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miércoles, 11 de marzo de 2015

Manejo temprano de sepsis en el servicio de Emergencia

Manejo temprano de sepsis en el servicio de Emergencia

Encuesta: Una encuesta nacional con consultores de Cuidados Intensivos y Medicina de Emergencia.

Autor(es): Zoeb Jiwaji, Shirin Brady, Lauralyn A McIntyre, Alasdair Gray, Timothy S Walsh
Enlace: Emerg Med J. 2014;31(12):1000-1005.



  •  Resumen


  • Se recomienda la terapia temprana dirigida por metas  (EGDT) para la gestión de la sepsis en las directrices actuales, pero la evidencia de apuntalamiento es controvertido. Creencias clínico y la capacidad para poner en práctica todos los elementos recomendados de EGDT en los servicios de urgencias (EDS) son inciertos. 
  • Este estudio tuvo como objetivo explorar la gestión de auto-reporte de la sepsis temprana por la medicina escocesa de emergencia (EM) y la medicina de cuidados intensivos (ICM) consultores, delinear diferencias importantes y determinar las recomendaciones de las guías calificados más importante y se puede entregar dentro del departamento de emergencias DE.
  • Existen diferencias en principios de gestión de fluidos y vasopresores de sepsis entre ICM escocés y consultores EM. La práctica de transfusión es muy variable, lo que sugiere incertidumbre clínica. El lactato se considera más importante que la medición ScVO2.                                                                                                                                                             


  •  Introducción 

La sepsis grave es una causa frecuente de ingreso hospitalario y sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.1,2 La mortalidad sigue siendo tan alta como 35% a pesar de los avances en el tratamiento.3 La terapia temprana dirigida por metas (EGDT) puede mejorar los resultados4, aunque esto sigue siendo controvertido. Las guías de práctica, sobre todo a partir de la Sepsis Campaña Sobrevivir (SSC), recomiendan un enfoque de "paquete" a la gestión para promover la entrega constante de las mejores prácticas. A raíz de una reciente actualización en 2012,5 paquetes SSC relacionados con las primeras 6 h de gestión incluyen la medición de lactato sérico, hemocultivos, la administración precoz de antibióticos adecuados y reanimación con líquidos adecuados. Para el choque séptico, se recomiendan el uso precoz de agentes vasopresores y la medición de la presión venosa central (CVP) y la saturación de oxígeno, seguidos de intervenciones para alcanzar los objetivos terapéuticos.

En la mayoría de los sistemas de salud, los pacientes con sepsis grave primer regalo a los servicios de urgencias (SU). En el Reino Unido, el paquete de sepsis temprana ha sido adoptado como un indicador de calidad de la Facultad de Medicina de Emergencia6, pero otros chóferes profesionales potencialmente compiten con su entrega, como un objetivo de tratamiento de 4 horas.7 Los factores que afectan Comprensión óptima temprana gestión de la sepsis es relevante, dada la variación conocida en el tratamiento de la sepsis8 y la incertidumbre permanente respecto EGDT.9 Nuestro objetivo fue explorar con consultores cómo la medicina de emergencia (EM) y la medicina de cuidados intensivos (ICM) se acercan a la gestión temprana de sepsis en el servicio de urgencias, para entender qué aspectos de EGDT su objetivo es entregar y factores Actualmente limitar este e identificar áreas de discordancia entre las especialidades en relación a la práctica clínica.

  •  Metodología 

Ajuste y participantes en el estudio

La población de Escocia es de 5,2 millones. Escocia tiene un sistema de salud centralmente coordinado y financiado con 23 unidades de cuidados intensivos se unió en una sola red de auditoría y 22 adultos alteradores endocrinos con supervisión consultor EM. No hay alteradores endocrinos privado o UCI.

Se identificaron todos los consultados escoceses de EM e ICM de listas de correo proporcionadas por el Colegio Escocés de Medicina de Urgencias y la Sociedad escocesa de Cuidados Intensivos, completan el presente con la investigación local para minimizar la omisión de los consultores. Los EM e ICM que sólo practican en hospitales pediátricos, se habían retirado o que ya no trabajaban en Escocia fueron excluidos.

Desarrollo de la encuesta

La encuesta se basa en un escenario hipotético de un paciente séptico presentar al servicio de urgencias. Las preguntas de escenarios y la encuesta se desarrollan a través de un proceso iterativo entre el equipo de investigación adaptada de una encuesta anterior realizada en Canadá.10 El objetivo fue obtener información sobre aspectos específicos de la reanimación y tratamiento inicial, a saber, la supervisión, la administración de líquidos, el uso de inotrópicos y disparadores de transfusión de glóbulos rojos. La encuesta se puso a prueba internamente entre los 10 consultores EM y 15 consultores ICM para la facilidad de realización, la claridad y la validez de contenido.

El escenario hipotético (figura 1) describió a un hombre de 55 años de edad, quien era febril, hipotenso y taquicardia después de 1,5 L de la reanimación con líquidos por vía intravenosa. El estudio completo está disponible en el suplemento en línea http://emj.bmj.com/content/31/12/1000/suppl/DC1.



 Figura 1. El escenario hipotético planteado dentro de la encuesta


                                                                                                                                                                

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Las preguntas de la encuesta fueron divididos en cuatro dominios:

Seguimiento. Se pidió a los consultores: "En su disfunción cardiaca, cuales dispositivos de monitoreo tiene usted periódicamente a disposición para apoyar la reanimación de sus pacientes?" y "En una situación óptima, cuántas veces usted utiliza los siguientes dispositivos de vigilancia en la fase inicial de la reanimación de estos paciente?" seguido de una lista de los dispositivos de seguimiento para indicar la disponibilidad. De una lista de parámetros fisiológicos y medidos, se pidió a los consultores: "¿Cuál de los siguientes parámetros le suele utilizar para medir la adecuación de la reanimación?" y "si cualquier parámetro en aislamiento se considera particularmente más importantes que otros en la medición de la adecuación de la reanimación?"

Administración intravenosa de líquidos y el uso de agentes vasoactivos. Las preguntas para el paciente hipotético presentado: "¿Con qué frecuencia se le administrará un reto aún más volumen, desafío vasopresores o ambos" y "¿Qué vasopresores usaría?" Preguntas sobre la elección del fluido preguntaron: "¿Qué tipo de líquido le administrará?" y "¿Qué volumen y qué tan rápido le administre el líquido?"

Gestión de transfusión de sangre. Se pidió a los consultores: "En su reanimación de pacientes sépticos, se utiliza la concentración de hemoglobina (Hb) como un disparador de transfusión?" y "Suponiendo que el paciente no está sangrando, ¿cuál sería su gatillo para transfusión de glóbulos rojos y de destino si (i) el lactato y la Saturación venosa central de oxigeno (ScVO2) no estaban disponible?; (ii) la ScVO2 es> 70% y (iii) la ScVO2 es <70 %?"

Metas y desafíos del SSC. La encuesta preguntó: "¿Qué metas del SSC crees rutinariamente capaz de lograr dentro del DE?" y "¿Qué factores influyen en su capacidad para manejar los pacientes sépticos de acuerdo con la recomendación de la SEC en su interior del DE?"

  •  Administración de encuesta 

La encuesta fue publicada con un retorno sobre sellado a todos los consultores elegibles. La primera ronda fue publicada entre noviembre y diciembre de 2011. Quienes no respondieron recibieron una segunda encuesta por correo entre enero y febrero de 2012. Los encuestados fueron anónimos.

  •  Análisis estadístico 

Las respuestas a las preguntas individuales eran o sí cerrados / no respuestas o una escala Likert de cinco puntos (siempre, a menudo, a veces, raramente o nunca). Para el análisis, las respuestas en la escala de cinco puntos se dicotomizaron a "poca frecuencia" (a veces, pocas veces, nunca) y "frecuentemente" (a menudo, siempre). Los datos continuos se presentan como mediana (cuartiles, rango) o media (SD), según proceda; datos categóricos como números (porcentajes). Variación entre EM y consultores ICM se comparó con la prueba de χ2 para los datos dicotomizados y la prueba de Mann-Whitney para datos continuos.A.

  •  Resultados 

Encuesta de respuesta y características de los encuestados

Las respuestas de la encuesta se muestran en la figura 2. La mediana (rango) de edad de los encuestados fue de 46 (34-63). EM encuestados eran más jóvenes (43 años de edad mediana (34-63)) en comparación con los encuestados ICM (48 edad media (36-63), p = 0,0019). EM encuestados habían practicado durante menos tiempo después de la finalización de la formación en comparación con los encuestados ICM (EM 7 años (IQR 3-18) vs ICM 16 años (IQR 9-23 (p <0,0001)). Los encuestados de ambas especialidades tenían perfil similar de género (varones: EM 52 (76%), ICM 71 (78%) p = 0,8497).


  Figura 2: Respuesta a la encuesta A
                                                                                                                                                                

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  •  Monitoreo 

En la tabla 1 se describen las respuestas a las preguntas relacionadas con el seguimiento ED óptima, la disponibilidad y el uso de rutina. Saturaciones periféricas de oxígeno (SpO2), presión arterial no invasiva y la medición de la diuresis se consideraron disponibles rutinariamente en el servicio de urgencias por ambos grupos. Medición de lactato se consideró disponibles rutinariamente en aproximadamente un 80% de los consultores. Pocos consultores de cualquiera especialidad indicaron disponibilidad rutina de oxigenación venosa central, la cateterización de la arteria pulmonar u otras formas de monitoreo del gasto cardíaco.

Las respuestas indicaron que, en una situación óptima, la medición de lactato sería utilizado por casi todos los encuestados de ambas especialidades. Una mayor proporción de ICM en comparación con los encuestados EM utiliza CVP en circunstancias óptimas (EM 34/73, 67/85 ICM; diferencia de 32% (IC del 95%: 17% a 47%), p <0,0001) y medición de la presión arterial invasiva (EM 54/73, 80/88 ICM; diferencia 16% (CI 95% 5% a 29%), p = 0,0055). En respuesta a la pregunta que pide que se consideró solo parámetro reanimación de forma aislada, el lactato más importante fue el parámetro más alto rango (figura 3). No hay consultores EM y sólo dos consultores ICM indican saturación venosa central de oxígeno como el parámetro más importante para guiar la reanimación.


Figura 3: Parámetros considerados más importantes en el aislamiento como marcadores de la adecuación de la reanimación.


                                                                                                                                                                

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Administración intravenosa y el uso de fluidos con agentes vasoactivos

La figura 4 informa respuestas relacionadas con la administración de líquidos. La solución salina normal fue el cristaloide preferido para más consultores EM (EM 63/73 vs 18/78 ICM, diferencia 63% (IC del 95%: 52% a 83%), p <0,0001), mientras que la solución de Hartmann fue preferido por los consultores ICM (EM 31/69 60/83 vs ICM, diferencia 27% (CI 95% 4% a 34%), p <0,0164). El uso de soluciones coloidales fue más frecuente entre los consultores ICM, con gelofusin siendo el coloide preferido (EM 7/71 vs ICM 53/84, diferencia del 53% (IC del 95%: 38% a 69%), p <0,0001). Soluciones de almidón fueron utilizados por algunos ICM pero no hay consultores EM (EM 0/67 vs ICM 18/75, diferencia del 24% (IC del 95%: 14% a 34%), p <0,0001). Respuestas sugeridas soluciones de albúmina fueron utilizados raramente por cualquiera de especialidad.


Figura 4: Los líquidos utilizados durante la reanimación


                                                                                                                                                                
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Los consultores ICM eran más propensos a comenzar vasopresores en el servicio de urgencias (EM 41/72 vs 77/86 ICM, diferencia del 33% (IC del 95%: 19% a 46%), p <0,0001). Prácticamente todos los consultores indicaron que utilizar siempre o frecuentemente noradrenalina (norepinefrina) (EM n = 37/70 (53%), ICM 89/89 (100%)) o adrenalina (epinefrina) (EM n = 18/70 (26% ), ICM 16/84 (19%)). Otros agentes vasoactivos (dopamina, vasopresina, fenilefrina y metaraminol) se utilizaron siempre oa menudo por muy pocos consultores (menos del 5%) de ambas especialidades.


Gestión de transfusión sanguínea

Más consultores ICM utilizan un disparador de la transfusión específica en el manejo de un paciente séptico (EM 30/63 vs 68/88 ICM, diferencia 30% (CI 95% 14% a 45%), p = 0,0002). Sin embargo, el detonante específico y objetivo de transfusión, las concentraciones de  hemoglobina (Hb) variaron ampliamente dentro de ambos grupos para ambos escenarios ScVO2 (figura 5).


Figura 5: Disparadores de transfusión y objetivos utilizados por la medicina de cuidados intensivos (ICM) y la medicina de emergencia (EM) a consultores con diferentes valores ScVO2

                                                                                                                                                                
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Cuando ScVO2 fue <70%, las respuestas variaron entre <70 y 100 g / L entre los consultores de ambas especialidades. En general, la media de los factores desencadenantes de transfusión de Hb fueron similares (EM 81,0 g / L (SD 13,6); ICM 82,6 g / L (SD 10,8), p = 0,60). Cuando ScVO2 fue> 70%, hubo también una amplia variación en las respuestas: consultores ICM indican una tendencia hacia el uso de un poco más alto Hb desencadena aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (EM 71,3 g / L (SD 12,4); ICM 75,3 g / L (SD 10,3), p = 0,07).

Las respuestas a la concentración de Hb utilizado como un objetivo transfusión, más que como una variación indicada gatillo entre 80 y> 100 g / L para ambos grupos cuando ScVO2 era <70%, con valores medios similares para ambas especialidades (EM 93,6 g / L (SD 9.7); ICM 92,4 g / L (SD 10,06), p = 0,51). Cuando ScVO2 fue> 70%, las respuestas difieren, con consultores EM utilizando concentraciones de Hb mayor objetivo como blanco transfusión (EM 92.5 g / L ± 9.3, ICM 86,0 g / L ± 9.5, p = 0,0005).

Sobrevivir a la Sepsis Objetivos y retos

Más del 90% de ambos consultores EM e ICM informaron que la medición de lactato, teniendo cultivos de sangre, la entrega de antibióticos, fluidos y vasopresores, y la medición de la PVC se consideran rutinariamente entrega dentro de la ED. La iniciación ED de vasopresores se pensó alcanzable por menos encuestados (EM n = 56 (77%) vs ICM n = 67 (74%)) y menos sentía capaz de lograr la medición y el mantenimiento de CVP (EM n = 39 (53% ) vs ICM n = 47 (52%)). La medición y la orientación de ScVO2 se consideró entregable por una minoría de los dos grupos (n = 16 EM (22%), ICM n = 26 (29%)).

En respuesta a las preguntas sobre los factores que influyeron en su capacidad de lograr los objetivos de la CSS en el ED, más consultores EM (n = 37, 51%) indicaron la carga de trabajo del departamento era importante en comparación con sólo 17 (19%) de los consultores de la ICM. Traslado temprano a cuidados críticos fue la razón más frecuentemente reportado para no entregar la gestión de la sepsis temprana en el servicio de urgencias (EM n = 24 (33%) vs ICM n = 33 (37%)). Ambas especialidades también citaron la falta de personal de enfermería (EM n = 19 (27%) vs ICM n = 11 (12%)) y la falta de personal médico (EM n = 16 (23%) vs ICM n = 15 (16% )) como razones. El objetivo de 4 horas se consideró siempre a menudo importante por una minoría de los consultores (ED 21%; ICM 18%). A falta de equipos y gestión estar fuera del alcance de la práctica normal de ED adecuado no se consideró importante por cualquiera de especialidad.

  •   Discusión

Esta encuesta nacional ha puesto de manifiesto una serie de diferencias importantes entre los especialistas en EM y ICM en su entrega de la gestión de la sepsis temprana en Scottish alteradores endocrinos. En concreto, hubo marcadas diferencias de especialidad en el uso del monitoreo CVP, vasopresores, transfusión de glóbulos rojos y la elección de líquidos por vía intravenosa. Monitoreo ScVO2 no se consideró factible o parte de la gestión óptima de la mayoría de los consultores.

Si bien hubo concordancia entre las especialidades para la mayoría de las técnicas de monitoreo utilizados en condiciones óptimas, un número significativamente mayor encuestados ICM utilizan medición CVP. Pocos de los encuestados de ambos especialidad indicaron medición ScVO2 era parte de su gestión óptima a pesar de las recomendaciones internacionales actuales. Casi todos los encuestados indicaron que la medición de lactato era parte de su gestión óptima, y fuera de todos los parámetros, lactato fue considerado por el mayor número de consultores a ser el marcador más importante para determinar la adecuación de la reanimación. Aclaramiento de lactato puede ser no inferior a la medición ScVO2 en la orientación de la reanimación11, y esto puede explicar en parte su importancia. Una observación sorprendente fue que, aunque la medición de lactato es un requisito dentro de la Facultad de Medicina de Urgencias normas sepsis7, sólo el 80% de los encuestados afirmó la capacidad de medir el lactato dentro de su disfunción eréctil.

Nuestra encuesta encontró marcada variación entre las especialidades en la elección de los fluidos intravenosos utilizados para la reanimación sepsis. La mayoría de los encuestados EM utilizan solución salina normal, mientras que los encuestados ICM prefieren las soluciones electrolíticas balanceadas y coloides. Casi el 40% de los consultores ICM utiliza soluciones de almidón, mientras que éstos no fueron utilizados por consultores ED. Sin embargo, se llevó a cabo este estudio antes de los resultados de dos grandes ensayos aleatorios recientes indica el aumento de la mortalidad de 90 días con el uso de almidón de hidroxietilo como un fluido de resucitación en la sepsis12 y ningún beneficio general con el aumento de requisito de la terapia de reemplazo renal en general unidad de cuidados intensivos (UCI) de los pacientes.13 Esta evidencia ha dado lugar a la retirada de las soluciones de almidón en el Reino Unido, y es probable que la práctica ha cambiado. Ha habido un número de otros estudios publicados que investigan la gestión de fluidos en la sepsis temprana aunque éstos se centró en la UCI.10,14,15 Nuestros resultados son generalmente consistentes con las observaciones anteriores de que los coloides son los fluidos de resucitación preferidas en la sepsis entre los especialistas ICM . Nuestro estudio es el primero en informar claras diferencias en la elección de líquido de reanimación entre EM y especialistas ICM en la gestión de la sepsis temprana y destaca el uso generalizado de la solución salina normal como terapia de fluidos de primera línea entre los consultores de EM en el Reino Unido. Una posible implicación de esta observación es la asociación informó recientemente entre el uso de soluciones equilibradas y mejora de los resultados en los pacientes críticos.16

Significativamente más ICM que los encuestados EM iniciaría tratamiento vasopresor en el servicio de urgencias. Esto es consistente con los datos recientes del Trauma Grupo de Auditoría escocés que muestran un bajo uso de vasopresores en pacientes que no responden a los fluidos en Scottish alteradores endocrinos17 y un estudio anterior que encontró resistencia entre los alumnos EM escoceses en iniciar el tratamiento con vasopresores.18 Las razones para esta diferencia no están claras. Las explicaciones posibles son la preferencia para el acceso venoso central temprana entre los consultores ICM, junto con una mayor familiaridad con el uso de vasopresores. ICM encuestados eran mayores, con mucho más tiempo como consultor, y esto puede dar cuenta de algunas de las variaciones en la gestión entre las especialidades que se encuentran en esta encuesta.

Las respuestas a las preguntas relacionadas con el uso de las transfusiones de sangre eran de particular interés. Nuestra encuesta sugiere marcada variación en la práctica dentro de ambas especialidades. Consultores ICM eran más propensos a usar una concentración específica Hb como un disparador de la transfusión. Sin embargo, el disparo utilizada varió ampliamente con independencia de si ScVO2 era menor o mayor que 70%. En general, los consultores ICM indicaron que apuntan a una concentración de Hb mayor objetivo cuando ScVO2 fue <70%, pero hubo una amplia variación en los objetivos de Hb. En el ensayo EGDT original, por Rivers et al4, la transfusión de sangre se utilizó en el grupo de intervención cuando ScVO2 era <70% para mantener un hematocrito (HCT) por encima de 30%, correspondiente a una concentración de Hb de 95-100 g/L . Directrices Sepsis y transfusión recomendamos considerar transfusión a estos niveles de Hb o HCT cuando ScVO2 es <70% o hay evidencia de un suministro inadecuado de oxígeno.5,19 Las respuestas a nuestra encuesta sugieren una amplia variación en la práctica e interpretación de la evidencia actual. De preocupación, consultores de ambas especialidades parecían creer evidencia actual soporta una concentración de Hb objetivo mayor de 90 g / L cuando ScVO2 fue> 70%, lo que no es coherente con las directrices actuales.20 La variación en la práctica sugieren estos datos apoya la necesidad de una mayor evidencia de alta calidad y las iniciativas educativas para mejorar el conocimiento de la orientación actual.

Los encuestados de ambas especialidades se sentían incapaces de entregar o adoptar algunos componentes del paquete de reanimación SSC o no los consideran parte de la gestión óptima. La intervención más llamativa defendida por recomendaciones internacionales no se consideran importantes por ambas especialidades fue la medición de ScVO2. Nuestro estudio no pudo determinar las razones específicas para ello, pero las respuestas a preguntas generales sobre los obstáculos a la consecución de objetivos del SSC en el ED puede explicar en parte las respuestas. Los encuestados citaron un número inadecuado o disponibilidad de personal médico y de enfermería debidamente capacitado, y la carga de trabajo del personal como barreras. La presencia de la meta de 4 horas para clasificar a los pacientes a otras áreas del hospital junto con las respuestas que sugieren la transferencia temprana en la UCI fueron citados como razones para no poner en práctica todos los aspectos de la SSC 6 h bulto en el servicio de urgencias, que también pueden explicar en parte las barreras percibidas a la utilización de la vigilancia ScVO2. Nuestros datos son consistentes con un estudio observacional reciente en Escocia, que mostraron que estos componentes de la SSC 6 h paquete no se entregan dentro de 4-6 h en Escocia.17 Estos datos sugieren que la organización de los alteradores endocrinos en el Reino Unido puede ser una barrera para la prestación eficaz de algunos aspectos de la gestión de la sepsis en el propio ED. Nuestro estudio también está de acuerdo con los resultados de una reciente encuesta grande basado en la web internacional de EM, ICM y consultores de medicina aguda que encontraron poca conformidad con las directrices de la CSS y la variación interspecialty significativa en la gestión.21

Este estudio tiene una serie de fortalezas y debilidades. Nos identificamos con rigor todos los que practican escocés EM e ICM consultores, los métodos utilizados para maximizar la tasa de retorno de la encuesta y ha logrado una tasa de respuesta del 64% aceptable. Esto sugiere la validez interna de nuestros datos es alta, y es probable que sea representativo de Escocia y otra práctica Reino Unido. Nuestra encuesta fue adaptada de una encuesta similar canadiense, adaptándolos a las nuevas pruebas y áreas controvertidas de gestión, y puso a prueba la validez de la cara antes de la distribución. Debilidades incluyen temas que se aplican a todas las encuestas, es decir, las respuestas pueden no reflejar la práctica real y el hipotético escenario se vio limitada por el detalle clínico que podría ser incluido. Nuestra encuesta se realizó en Escocia, y los resultados pueden ser diferentes en otros sistemas sanitarios.

  •  Conclusión 

Este estudio ha encontrado una variación significativa en el manejo precoz de la sepsis reportada entre EM y ICM consultores. Respuestas sugirieron diferencias en la elección de fluidos, con consultores EM usando solución salina normal en comparación a un mayor uso de soluciones equilibradas y coloides por consultores ICM. También hubo particularmente amplia variación en relación con el uso de la transfusión de sangre dentro de los dos grupos, independientemente de la saturación venosa central, indicando la incertidumbre clínica significativa en esta área y la necesidad de más evidencia de alta calidad. Esta encuesta también encontró que tanto EM y consultores ICM perciben barreras para implementar los aspectos del paquete de sepsis temprana en los alteradores endocrinos en Escocia, especialmente la medición de ScVO2.

Tres ECA grandes internacionales en curso de EGDT en la sepsis temprana pueden proporcionar datos adicionales para guiar la práctica futura (promesa, ARISE, proceso).22-24  junto con un ensayo de liberal frente a la transfusión restrictiva provoca en los pacientes sépticos (TRISS).25 Los resultados de estos ensayos pueden guiar a una mayor coherencia en el planteamiento de la resucitación de la sepsis temprana en el servicio de urgencias que se manifestaron en las respuestas a este estudio de la encuesta.

  •  Artículos relacionados

Traducción y resumen:  Dr. Rafael Perez Garcia vía EmergenMedHB 

  •  Referencias bibliográficas
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  24. Transfusion Requirements in Septic Shock (TRISS). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01485315 (accessed 10 Sep 2012).




                                      


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