Metformina y riesgo de acidosis láctica
Dos estudios, uno de base comunitaria y otro con caso clínico en PDF: El uso de metformina se asoció con acidosis solo a eGFR menor a 30 ml / min / 1.73 m2. Las notas clínicas de Elsevier y JAMA conservan informaciones revalidadas recientemente.
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Las biguanidas son una clase de hipoglucemiantes orales que incluyen fenformina, buformina y metformina. El uso de fenformina se prohibió en 1976 por la alta incidencia de acidosis láctica que producía (40-64/100.000 habitantes/año). La metformina es la única biguanida disponible actualmente, ampliamente utilizada, y produce acidosis láctica con una incidencia de 9/100.000 hab/ año.1,2
Los casos más graves de acidosis láctica ocurren en presencia de ciertas condiciones que predisponen a ella, todas ellas contraindicaciones absolutas para el uso de metformina, como la insuficiencia renal, la enfermedad hepática o el abuso de alcohol, la insuficiencia cardíaca, la cardiopatía isquémica, la edad > 80 años, los estados de hipoxia tisular como pueden producirse en casos de cirugía mayor, las infecciones severas u otras enfermedades agudas graves acompañadas de inestabilidad hemodinámica.3
La acidosis láctica es un efecto secundario de la metformina poco frecuente, que es más probable que se produzca en pacientes con ciertas condiciones predisponentes.
Cuantificar la asociación entre el uso de metformina y la hospitalización con acidosis en todo el rango de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), lo que representa un cambio en la etapa de eGFR en el tiempo.
► Diseño, configuración y participantes
Cohorte basada en la comunidad de 75413 pacientes con diabetes en Geisinger Health System, con evaluación dependiente del tiempo de la etapa de eGFR desde enero de 2004 hasta enero de 2017. Los resultados se replicaron en 67578 usuarios nuevos de metformina y 14439 nuevas sulfonilureas usuarios de 2010 a 2015, que provienen de 350 sistemas de salud privados de los EE. UU.
► Exposiciones: uso de metformina.
Principales resultados y medidas Hospitalización con acidosis (Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Código de Modificación Clínica de 276.2).
Pregunta de investigación: ¿El uso de metformina aumenta el riesgo de acidosis en pacientes con enfermedad renal crónica?
El uso de metformina no se asoció significativamente con la acidosis
► Hallazgos
En 2 grandes cohortes retrospectivas de pacientes con diabetes mellitus (Geisinger Health System, n = 75413 y MarketScan, n = 82017), el uso de metformina no se asoció significativamente con la acidosis incidente a una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) superior a 30 ml /min/1.73 m2.
► Significado
La terapia con metformina puede ser segura en pacientes con diabetes tipo 2 y eGFR 30 a 60 ml / min / 1.73 m2.
► Resumen
Importancia: Aproximadamente 1 millón de pacientes en los Estados Unidos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal leve a moderada no reciben terapia dirigida con metformina. Esto puede reflejar incertidumbre con respecto al riesgo de acidosis en pacientes con enfermedad renal crónica.
En la cohorte primaria (n = 75413), la edad media (DE) del paciente fue de 60,4 (15,5) años, y el 51% (n = 38480) de los participantes fueron mujeres. Hubo 2335 hospitalizaciones con acidosis en una mediana de seguimiento de 5,7 años (rango intercuartílico, 2,5-9,9 años).
En comparación con el tratamiento alternativo de la diabetes, el uso de metformina dependiente del tiempo no se asoció con la acidosis incidente general (cociente de riesgos ajustados [HR]: 0,98; IC del 95%: 0,89-1,08) o en pacientes con eGFR de 45 a 59 ml / min / 1,73 m2 (HR ajustado, 1,16; IC del 95%, 0,95-1,41) y eGFR 30 a 44 ml / min / 1,73 m2 (HR ajustada, 1,09; IC del 95%, 0,83-1,44).
Por otro lado, el uso de metformina se asoció con un mayor riesgo de acidosis a la TFGe inferior a 30 ml / min / 1,73 m2 (HR ajustada, 2,07; IC del 95%, 1,33-3,22).
Los resultados fueron consistentes cuando los nuevos usuarios de metformina se compararon con los nuevos usuarios de sulfonilurea (HR ajustada para eGFR 30-44 ml / min / 1.73 m2, 0,77; IC del 95%, 0,29-2,05), en una cohorte de propensity-matched (HR ajustada para eGFR 30-44 ml / min / 1,73 m2, 0,71; IC del 95%, 0,45-1,12), cuando se excluyeron los usuarios de insulina basales (HR ajustada para eGFR 30-44 ml / min / 1,73 m2, 1,16; IC del 95%, 0,87- 1.57), y en la cohorte de replicación (HR ajustada para eGFR 30-44 ml / min / 1.73 m2, 0.86, IC 95%, 0.37-2.01).
Las biguanidas son fármacos antidiabéticos orales que se comenzaron a utilizar a finales de los años cincuenta. La fenformina fue retirada a finales de los años setenta por la alta tasa de acidosis láctica que producía (40-64/100.000 habitantes/año).1 La metformina es la única biguanida que se usa actualmente. Su principal efecto es aumentar la acción de la insulina por inhibición de la gluconeogénesis hepática4, aumento de la utilización de la glucosa mediada por la insulina en los tejidos periféricos y efecto antilipolítico porque disminuye la concentración de ácidos grasos libres.5,6
La metformina se absorbe rápidamente en el intestino delgado, no se une a proteínas y por eso es dializable y se elimina por orina, con una vida media de 1,5-4,9 h.5,7
Sus efectos secundarios más frecuentes son los gastrointestinales (náuseas, diarrea, malestar abdominal), pero su efecto secundario más grave, aunque poco frecuente, es la acidosis láctica.5 En el estudio de Stang et al2, la incidencia de acidosis láctica fue 9/100.000 habitantes/año. No obstante, en una revisión8 de 176 estudios que incluían a 17.156 pacientes que tomaban metformina, no hubo casos de acidosis láctica, lo que indica que es una complicación extremadamente rara. Cuando ocurre suele ser por factores que predisponen y a su vez son contraindicaciones absolutas para su uso (tabla 1), como la insuficiencia renal, la enfermedad hepática, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad coronaria, la infección grave con hipoxia tisular, las enfermedades agudas graves, la inestabilidad hemodinámica, la cirugía mayor, la edad > 80 años o el abuso de alcohol.1,9 Un estudio realizado en el Reino Unido encontró que había una o más contraindicaciones en el 52% de los pacientes tratados con metformina.3 Otros estudios en Estados Unidos revelaron que un 22-27% de los pacientes tratados con metformina tenían al menos una contraindicación para su uso.10,11 Por otra parte, dadas las recientes evidencias de que los pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca en tratamiento con metformina presentan menor mortalidad, probablemente habrá que excluir la insuficiencia cardíaca como contraindicación absoluta.12,13
TABLA 1. Contraindicaciones para el uso de metformina
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La indicación de metformina no era incorrecta, pero la insuficiencia renal causada por la toma de antiinflamatorios no esteroideos en un riñón con probable nefropatía diabética y la deshidratación por la diarrea produjeron la acumulación de metformina que desencadenó la acidosis láctica. Por tanto, es aconsejable vigilar y advertir a los pacientes que toman metformina sobre la posibilidad de efectos secundarios graves del fármaco en caso de enfermedad concomitante que implique deshidratación o fallo de algún órgano.
El mecanismo por el cual se produce la acidosis láctica no está del todo claro. Se sabe que la metformina reduce el transporte mitocondrial de los agentes de oxidación-reducción, aumenta el metabolismo anaerobio y disminuye la actividad de la piruvato deshidroge-nasa, por lo que se acumulan precursores del ciclo de Krebs y aumenta el paso de piruvato a lactato. Además produce inhibición de la gluconeogénesis hepática a partir de lactato.14,15 De este modo cualquier situación que implique hipoxia tisular favorece la aparición de acidosis láctica.9 Ésta se define como acidosis metabó- lica (pH < 7,35) con hiato aniónico elevado y cifras de lactato > 5 mmol/l (> 45,45 mg/dl), como ocurre en el caso de nuestro paciente.
El tratamiento de esta entidad incluye la corrección del factor desencadenante, medidas de soporte según la gravedad del paciente, la neutralización del exceso de hidrogeniones con NaHCO3 e incrementar el metabolismo del lactato y la eliminación del fármaco mediante diálisis.16
Aunque la acidosis láctica es una complicación poco frecuente del tratamiento con metformina, debemos tener siempre presentes las contraindicaciones de su uso y suspender el tratamiento con biguanidas siempre que haya una condición que la favorezca, como en nuestro caso fue la insuficiencia renal.
En 2 escenarios clínicos del mundo real, el uso de metformina se asoció con acidosis solo a eGFR menor a 30 ml / min / 1.73 m2.
Nuestros resultados apoyan el uso prudente de metformina en pacientes con diabetes tipo 2 y eGFR de al menos 30 ml / min / 1.73 m2.
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1. Gan SC, Barr J, Arrieff Al, Pearl RG. Biguanide associated lactic acidosis. Case report and review of the literature. Arch Intern Med. 1992;152:2333-6.
2. Stang M, Wysowski DK, Butler Jones D. Incidende of lactic acidosis in metformin users. Diabetes Care. 1999;22:925.
3. Sulkin TV, Bosman D, Krentz AJ. Contraindications to metformin therapy in patients with NIDDM. Diabetes Care. 1997;20:925.
4. Bailey CJ. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care. 1992;15:755. 5. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med. 1996;334:574.
6. Stumvoll M, Nurijhan N, Periello G. Metabolic effects of met- formin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1995;333:550.
7. Schafer G. Biguanides: A review of history, pharmacodyna- mics and therapy. Diab Metab. 1983;9:148.
8. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and non fatal lactic acidosis with metformin use in type 2 dia- betes mellitus. Systematic review and meta-analysis. Arch In- tern Med. 2003;163:2594-602.
9. Sirtori CR, Pasik C. Re-evaluation of a biguanide: mechanism of action and tolerability. Pharmacol Res. 1994;30:187.
10. Horlen C, Malone R, Dennis B, Carey T. Frecuency of inna- propiate metformin prescriptions. JAMA. 2002;287:2504.
11. Calabrese AT, Caley KC, Da Pos SV. Evaluation of prescri- bing practices; risk of lactic acidosis with metformin therapy. Arch Intern Med. 2002;162:434.
12. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA, Tsuyuki RT, John- son JA. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care. 2005;28:2345-51.
13. Masoudi FA, Inzucchi SE, Wang Y, Havranek EP, Foody JM, Krumholz HM. Thiazolidinediones, metformina and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observatio- nal study. Circulation. 2005;111:583-90.
14. Lalau JD, Race JM. Metformin and lactic acidosis in diabetic humans. Diabetes Obes Metab. 2000;2:131-7.
15. Lalau JD, Race JM. Lactic acidosis in metformin therapy: sear- ching for a link with metformin reports of metformin-associat- ted lactic acidosis. Diabetes Obes Metab. 2001;3:195-201.
16. Heaney D, Majhid A, Junor B. Bicarbonate haemodialysis as a treatment of metformin overdose. Nephrol Dial Transplant. 1997;12:1046-7.
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