en el campo de los ensayos moleculares es el microarray, que se caracteriza por la hibridación de muestras clínicas en un portaobjetos de vidrio o silicio precargado con una serie de proteína o productos de ácido nucleico.
Esta tecnología permite detectar simultáneamente patógenos, virulencia microbiana e incluso el perfil de respuesta inmune del huésped. Aunque muy sensible y específico, el microarray no puede reemplazar al método convencional de cultivo en el aislamiento de patógenos y la posterior detección del perfil de resistencia antibiótica. El requerimiento de instrumentos especiales y de personal altamente capacitado es también una limitación que necesita ser abordada.
Los signos clínicos de la SAT neonatal son en general considerados como inespecíficos y poco visibles. Estudios recientes muestran que el monitoreo constante de los datos fisiológicos en los recién nacidos es un método prometedor para predecir sepsis probada o clínica.
El mayor avance en este campo es la monitorización de las características de la frecuencia cardíaca (CFC), y la razón es que la variabilidad reducida y las desaceleraciones transitorias en la frecuencia cardíaca, en parte mediadas por citoquinas inflamatorias, indican una alta probabilidad de sepsis inminente.
Un gran ensayo aleatorio halló una buena concordancia entre la sepsis esperada y probada por monitoreo de la CFC, y la mortalidad asociada a la sepsis se redujo significativamente en los recién nacidos con exposición de las CFC en comparación con el control (10% vs. 16,1%, p = 0,01). Las investigaciones en curso que combinan CFC y otros datos fisiológicos, tales como la frecuencia respiratoria y la presión sanguínea, pueden proporcionar algoritmos más avanzados para un diagnóstico temprano de SAT.
Los hemocultivos siguen siendo la herramienta de diagnóstico definitivo para la sepsis neonatal. Sin embargo, esta prueba "estándar de oro" consume mucho tiempo y puede producir resultados falsos positivos, así como falsos negativos, que pueden atribuirse a las dificultades en la discriminación de una infección por ECN verdadera de una contaminación de la muestra. Un diagnóstico oportuno y preciso de SAT es de suma importancia, dada la tasa de mortalidad y los resultados adversos a largo plazo asociados con la misma.
Las limitaciones inherentes a la técnica de hemocultivo han dado impulso a una extensa búsqueda de biomarcadores para el diagnóstico de SAT neonatal. Para calificar como un biomarcador ideal, se requiere cumplir con muchos criterios, tales como pequeño volumen de sangre, alta sensibilidad y especificidad, altos valores predictivos positivos y negativos, corto tiempo de respuesta del laboratorio, disponibilidad las 24 horas y precio razonable.
Hasta ahora, ningún biomarcador identificado ha cumplido con la mayoría, si no todos, estos criterios. La combinación de múltiples biomarcadores, tales como el número total de neutrófilos, la relación entre neutrófilos inmaduros y totales y la proteína C reactiva, es promisoria para permitir un diagnóstico rápido y preciso de SAT. La detección secuencial de la proteína C reactiva puede ayudar a descartar infecciones microbianas en forma oportuna, facilitando la interrupción temprana del tratamiento antibiótico.
Recientemente los métodos moleculares han surgido como herramientas de diagnóstico prometedoras para la sepsis neonatal. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR), una tecnología basada en la extracción de ADN microbiano a partir de muestras de sangre y la secuenciación o hibridación subsiguiente de regiones de genes específicos de especies, es ampliamente investigada para la detección de microorganismos.
Además, se ha evaluado la PCR en tiempo real que se centra en la medición temporal de las señales fluorescentes generadas en cada ciclo de amplificación, para supervisar la carga microbiana y orientarse rápidamente a microorganismos específicos en especímenes clínicos.
En comparación con la tecnología de cultivo convencional, las tecnologías de PCR producen resultados con una mayor sensibilidad, un volumen de muestra mucho más pequeño y menos tiempo de respuesta del laboratorio. Las plataformas de diagnóstico basadas en PCR recientemente desarrolladas se destacan por una baja tasa de contaminación, realizando la extracción de ADN, la PCR multiplex y la detección de productos de PCR en un sistema cerrado.
Este diseño puede ayudar a diferenciar una posible contaminación de los verdaderos casos positivos, en particular para la detección de ECN, dado que los ECN de los pacientes, las enfermeras que toman las muestras de sangre y el personal de laboratorio pueden causar contaminación. Otro desarrollo inspirador en el campo de los ensayos moleculares es el microarray, que se caracteriza por la hibridación de muestras clínicas en un portaobjetos de vidrio o silicio precargado con una serie de proteína o productos de ácido nucleico.
Esta tecnología permite detectar simultáneamente patógenos, virulencia microbiana e incluso el perfil de respuesta inmune del huésped. Aunque muy sensible y específico, el microarray no puede reemplazar al método convencional de cultivo en el aislamiento de patógenos y la posterior detección del perfil de resistencia antibiótica. El requerimiento de instrumentos especiales y de personal altamente capacitado es también una limitación que necesita ser abordada.
Los signos clínicos de la SAT neonatal son en general considerados como inespecíficos y poco visibles. Estudios recientes muestran que el monitoreo constante de los datos fisiológicos en los recién nacidos es un método prometedor para predecir sepsis probada o clínica.
El mayor avance en este campo es la monitorización de las características de la frecuencia cardíaca (CFC), y la razón es que la variabilidad reducida y las desaceleraciones transitorias en la frecuencia cardíaca, en parte mediadas por citoquinas inflamatorias, indican una alta probabilidad de sepsis inminente.
Un gran ensayo aleatorio halló una buena concordancia entre la sepsis esperada y probada por monitoreo de la CFC, y la mortalidad asociada a la sepsis se redujo significativamente en los recién nacidos con exposición de las CFC en comparación con el control (10% vs. 16,1%, p = 0,01). Las investigaciones en curso que combinan CFC y otros datos fisiológicos, tales como la frecuencia respiratoria y la presión sanguínea, pueden proporcionar algoritmos más avanzados para un diagnóstico temprano de SAT.
Prevención de la SAT neonatal
Dado que el tratamiento de la sepsis no siempre protege a los lactantes del riesgo de alteraciones neurológicas a largo plazo, la mejor estrategia es evitar más que tratar la SAT.
Hasta ahora, la adherencia a los protocolos de control de infecciones sigue siendo la piedra angular de la prevención de la SAT. Mediante la implementación de estrategias basadas en la evidencia, a saber, higiene de manos, medidas de barrera completas, antisépticos para la piel con clorhexidina al 2%, evitación de la vía femoral y la pronta eliminación de catéteres innecesarios, en combinación con apoyo cultural y conductual, la iniciativa Matching Michigan resultó en una disminución notable del 47,3% en la tasa de infecciones sanguíneas a partir de catéteres venosos centrales en 19 UCIs pediátricas de Inglaterra.
Las medidas estandarizadas de cuidado de catéteres utilizadas en 24 UCINs de Ohio también mostraron ser efectivas al reducir un 20% la SAT. Debido a que casi un tercio de las SAT no se asociaron con catéteres intravasculares, la mejora puede requerir otras medidas preventivas, tales como el uso de esteroides prenatales, la reducción de la asistencia ventilatoria mecánica, la aplicación temprana de presión positiva continua en la vía aérea, la administración precoz de surfactante y estrategias óptimas de alimentación. Además, los sistemas de vigilancia a nivel nacional pueden contribuir a la reducción de la SAT neonatal proporcionando datos de vigilancia permanente para la gestión de calidad y la evaluación comparativa entre instituciones.
Es de destacar que la colaboración interdisciplinaria en la interfaz de microbiología e inmunología ha inspirado recientemente nuevas estrategias para evitar la SAT neonatal.
Probióticos
El microbioma intestinal es una población compleja y dinámica de varios cientos de especies bacterianas que colonizan el intestino. Ha sido reconocido cada vez más como un "órgano" esencial de los recién nacidos en la administración de nutrientes, la regulación de la maduración epitelial y el desarrollo de la defensa inmune innata contra infecciones.
Los recién nacidos de término por vía vaginal son generalmente colonizados por bacterias anaerobias, tales como Bacteroides spp. y E. coli a los pocos días de nacer, seguido por un predominio de Bifidobacterium spp. y Lactobacilli spp. cuando se inicia la lactancia materna.
El parto por cesárea, el uso prolongado de antibióticos, la estancia prolongada en un ambiente de cuidado de la salud y la alimentación con fórmula pueden perturbar el proceso de colonización normal. Se ha demostrado que los lactantes con MBPN tienen un retraso en la colonización por especies bacterianas normales, así como menor diversidad microbiana en el tracto intestinal debido a su frecuente exposición a los factores de riesgo antes mencionados. Una microflora intestinal anormal puede comprometer la integridad de la barrera intestinal, causando translocación bacteriana en la corriente sanguínea.
Los ECN fueron identificados como una especie predominante en las heces de los neonatos con MBPN y se asociaron estrechamente con SAT independientemente de la presencia de dispositivos permanentes, corroborando el rol del intestino como una fuente importante de patógenos con potencial para causar sepsis. La razón de la utilización de probióticos, por lo tanto, es normalizar el microbioma intestinal con microorganismos exógenos que comúnmente comprenden Bifidobacterium y Lactobacillus spp.
Los beneficios potenciales que los probióticos confieren al huésped se resumen en la Tabla 1. Aunque teóricamente prometedor, el uso de probióticos en ensayos clínicos ha revelado resultados inconsistentes con respecto a la prevención de la sepsis nosocomial, y diversos meta-análisis mostraron que los probióticos no redujeron significativamente la incidencia de sepsis en comparación con los controles.
La falta de efecto puede ser debido en gran parte a la heterogeneidad entre los ensayos en cuanto al protocolo de administración de probióticos (cepas, dosis, frecuencia y duración), y se requieren más estudios para determinar la eficacia y seguridad de los probióticos en lactantes.
Hasta ahora, la adherencia a los protocolos de control de infecciones sigue siendo la piedra angular de la prevención de la SAT. Mediante la implementación de estrategias basadas en la evidencia, a saber, higiene de manos, medidas de barrera completas, antisépticos para la piel con clorhexidina al 2%, evitación de la vía femoral y la pronta eliminación de catéteres innecesarios, en combinación con apoyo cultural y conductual, la iniciativa Matching Michigan resultó en una disminución notable del 47,3% en la tasa de infecciones sanguíneas a partir de catéteres venosos centrales en 19 UCIs pediátricas de Inglaterra.
Las medidas estandarizadas de cuidado de catéteres utilizadas en 24 UCINs de Ohio también mostraron ser efectivas al reducir un 20% la SAT. Debido a que casi un tercio de las SAT no se asociaron con catéteres intravasculares, la mejora puede requerir otras medidas preventivas, tales como el uso de esteroides prenatales, la reducción de la asistencia ventilatoria mecánica, la aplicación temprana de presión positiva continua en la vía aérea, la administración precoz de surfactante y estrategias óptimas de alimentación. Además, los sistemas de vigilancia a nivel nacional pueden contribuir a la reducción de la SAT neonatal proporcionando datos de vigilancia permanente para la gestión de calidad y la evaluación comparativa entre instituciones.
Es de destacar que la colaboración interdisciplinaria en la interfaz de microbiología e inmunología ha inspirado recientemente nuevas estrategias para evitar la SAT neonatal.
Probióticos
El microbioma intestinal es una población compleja y dinámica de varios cientos de especies bacterianas que colonizan el intestino. Ha sido reconocido cada vez más como un "órgano" esencial de los recién nacidos en la administración de nutrientes, la regulación de la maduración epitelial y el desarrollo de la defensa inmune innata contra infecciones.
Los recién nacidos de término por vía vaginal son generalmente colonizados por bacterias anaerobias, tales como Bacteroides spp. y E. coli a los pocos días de nacer, seguido por un predominio de Bifidobacterium spp. y Lactobacilli spp. cuando se inicia la lactancia materna.
El parto por cesárea, el uso prolongado de antibióticos, la estancia prolongada en un ambiente de cuidado de la salud y la alimentación con fórmula pueden perturbar el proceso de colonización normal. Se ha demostrado que los lactantes con MBPN tienen un retraso en la colonización por especies bacterianas normales, así como menor diversidad microbiana en el tracto intestinal debido a su frecuente exposición a los factores de riesgo antes mencionados. Una microflora intestinal anormal puede comprometer la integridad de la barrera intestinal, causando translocación bacteriana en la corriente sanguínea.
Los ECN fueron identificados como una especie predominante en las heces de los neonatos con MBPN y se asociaron estrechamente con SAT independientemente de la presencia de dispositivos permanentes, corroborando el rol del intestino como una fuente importante de patógenos con potencial para causar sepsis. La razón de la utilización de probióticos, por lo tanto, es normalizar el microbioma intestinal con microorganismos exógenos que comúnmente comprenden Bifidobacterium y Lactobacillus spp.
Los beneficios potenciales que los probióticos confieren al huésped se resumen en la Tabla 1. Aunque teóricamente prometedor, el uso de probióticos en ensayos clínicos ha revelado resultados inconsistentes con respecto a la prevención de la sepsis nosocomial, y diversos meta-análisis mostraron que los probióticos no redujeron significativamente la incidencia de sepsis en comparación con los controles.
La falta de efecto puede ser debido en gran parte a la heterogeneidad entre los ensayos en cuanto al protocolo de administración de probióticos (cepas, dosis, frecuencia y duración), y se requieren más estudios para determinar la eficacia y seguridad de los probióticos en lactantes.
Tabla 1. Mecanismos teóricos de las estrategias de alimentación exploradas actualmente para prevenir la SAT neonatal  EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG |
Alimentación trófica enteral precoz con leche materna
El inicio de la alimentación enteral a menudo se retrasa en los recién nacidos con MBPN debido a la preocupación de que la alimentación enteral precoz no pueda ser tolerada y a que pueda estar implicada en la patogénesis de la enterocolitis necrotizante.
Sin embargo, la falta de alimentación enteral puede obstaculizar la maduración funcional del tracto gastrointestinal, y el uso prolongado de nutrición parenteral se asocia con un mayor riesgo de infección sistémica debido a la alteración de la función de células inmunes.
La alimentación trófica, también referida como alimentación enteral mínima o alimentación de inicio, se define generalmente como un aporte enteral de leche materna y/o fórmula con un pequeño volumen de hasta 24 ml/kg/día. Esta estrategia intenta superar la ausencia de estimulación enteral mientras se ejerce un estrés mínimo sobre el tracto gastrointestinal inmaduro.
La alimentación trófica temprana, iniciada en los primeros días de vida, ha mostrado beneficios en la prevención de infecciones nosocomiales sin un aumento del riesgo de complicaciones intestinales. La leche materna, además de sus abundantes nutrientes, también contiene anticuerpos secretores, células inmunes, lactoferrina (LF) y prebióticos que pueden estimular el crecimiento de la flora intestinal beneficiosa.
Por lo tanto, se ha dado prioridad a la leche materna sobre la fórmula en la introducción de la alimentación enteral trófica debido a sus beneficios en la promoción de las funciones inmunes neonatales. Se ha demostrado que la alimentación con leche humana iniciada dentro de las primeras 72 hs después del parto se asoció con una reducción de aproximadamente tres veces el riesgo de SAT. A pesar de los numerosos estudios, múltiples factores del protocolo de alimentación, como el momento de inicio, el método de administración y la velocidad de avance siguen siendo controversiales, y se requieren más estudios para la optimización del mismo.
Lactoferrina
La lactoferrina, una proteína importante en la leche humana, realiza múltiples funciones como un componente importante de la defensa inmune innata contra infecciones (Tabla 1). Se ha demostrado que la LF bovina (LFB) disminuye significativamente la incidencia de SAT neonatal cuando se compara con controles placebo. Cuando se combina con probióticos, la LFB mejora aún más su efecto profiláctico sobre la SAT, enfatizando la acción sinérgica de la LF y otros agentes antimicrobianos.
Sin embargo, en estos ensayos se incluyó un pequeño número de recién nacidos prematuros, por lo que se requieren nuevos estudios para evaluar plenamente la eficacia y la seguridad de la LF en neonatos analizando la dosis óptima, la duración del tratamiento y la posible combinación con probióticos. El uso profiláctico de rutina de la LF aún no puede ser recomendado.
Terapia de reemplazo inmune
El sistema inmunológico de los recién nacidos, especialmente el de los más inmaduros, se caracteriza por un pool de almacenamiento de neutrófilos bajo y un rápido agotamiento de las reservas de la médula ósea durante la sepsis. En consecuencia, puede producirse neutropenia. Además, el inadecuado transporte transplacentario de inmunoglobulina G materna resulta en una deficiencia prolongada de inmunoglobulina al nacimiento, que se agrava aún más durante el primer mes de vida.
En base a este conocimiento, las terapias de reemplazo inmune fueron ampliamente exploradas con la esperanza de corregir las deficiencias inmunológicas y evitar así las infecciones neonatales. Los factores estimulantes de colonias (CSF), tales como el CSF de granulocitos y el CSF de granulocitos-macrófagos, son citoquinas que promueven la proliferación y la función antimicrobiana de neutrófilos, monocitos y macrófagos.
Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la sobrevida libre de sepsis entre el grupo de intervención y el grupo placebo. Las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV), que pueden mejorar la actividad de opsonización, la activación del complemento, la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y la fagocitosis de neutrófilos, no mostraron ningún efecto profiláctico sobre la sepsis neonatal.
Cabe destacar que el tratamiento con IGIV en los recién nacidos con sepsis sospechada o comprobada tampoco logró reducir la mortalidad en un gran estudio multicéntrico. Además, la INH-A21, una inmunoglobulina antiestafilocóccica específica contra S. epidermidis y Staphylococcus aureus, no demostró ningún efecto significativo para prevenir la sepsis neonatal a pesar de su valor teórico.
El fracaso de las terapias de reemplazo inmune en la profilaxis de la sepsis neonatal sugiere que la inmunidad neonatal no es simplemente inmadura, sino que está más bien regulada específicamente por la etapa de la vida postnatal, y la SAT debe ser manejada en base a estas especificidades inmunológicas de los neonatos.
Cuidado de la piel con antisépticos
Los neonatos que reciben cuidados intensivos, especialmente los lactantes con MBPN, son propensos a ser colonizados por organismos patógenos del medio ambiente hospitalario. Una barrera cutánea inmadura y la exposición frecuente a procedimientos que alteran la continuidad de la piel contribuyen aún más a su vulnerabilidad a patógenos nosocomiales. Se ha demostrado que los antisépticos reducen la colonización cutánea de patógenos.
Un meta-análisis sobre el uso de gluconato de clorhexidina (GCH), sin embargo, no arrojó beneficios concluyentes para el baño con GCH en la prevención de la sepsis (riesgo relativo agrupado: 0,65; IC 95%: 0,40 – 1,05). Cabe señalar que hubo una alta heterogeneidad entre ensayos en cuanto a la concentración de GCH, frecuencia del baño y características basales de los pacientes. A pesar de la escasez de eventos adversos reportados, la limpieza y baño con GCH se asocia con riesgo de irritación cutánea y efectos tóxicos tras la absorción sistémica.
Otras preocupaciones son que el GCH puede elevar el pH de la piel de los lactantes, perturbando así la acidez del medio fisiológico establecido en la piel de los recién nacidos a los pocos días de nacer. Este "manto ácido postnatal” es importante para las actividades metabólicas de los queratinocitos y el desarrollo de la flora normal de la piel.
El baño con GCH puede remover la vérnix caseosa, cuyas funciones biológicas incluyen protección de barrera mecánica y termorregulación, así como propiedades antimicrobianas e inmunomoduladoras. Además, el GCH puede eliminar bacterias comensales en la piel y resultar en una microflora dominada por organismos patógenos, lo que predispone al niño a infecciones. Hasta ahora, el baño con GCH no ha sido recomendado para su uso rutinario en neonatos debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.
Sin embargo, en estos ensayos se incluyó un pequeño número de recién nacidos prematuros, por lo que se requieren nuevos estudios para evaluar plenamente la eficacia y la seguridad de la LF en neonatos analizando la dosis óptima, la duración del tratamiento y la posible combinación con probióticos. El uso profiláctico de rutina de la LF aún no puede ser recomendado.
Terapia de reemplazo inmune
El sistema inmunológico de los recién nacidos, especialmente el de los más inmaduros, se caracteriza por un pool de almacenamiento de neutrófilos bajo y un rápido agotamiento de las reservas de la médula ósea durante la sepsis. En consecuencia, puede producirse neutropenia. Además, el inadecuado transporte transplacentario de inmunoglobulina G materna resulta en una deficiencia prolongada de inmunoglobulina al nacimiento, que se agrava aún más durante el primer mes de vida.
En base a este conocimiento, las terapias de reemplazo inmune fueron ampliamente exploradas con la esperanza de corregir las deficiencias inmunológicas y evitar así las infecciones neonatales. Los factores estimulantes de colonias (CSF), tales como el CSF de granulocitos y el CSF de granulocitos-macrófagos, son citoquinas que promueven la proliferación y la función antimicrobiana de neutrófilos, monocitos y macrófagos.
Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la sobrevida libre de sepsis entre el grupo de intervención y el grupo placebo. Las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV), que pueden mejorar la actividad de opsonización, la activación del complemento, la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y la fagocitosis de neutrófilos, no mostraron ningún efecto profiláctico sobre la sepsis neonatal.
Cabe destacar que el tratamiento con IGIV en los recién nacidos con sepsis sospechada o comprobada tampoco logró reducir la mortalidad en un gran estudio multicéntrico. Además, la INH-A21, una inmunoglobulina antiestafilocóccica específica contra S. epidermidis y Staphylococcus aureus, no demostró ningún efecto significativo para prevenir la sepsis neonatal a pesar de su valor teórico.
El fracaso de las terapias de reemplazo inmune en la profilaxis de la sepsis neonatal sugiere que la inmunidad neonatal no es simplemente inmadura, sino que está más bien regulada específicamente por la etapa de la vida postnatal, y la SAT debe ser manejada en base a estas especificidades inmunológicas de los neonatos.
Cuidado de la piel con antisépticos
Los neonatos que reciben cuidados intensivos, especialmente los lactantes con MBPN, son propensos a ser colonizados por organismos patógenos del medio ambiente hospitalario. Una barrera cutánea inmadura y la exposición frecuente a procedimientos que alteran la continuidad de la piel contribuyen aún más a su vulnerabilidad a patógenos nosocomiales. Se ha demostrado que los antisépticos reducen la colonización cutánea de patógenos.
Un meta-análisis sobre el uso de gluconato de clorhexidina (GCH), sin embargo, no arrojó beneficios concluyentes para el baño con GCH en la prevención de la sepsis (riesgo relativo agrupado: 0,65; IC 95%: 0,40 – 1,05). Cabe señalar que hubo una alta heterogeneidad entre ensayos en cuanto a la concentración de GCH, frecuencia del baño y características basales de los pacientes. A pesar de la escasez de eventos adversos reportados, la limpieza y baño con GCH se asocia con riesgo de irritación cutánea y efectos tóxicos tras la absorción sistémica.
Otras preocupaciones son que el GCH puede elevar el pH de la piel de los lactantes, perturbando así la acidez del medio fisiológico establecido en la piel de los recién nacidos a los pocos días de nacer. Este "manto ácido postnatal” es importante para las actividades metabólicas de los queratinocitos y el desarrollo de la flora normal de la piel.
El baño con GCH puede remover la vérnix caseosa, cuyas funciones biológicas incluyen protección de barrera mecánica y termorregulación, así como propiedades antimicrobianas e inmunomoduladoras. Además, el GCH puede eliminar bacterias comensales en la piel y resultar en una microflora dominada por organismos patógenos, lo que predispone al niño a infecciones. Hasta ahora, el baño con GCH no ha sido recomendado para su uso rutinario en neonatos debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.
Debido a los posibles resultados negativos asociados con los casos perdidos de sepsis, se inicia el tratamiento antibiótico empírico ante la sospecha de SAT. Una opción ideal con los agentes antimicrobianos es cubrir los patógenos más comunes sin ejercer presión de selección para resistencia antibiótica. Actualmente, el tratamiento de primera línea recomendado es flucloxacilina (o ampicilina), combinada con gentamicina.
Datos de vigilancia nacional del Reino Unido mostraron que la gran mayoría de los microorganismos aislados de las muestras de sangre de casos de SAT (95% -97%) fueron susceptibles a gentamicina + flucloxacilina y gentamicina + amoxicilina/penicilina, lo que sugiere que la guía actual para el tratamiento empírico es adecuada y que la mayoría de los casos de SAT pueden ser tratados apropiadamente con antibióticos de espectro reducido.
Esto puede ser cierto para el Reino Unido y algunos países occidentales. Sin embargo, en muchos países y regiones del mundo, se ha identificado un patrón diferente de microorganismos causantes, y se requiere que el régimen de antibióticos de primera línea se adapte a la epidemiología patogénica local. El creciente número de cepas multirresistentes, especialmente en países en desarrollo, es un tema de gran preocupación. Como se ha demostrado por un estudio en cuatro unidades de Asia, el 37% de todos los organismos Gram-negativos fueron resistentes a la gentamicina y aproximadamente un tercio fue resistente a la gentamicina y a cefalosporinas de tercera generación.
Del mismo modo, el 14,7% de todos los organismos Gram-negativos aislados en un hospital de Kuwait fueron resistentes a la gentamicina, y se observó una alta tasa de resistencia a cefalosporinas (41,8%). Una posible explicación es que las alternativas de elección de los antibióticos son diversas en estas regiones y con frecuencia se incorpora una cefalosporina de tercera generación, como cefotaxima, sin tener en cuenta los regímenes recomendados.
Es alarmante que aproximadamente el 20% de las unidades de neonatología en el Reino Unido y la República de Irlanda utilicen una cefalosporina, como demuestran datos recientes. Otra preocupación es la presencia de ECN cada vez más resistente; la concentración óptima de vancomicina se ha aumentado de 5 µg/ml -10 µg/ml a 10 µg/ml -15 µg/ml con el fin de mantener un rango terapéutico efectivo de vancomicina contra el ECN.
La aplicación de antibióticos de amplio espectro está en discusión debido a su estrecha asociación con resistencia a múltiples fármacos, y se ha reiterado que el espectro de los antibióticos utilizados para terapias empíricas debe ser lo más estrecho posible.
Aparte de la selección de los antibióticos, la duración del tratamiento es otro factor importante a considerar en las terapias antibióticas empíricas. El cese temprano de los antibióticos generalmente se justifica si los hemocultivos arrojan resultados negativos después de 36 a 48 hs, y el niño no muestra evidencia clínica posterior de sepsis u otras infecciones neonatales. Aunque con la debida precaución, esta práctica sigue dando lugar a una exposición innecesaria a los antibióticos entre muchos niños, ya que los cultivos de sangre son positivos en sólo el 5% -10% de los casos sospechosos.
Se está alertando que los antibióticos son utilizados en exceso en pacientes que en realidad no desarrollan SAT, lo que conduce a un mayor riesgo de NEC o muerte (OR: 2,66; IC 95% 1,12 – 6,3) entre ellos, en comparación con los pacientes que no recibieron o recibieron antibióticos en forma limitada.
Dado que el tratamiento antibiótico de la sepsis comprobada por cultivo es imprescindible e inevitable, la minimización de la terapia empírica en los niños que en realidad no han desarrollado sepsis u otras infecciones neonatales contribuye sustancialmente al bienestar de los pacientes y puede ayudar a contener la susceptibilidad microbiana al tratamiento antibiótico.
Teniendo en cuenta la tasa de aumento de la resistencia de los patógenos y el desarrollo relativamente lento de nuevos agentes antimicrobianos, se ha diseñado e implementado el Programa de Administración de Antibióticos (PAA) para optimizar la terapia con antibióticos.
Las estrategias principales incluyen:
Datos de vigilancia nacional del Reino Unido mostraron que la gran mayoría de los microorganismos aislados de las muestras de sangre de casos de SAT (95% -97%) fueron susceptibles a gentamicina + flucloxacilina y gentamicina + amoxicilina/penicilina, lo que sugiere que la guía actual para el tratamiento empírico es adecuada y que la mayoría de los casos de SAT pueden ser tratados apropiadamente con antibióticos de espectro reducido.
Esto puede ser cierto para el Reino Unido y algunos países occidentales. Sin embargo, en muchos países y regiones del mundo, se ha identificado un patrón diferente de microorganismos causantes, y se requiere que el régimen de antibióticos de primera línea se adapte a la epidemiología patogénica local. El creciente número de cepas multirresistentes, especialmente en países en desarrollo, es un tema de gran preocupación. Como se ha demostrado por un estudio en cuatro unidades de Asia, el 37% de todos los organismos Gram-negativos fueron resistentes a la gentamicina y aproximadamente un tercio fue resistente a la gentamicina y a cefalosporinas de tercera generación.
Del mismo modo, el 14,7% de todos los organismos Gram-negativos aislados en un hospital de Kuwait fueron resistentes a la gentamicina, y se observó una alta tasa de resistencia a cefalosporinas (41,8%). Una posible explicación es que las alternativas de elección de los antibióticos son diversas en estas regiones y con frecuencia se incorpora una cefalosporina de tercera generación, como cefotaxima, sin tener en cuenta los regímenes recomendados.
Es alarmante que aproximadamente el 20% de las unidades de neonatología en el Reino Unido y la República de Irlanda utilicen una cefalosporina, como demuestran datos recientes. Otra preocupación es la presencia de ECN cada vez más resistente; la concentración óptima de vancomicina se ha aumentado de 5 µg/ml -10 µg/ml a 10 µg/ml -15 µg/ml con el fin de mantener un rango terapéutico efectivo de vancomicina contra el ECN.
La aplicación de antibióticos de amplio espectro está en discusión debido a su estrecha asociación con resistencia a múltiples fármacos, y se ha reiterado que el espectro de los antibióticos utilizados para terapias empíricas debe ser lo más estrecho posible.
Aparte de la selección de los antibióticos, la duración del tratamiento es otro factor importante a considerar en las terapias antibióticas empíricas. El cese temprano de los antibióticos generalmente se justifica si los hemocultivos arrojan resultados negativos después de 36 a 48 hs, y el niño no muestra evidencia clínica posterior de sepsis u otras infecciones neonatales. Aunque con la debida precaución, esta práctica sigue dando lugar a una exposición innecesaria a los antibióticos entre muchos niños, ya que los cultivos de sangre son positivos en sólo el 5% -10% de los casos sospechosos.
Se está alertando que los antibióticos son utilizados en exceso en pacientes que en realidad no desarrollan SAT, lo que conduce a un mayor riesgo de NEC o muerte (OR: 2,66; IC 95% 1,12 – 6,3) entre ellos, en comparación con los pacientes que no recibieron o recibieron antibióticos en forma limitada.
Dado que el tratamiento antibiótico de la sepsis comprobada por cultivo es imprescindible e inevitable, la minimización de la terapia empírica en los niños que en realidad no han desarrollado sepsis u otras infecciones neonatales contribuye sustancialmente al bienestar de los pacientes y puede ayudar a contener la susceptibilidad microbiana al tratamiento antibiótico.
Teniendo en cuenta la tasa de aumento de la resistencia de los patógenos y el desarrollo relativamente lento de nuevos agentes antimicrobianos, se ha diseñado e implementado el Programa de Administración de Antibióticos (PAA) para optimizar la terapia con antibióticos.
Las estrategias principales incluyen:
- Realización de auditorías prospectivas con intervenciones y evaluaciones.
- Cooperación con el personal de control de infecciones y microbiología local para monitorear regularmente la adecuación de los regímenes de antibióticos, porque el patrón de patógenos causantes y el perfil de resistencia a los antibióticos puede cambiar con el tiempo y variar geográficamente.
- Evitar el uso innecesario de antibióticos de amplio espectro en infecciones comprobadas.
- Reducción de la administración de antibióticos en el inicio de la vida y asegurar el cese del tratamiento antibiótico empírico cuando se obtienen resultados negativos en los cultivos de sangre.
- Educar a los prescriptores de antimicrobianos y documentar el cumplimiento de las directrices. Hasta la fecha, el PAA ha mostrado un impacto positivo en la calidad del uso de antibióticos, con una mejoría del 75% en los resultados microbiológicos de los estudios.
El avance en la medicina de cuidados intensivos neonatales es un arma de doble filo, con una mejor sobrevida de los recién nacidos por un lado y una mayor tasa de SAT por el otro. El patrón de patógenos de la SAT neonatal cambia con el tiempo y con las regiones, y debe ser periódicamente reevaluado para guiar el manejo de la misma. A pesar de todos los esfuerzos, aún no se ha hallado una herramienta de diagnóstico precoz y preciso para la SAT neonatal.
Con el régimen de antibióticos empírico actual, deben implementarse PAAs para evitar el uso innecesario de antibióticos de amplio espectro y una duración del tratamiento más prolongada de la necesaria. Hasta ahora, la mejor estrategia para tratar la SAT neonatal radica en la prevención. Además de la estricta adherencia a los protocolos establecidos de control de infecciones y al menor uso de intervenciones invasivas en cuidados intensivos neonatales, la evidencia actual muestra que la alimentación precoz con leche materna es una medida prometedora para prevenir eficazmente la SAT neonatal.
La sepsis neonatal presenta alta morbi-mortalidad en el periodo inicial de la vida, y su manejo sigue siendo controversial. Los avances en el cuidado de la salud neonatal mejoraron la sobrevida de estos niños, pero el uso excesivo y a veces innecesario de antibióticos y la implementación de procedimientos invasivos han aumentado el riesgo de sepsis de aparición tardía en estos pacientes.
Mientras se continúan evaluando nuevas herramientas para lograr un diagnóstico precoz y preciso de la SAT, la mejor estrategia a recomendar sigue siendo la prevención de este cuadro clínico, a través del control de infecciones, la disminución de intervenciones invasivas y la alimentación precoz con leche materna cuando las condiciones clínicas lo permitan.
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Traducción y resumen: Dra. María Eugenia Noguerol vía IntraMed, Dr. Rafael Perez Garcia vía EmergenMedHB
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