Eritrocitosis
Diagnóstico y tratamiento: Actualización de los métodos diagnósticos y el manejo de los pacientes con eritrocitosis. Actualmente este término implica un aumento solamente de eritorcitos mientras que policitemia implica un aumento de todas las células de la sangre.
Autor(es): Dres. Clodagh Keohane, Mary Frances McMullin, Claire Harrison
Enlace: BMJ 2013;347:f6667
Diagnóstico y tratamiento: Actualización de los métodos diagnósticos y el manejo de los pacientes con eritrocitosis. Actualmente este término implica un aumento solamente de eritorcitos mientras que policitemia implica un aumento de todas las células de la sangre.
Autor(es): Dres. Clodagh Keohane, Mary Frances McMullin, Claire Harrison
Enlace: BMJ 2013;347:f6667
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La eritrocitosis es un aumento del número de eritrocitos. Se sospecha eritrocitosis cuando se encuentra una hemoglobina >18,5 g/dl o un volumen celular aglomerado (hematocrito) >0,52 en los hombres, y 16,5 g/dl y 0,48, respectivamente, en las mujeres. El volumen celular aglomerado es el porcentaje del volumen de eritrocitos en la sangre entera.
En el pasado, el término policitemia se utilizaba como sinónimo de eritrocitosis. Sin embargo, este término es incorrecto porque la policitemia implica un aumento de todas las células de la sangre. La eritrocitosis absoluta o verdadera se refiere al aumento aislado de la masa eritrocitaria (una prueba nuclear altamente especializada) >125% de lo esperado para el sexo y la masa corporal. La medición de la masa eritrocitaria rojas podría mostrar una eritrocitosis absoluta o una eritrocitosis aparente (masa eritrocitaria normal pero con una reducción del volumen plasmático).
Los factores asociados con la eritrocitosis aparente son la obesidad, el exceso de alcohol, el tabaquismo y la hipertensión. La evidencia de algunos estudios pequeños no aleatorizados indica que estos pacientes tienen mayor morbilidad y mortalidad. Sin embargo, no está claro si este aumento se debe a la elevación de la masa eritrocitaria; por otra parte, no se han hecho estudios aleatorizados que demuestren que la reducción del volumen de la masa eritrocitaria reduzca la morbilidad o la mortalidad.
Mediante mediciones seriadas, un estudio retrospectivo comprobó que el 30% de los pacientes normalizó el volumen de la masa eritrocitaria, y que la modificación de los factores de riesgo como la cesación de fumar puede reducir el volumen de dicha masa. El British Committee for Standard in Haematology recomienda que su guía solo debe aplicarse en los pacientes con una trombosis reciente, o que tienen otros factores de riesgo para trombosis o un volumen eritrocitario >0,54 (3 desviaciones estándar por encima la media).
En un estudio estadounidense reciente, la prevalencia de la eritrocitosis primaria (conocida como policitemia vera) fue 44-57/100.000. La prevalencia de la eritrocitosis secundaria es considerablemente mayor pero su cuantificación es difícil debido a la diversidad de causas que la origina y la escasez de datos al respecto.
¿Por qué se produce la eritrocitosis?
La regulación de la eritropoyesis es un proceso complejo que implica la detección del oxígeno y la producción de eritropoyetina. La eritrocitosis primaria consiste en un defecto primario del compartimiento eritroide de la médula ósea que provoca un aumento de la producción de glóbulos rojos. La eritrocitosis secundaria se refiere a que algo externo a la médula ósea se produce en exceso (por lo general la eritropoyetina) y estimula la producción de los glóbulos rojos. Por ejemplo, la causa más común de eritrocitosis primaria es la policitemia vera adquirida, en la cual los pacientes tienen una mutación en el gen JAK2, que conduce a la producción de una proteína anormal, constitutivamente activa, que estimula la mayor producción de glóbulos rojos, leucocitos y plaquetas. Hay mutaciones congénitas raras en el gen del receptor de eritropoyetina que también pueden ocasionar eritrocitosis primaria. Variadas anormalidades genéticas raras, como las mutaciones que provocan una elevada afinidad de oxígeno por parte de la hemoglobina, pueden causar eritrocitosis secundaria congénita. Entre las afecciones más comunes que subyacen la eritrocitosis secundaria se hallan la hipoxia de las enfermedades respiratorias (es la causa secundaria más común) y la enfermedad cardiaca, los trastornos renales y la administración exógena de eritropoyetina. Cuando no se puede identificar la causa, la afección se denomina eritrocitosis idiopática.
Causas de eritrocitosis en la práctica clínica
►Causas más comunes
• Hipoxia :Fumar, enfermedad pulmonar o cardíaca, apnea del sueño• Medicamentos : diuréticos, testosterona o esteroides anabólicos, eritropoyetina • Policitemia vera
►Causas raras
• Eritrocitosis primaria ( intrínseca de las células rojas): mutación del receptor de eritropoyetina
►Formas congénitas de eritrocitosis secundaria (extrínsecas a los glóbulos rojos)
Afinidad de la oxihemoglobina alterada:
• Afinidad elevada de la hemoglobina por el oxígeno)
• Deficiencia de bifosfogliceratomutasa
• Metahemoglobinemia.
►Defectos en la vía de detección del oxígeno:
• Mutación del gen VHL (eritrocitosis Chuvash)
• Mutaciones PHD2
• Mutaciones HIF2A
►Formas adquiridas de eritrocitosis secundaria (extrínsecos a los glóbulos rojos)
Proceso hipóxico central:
• Intoxicación por monóxido de carbono
• Hábitat a gran altitud
Hipoxia renal Local:
• Estenosis de la arteria renal
• Enfermedad renal terminal
• Hidronefrosis
• Quistes renales (riñón poliquístico)
• Eritrocitosis post trasplante renal
Producción patológica de eritropoyetina patológico:
• Hemangioblastoma cerebeloso
• Meningioma
• Carcinoma o adenoma de paratiroides
• Carcinoma hepatocelular
• Carcinoma de células renales
• Feocromocitoma
• Leiomioma uterino
• Eritrocitosis idiopática
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¿Cuáles son las consecuencias clínicas de la eritrocitosis?
Aparte del riesgo de la enfermedad subyacente que podría tener necesidad de tratamiento, hay una asociación bien definida entre la eritrocitosis, el aumento de la viscosidad sanguínea y el riesgo de trombosis. Por ejemplo, el seguimiento de la cohorte de Framingham dio a conocer una asociación entre el grupo con mayor volumen de masa celular (5 grupos en total) y el riesgo de mortalidad cardiovascular y morbilidad. La relación de riesgo ajustada por múltiples variables para la morbilidad cardiovascular fue de 1,6 para las mujeres y de 1,29 para los hombres de 35-64 años que se encontraban en ese grupo.
Síntomas de hiperviscosidad
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Para el manejo de la eritrocitosis es necesario tener en cuenta si el aumento del hematocrito es una respuesta fisiológica. Por ejemplo, en la insuficiencia cardíaca cianótica, la respuesta fisiológica a la hipoxia es un incremento en la producción de glóbulos rojos, lo cual facilita la liberación de oxígeno, de manera que el tratamiento de la eritrocitosis en esta situación podría empeorar la liberación de oxigeno a los tejidos y los síntomas del paciente, como la disnea.
¿Cómo debe estudiarse la eritrocitosis en atención primaria?
A menudo, la eritrocitosis se descubre en forma incidental. El hemograma completo debe repetirse para compro bar si el aumento es transitorio (intervalo mínimo de 1 semana). Además de la repetición del análisis, hay que tener en cuenta los hemogramas hechos en el pasado y si el hematocrito ya estaba elevado o es un hallazgo reciente. Su presencia desde hace algún tiempo indica una eritrocitosis verdadera. Una vez que el volumen de la masa celular ha sobrepasado el límite, frecuentemente vuelve a la normalidad cuando los pacientes son revisados en la clínica hematológica.
Para establecer las causas más comunes de un hematocrito elevado y buscar los síntomas relacionados con la mayor viscosidad sanguínea son útiles la historia clínica y los exámenes complementarios. Es necesario interrogar sobre el tabaquismo y la ingesta alcohólica, el uso de diuréticos tiazídicos, testosterona y anabólicos esteroides o, cualquier cambio reciente en la medicación coincidentes con el aumento del hematocrito, y si hay síntomas sugestivos de apnea obstructiva del sueño, como la somnolencia diurna. La eritrocitosis como resultado de comorbilidades médicas graves—como la enfermedad cardíaca congénita cianótica o el trasplante renal—suele ser evidente a partir de los antecedentes clínicos.
Las primeras investigaciones que se pueden realizar en atención primaria que ayudan a identificar la causa del hematocrito persistentemente elevado son la oximetría de pulso (por la hipoxia) y el uso de tiras reactivas urinarias (para las causas renales). Se debe derivar a los pacientes con hematuria o hipoxia al especialista correspondiente.
Algoritmo para el diagnóstico de eritrocitosis para el médico general
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¿Qué investigaciones se llevarán a cabo en el ámbito hospitalario?
Remitir a un hematólogo a los pacientes con una concentración de hemoglobina elevada persistente o un volumen eritrocitario por encima del límite superior normal y sin una causa obvia para su posterior investigación. Solicitar la interconsulta urgente de los pacientes con policitemia (elevación de los eritrocitos, leucocitos y plaquetas además de la elevación del volumen celular aglomerado y aquellos con síntomas de viscosidad. El diagnóstico de estos pacientes ha cambiado radicalmente por la descripción de una mutación en el gen JAK2, conocida como JAK2 V617F, debido a que más del 95% de las personas con policitemia vera presenta esta mutación. Los pacientes con eritrocitosis necesitan ser diferenciados de aquellos con una causa secundaria probable, como el tabaquismo o la indicación reciente de diuréticos tiazídicos y de los que no tienen una etiología clara.
Las pruebas de JAK2 se hacen en pacientes sin una causa clara, quienes probablemente tienen una policitemia vera. Los estudios hematológicos necesarios son el frotis sanguíneo para observar las características propias de las enfermedades mieloproliferativas, como la basofilia; la determinación de la ferritina sérica (porque la deficiencia de hierro puede enmascarar el grado de eritrocitosis); los perfiles renales y hepáticos) y, la detección de enfermedad renal o hepática no diagnosticada (que puede causar eritrocitosis). Para evaluar la esplenomegalia es útil ecografía abdominal. En dos tercios de los pacientes con policitemia vera, el bazo agrandado se ve en la radiografía simple, aunque no sea clínicamente palpable. La ecografía se debe realizar en todos los pacientes con un elevado índice de sospecha de policitemia vera y en aquellos con la enfermedad confirmada.
Si la prueba para JAK2 es negativa, puede ser útil la medición de la eritropoyetina sérica. Un valor bajo indica una enfermedad primaria de la médula ósea y debe ser motivo para otros estudios, como los que detectan mutaciones más raras como las del exón 12 de JAK2, que está presente en el 2% de los pacientes con policitemia vera. La aspiración y la biopsia con trépano de la médula ósea también tienen su aplicación. Si la eritropoyetina está elevada, se debe buscar una causa exógena del aumento de su producción. Para los pacientes sin mutación JAK2 y eritropoyetina normal, por lo general el paso siguiente es medir la masa eritrocitaria—la forma definitiva para determinar si existe una eritrocitosis verdadera. También se deben considerar la aspiración de la médula ósea y la biopsia con trépano, como así la investigación de mutaciones raras.
¿Cómo se maneja eritrocitosis primaria?
La guía del British Committee for Standards in Haematology recomienda que los pacientes se manejan en forma individual y sean tratados de acuerdo a los síntomas de la policitemia vera. Éste es un trastorno linfoproliferativo raro y los pacientes tienen un riesgo 1,6 mayor de trombosis en comparación con la población general, por lo que el objetivo terapéutico principal es prevenir la trombosis; la hemorragia también puede ser un problema, pero generalmente se observa solo en los pacientes con trombocitosis grave. El mecanismo no es del todo claro, pero puede estar relacionado con la enfermedad de von Willebrand adquirida. Los pacientes con policitemia vera necesitan un seguimiento a largo plazo en una clínica especializada. Esto no solo es para administrar el tratamiento citorreductor sino también para controlar los signos de progresión de enfermedad hacia la etapa mielofibrótica, en la que la médula ósea es reemplazada por bandas fibrosas densas de reticulina; las citopenias son comunes y su incidencia varía del 6% al 15% a los 15 años). Usando la evidencia basada en los factores de riesgo, los pacientes con policitemia vera se clasifican según el grado de riesgo de trombosis en: riesgo bajo, intermedio o elevado, de acuerdo con la edad, los antecedentes de trombosis, y los factores de riesgo cardiovascular. Los pacientes también pueden tener un recuento de leucocitos y plaquetas elevado, lo que aumenta más el riesgo de trombosis. En general, para aquellos con enfermedad de alto riesgo, y no para las personas con enfermedad de riesgo bajo, está indicado el tratamiento citorreductor, que reduce el volumen de la masa globular como así el número de leucocitos y plaquetas. Las decisiones de tratamiento para los pacientes que entran en las categorías de riesgo intermedio se toman de acuerdo a cada caso individual.
Un tratamiento fundamental de la policitemia vera es la venosección (normalmente 450 ml de sangre, para mantener un hematocrito objetivo <0,45) junto con dosis bajas de aspirina. Hasta hace poco, el único estudio aleatorizado que comparó la flebotomía con el tratamiento citorreductor se realizó hace más de 30 años (ensayo PVSG-01). A principios de 2013, el CITO-PV Collaborative Group publicó los resultados de un amplio y bien realizado ensayo aleatorizado. Se encontró que los pacientes con policitemia vera y una masa celular aglomerada objetivo <0,45 tenían una tasa significativamente menor de mortalidad por enfermedades cardiovasculares y una tasa mayor de trombosis que aquellos con un objetivo de 0,45-0,50 (4,4% vs. 10,9%; razón de riesgo 2,69). El estudio ECLAP, un ensayo aleatorizado, doble ciego controlado con placebo de 518 pacientes, confirmó la seguridad y eficacia de la aspirina en la policitemia vera. El tratamiento con aspirina comparado con el placebo redujo el riesgo de punto final por infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, embolismo pulmonar, trombosis venosa mayor o muerte por causa cardiovascular (riesgo relativo 0,4). La incidencia de episodios hemorrágicos importantes no aumentó significativamente en el grupo tratado con aspirina.
Para el tratamiento de la policitemia vera de alto riesgo se han utilizado varios agentes citorreductores, algunos de los cuales—como el busulfan y la hidroxicarbamida (hidroxiurea)—son reconocidos desde hace tiempo. Otros, como los inhibidores de la Janus kinase (JAK) son nuevos y todavía no se conoce definitivamente cuál es su valor.
La hidroxiurea (inhibidor de la ribonucleótido reductasa) es el agente citorreductor de primera línea para el tratamiento de la policitemia vera de algo riesgo en los pacientes >60 años. Existen controversias acerca de la potencial leucogenicidad de este agente debido a que la leucemia mieloide aguda es parte del curso natural de la policitemia vera. Estudios pequeños han informado un riesgo variable de leucemia, pero otros estudios más grandes han hallado que el riesgo no es diferente del que presentan los pacientes tratados. Sin embargo, es claro, con el tiempo, que el uso de varios agentes citotóxicos con potencial leucémico, junto con la hidroxiurea, aumenta el riesgo de transformación leucémica. Los datos de estudios con seguimiento a largo plazo revelaron que a los 10, 15 y 20 años, la incidencia acumulada de leucemia mieloide aguda/síndrome mielodisplásico fue 6,6%, 16,5% y 24% en los pacientes elegidos al azar para ser tratados con hidroxiurea y 13%, 34% y 52% en la rama de pipobroman. En los pacientes jóvenes se considerarán los agentes citorreductores alternativos como el interferón α, el cual no es teratogénico ni leucogénico. El busulfán es un agente alquilante, y la guía de la European Leukaemia Net indica que su uso debe reservarse oara los pacientes >65 años con leucogenicidad bien documentada, especialmente cuando se usaron en forma secuencial con otros agentes, como también es el caso del pipobroman.
¿Cómo se maneja la eritrocitosis secundaria?
Eritrocitosis congénita
Se han descrito defectos congénitos raros de la hemoglobina, como la hemoglobina con una elevada afinidad por el oxígeno. Los pacientes afectados tienen un fenotipo variable pero usualmente necesitan tratamiento solo si presentan síntomas de viscosidad. Otras causas congénitas secundarias son los defectos de la vía de detección del oxígeno, como la mutación del gen VHL (eritrocitosis Chuvash). La eritrocitosis congénita debe ser tratada por especialistas. La base terapéutica para estos pacientes es la flebotomía.
Eritrocitosis secundaria a hipoxia
La enfermedad cardíaca cianótica, la enfermedad pulmonar, y el tabaquismo son causas de eritrocitosis, como un mecanismo de compensación en respuesta a la hipoxia . La dificultad con estos pacientes es equilibrar el aporte de oxígeno con los efectos de la hiperviscosidad dada por el hematocrito elevado. En los pacientes con enfermedad pulmonar hipóxica, el desarrollo de la eritrocitosis se asocia con mayor riesgo de cor pulmonale y una mediana de supervivencia de 2 a 3 años. Una revisión de Cochrane confirmó que la oxigenoterapia prolongada reduce la mortalidad en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica e hipoxia grave. La oxigenoterapia a largo plazo también reduce el hematocrito porque mejora la oxigenación. Por lo tanto, los pacientes con eritrocitosis pulmonar deben ser derivados a un neumonólogo quien indicará un tratamiento para mejorar la oxigenación y abordar la causa subyacente de la eritrocitosis compensadora.
La apnea obstructiva del sueño también puede causar eritrocitosis, y estos pacientes también deben ser revisados por un neumonólogo. La evidencia de series pequeñas de casos muestra que en los pacientes con síntomas de hiperviscosidad o un volumen de células aglomeradas >0,56 está indicada la flebotomía. Se ha demostrado que el volumen de células aglomeradas objetivo de 0,50-0,52 mejora la tolerancia al ejercicio.
En la cardiopatía congénita cianótica se desarrolla una eritrocitosis compensatoria destinada a mantener el suministro de oxígeno a los tejidos. Los aumentos del volumen de células aglomeradas pueden asociarse a síntomas de hiperviscosidad, aunque muchos pacientes permanecen libres de síntomas, incluso cuando el hematocrito es ->0,70. El manejo de estos pacientes es complejo y debe hacerse en una unidad especializada en cardiopatía congénita cianótica. La sangría solo debe realizarse en los pacientes con síntomas y de una manera isovolémica, y con un valor objetivo calculado para cada caso.
La elevación del hematocrito también se en el 10-15% de los pacientes que recibieron un trasplante renal, luego de transcurridos 24 meses. Este aumento tiene una multitud de causas , y se asocia con una gran morbilidad. Una revisión de 53 casos de eritrocitosis posterior al trasplante renal reportó un incremento de los eventos tromboembólicos (18,9%) comparado con receptores de trasplante renal sin hematocrito elevado (0 %), aunque este resultado no coincide con todos los estudios. Ensayos aleatorizados prospectivos demuestran que estos pacientes suelen responder bien a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o a los bloqueantes de los receptores de angiotensina, lo que lleva a una reducción del hematocrito dentro de los 3 meses. En estos se deben tomar medidas para evitar la deshidratación, como el uso prudencial de los diuréticos y la rehidratación en caso de diarrea o vómitos. Los pacientes que no responden a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o la bloqueantes de los receptores de angiotensina pueden ser tratados mediante una flebotomía para descender el hematocrito a menos de 0,45, pero en este caso, la deficiencia de hierro se puede convertir en un problema. Como sucede en todos los casos de eritrocitosis, se puede hacer tratamiento de reemplazo del hierro en forma cautelosa , pero hematocrito debe ser estrechamente supervisado. La adenosina facilita la liberación de eritropoyetina y también se cree que puede influir en la respuesta de la médula ósea a la eritropoyetina. En un estudio de 8 pacientes con eritrocitosis posterior al trasplante renal y 5 controles sanos, un curso de teofilina de 8 semanas redujo significativamente la eritropoyetina sérica y el hematocrito en ambos grupos. Sin embargo, la reducción de la eritrocitosis en respuesta a la teofilina es menos predecible que la observadlos inhibidores de la enizma con convertidora de angiotensina o los bloqueantes de los receptores de la angiotensina; faltan datos detalladlos de los resultados del uso de todos estos agentes.
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