Diagnóstico y tratamiento de las trombofilias hereditarias
Sus riesgos: El propósito de esta revisión es ayudar a los médicos a decidir si deben indicar estudios para la tendencia trombofílica, cuáles indicar de ser necesario, cómo interpretar los resultados y cómo proceder de acuerdo a éstos.
Sus riesgos: El propósito de esta revisión es ayudar a los médicos a decidir si deben indicar estudios para la tendencia trombofílica, cuáles indicar de ser necesario, cómo interpretar los resultados y cómo proceder de acuerdo a éstos.
Autor(es): Dres. MacCallum P, Bowles L, Keeling D
Enlace: BMJ 2014; 349:g4387
Polimorfismos de ganancia de función
Factor V de Leiden
La trombofilia más frecuente es el factor V de Leiden. Su frecuencia varía considerablemente según el origen étnico. En las poblaciones blancas de origen europeo, la frecuencia es de aproximadamente el 3-7%, similar a la observada en poblaciones del Mediterráneo y de Medio Oriente. En cambio el factor V de Leiden no se encuentra en el sudeste asiático, Japón y el África subsahariana ni en las poblaciones indígenas de Australia.
El polimorfismo del factor V de Leiden es una mutación de sentido erróneo. El resultado de esta mutación es que el factor V activado, un factor de coagulación, se inactiva unas 10 veces más lentamente que lo normal por la proteína C activada y esto lleva al aumento de la generación de trombina. La base molecular de esta resistencia a la proteína C activada fue identificada inicialmente por investigadores de la Universidad de Leiden en los Países Bajos.
En relación con no portadores, los portadores heterocigotos del factor V de Leiden tienen de tres a cinco veces más riesgo de TEV durante su vida. El riesgo absoluto, sin embargo, es bajo, ya que sólo el 5% de estas personas ha sufrido un episodio de TEV al llegar a los 65 años. Aproximadamente el 20% de los pacientes con un primer episodio no provocado de TEV son portadores heterocigotos de factor V de Leiden. Por razones inexplicadas, este factor parece ser un factor de riesgo más fuerte para las trombosis venosas profundas que para la embolia pulmonar. Aquéllos que son homocigotos para el factor V de Leiden tienen 10 veces o más riesgo de TEV que los no portadores. Sin embargo, como son poco frecuentes en la población, no contribuyen sustancialmente a la carga global de TEV.
Se hallaron interacciones con otros factores de riesgo para VTE, en especial los anticonceptivos orales combinados, el tratamiento de reemplazo hormonal y el embarazo. Sin embargo, el riesgo absoluto de TEV mientras se toman anticonceptivos orales combinados en el 5% de la población que es portador del gen del factor V de Leiden sigue siendo demasiado pequeño como para justificar la pesquisa sistemática.
Mutación del gen de protrombina
La mutación del gen de protrombina es la segunda trombofilia hereditaria más frecuente, siendo alrededor del 1-2% de las poblaciones blancas de origen europeo portadores heterocigotos. La mutación se asocia con dos a cuatro veces mayor riesgo de TEV durante toda la vida. Se la halla en alrededor del 5% de personas con el primer episodio no provocado de TEV.
Las cifras de protrombina están aumentadas en un 30% en heterocigotos y un 70% en homocigotos.
Deficiencias de los anticoagulantes naturales
Deficiencia de antitrombina
Las mutaciones heterocigotas del gen para antitrombina, antes llamado antitrombina III, producen deficiencia de antitrombina que lleva a menor inhibición del factor Xa y de la trombina y por lo tanto al aumento de la generación y de la actividad de la trombina. Los dos tipos principales de deficiencia de antitrombina son:
- tipo I (defecto cuantitativo con disminución de la producción de una molécula normal)
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La trombofilia es una anomalía de la coagulación que aumenta el riesgo de trombosis. Puede ser hereditaria o adquirida, aunque tanto factores genéticos como ambientales influyen sobre la coagulación y pueden interactuar para provocar episodios trombóticos.
¿Cuáles son los tipos de trombofilias hereditarias?
En la práctica clínica los factores hereditarios más evaluados que predisponen a la trombosis venosa son: deficiencias genéticas de los anticoagulantes naturales (antitrombina, proteína C y proteína S) y polimorfismos genéticos “de ganancia de función” (factor V de Leiden y mutación del gen de protrombina). Estas dos últimas trombofilias identificadas recientemente son frecuentes en la población general. Estudios sugirieron que las trombofilias hereditarias son factores pronósticos modestos de un primer episodio de tromboembolia venosa (TEV) y que su importancia es limitada para pronosticar episodios recidivantes.
¿Son frecuentes las trombofilias hereditarias? ¿cómo afectan el riesgo de trombosis?
La mayor parte de las trombofilias hereditarias son defectos heterocigotos. La tabla resume su frecuencia y sus riesgos relativos.
Tabla - Riesgos relativos y frecuencias aproximadas de las diferentes trombofilias hereditarias en la población del Reino Unido.
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Polimorfismos de ganancia de función
Factor V de Leiden
La trombofilia más frecuente es el factor V de Leiden. Su frecuencia varía considerablemente según el origen étnico. En las poblaciones blancas de origen europeo, la frecuencia es de aproximadamente el 3-7%, similar a la observada en poblaciones del Mediterráneo y de Medio Oriente. En cambio el factor V de Leiden no se encuentra en el sudeste asiático, Japón y el África subsahariana ni en las poblaciones indígenas de Australia.
El polimorfismo del factor V de Leiden es una mutación de sentido erróneo. El resultado de esta mutación es que el factor V activado, un factor de coagulación, se inactiva unas 10 veces más lentamente que lo normal por la proteína C activada y esto lleva al aumento de la generación de trombina. La base molecular de esta resistencia a la proteína C activada fue identificada inicialmente por investigadores de la Universidad de Leiden en los Países Bajos.
En relación con no portadores, los portadores heterocigotos del factor V de Leiden tienen de tres a cinco veces más riesgo de TEV durante su vida. El riesgo absoluto, sin embargo, es bajo, ya que sólo el 5% de estas personas ha sufrido un episodio de TEV al llegar a los 65 años. Aproximadamente el 20% de los pacientes con un primer episodio no provocado de TEV son portadores heterocigotos de factor V de Leiden. Por razones inexplicadas, este factor parece ser un factor de riesgo más fuerte para las trombosis venosas profundas que para la embolia pulmonar. Aquéllos que son homocigotos para el factor V de Leiden tienen 10 veces o más riesgo de TEV que los no portadores. Sin embargo, como son poco frecuentes en la población, no contribuyen sustancialmente a la carga global de TEV.
Se hallaron interacciones con otros factores de riesgo para VTE, en especial los anticonceptivos orales combinados, el tratamiento de reemplazo hormonal y el embarazo. Sin embargo, el riesgo absoluto de TEV mientras se toman anticonceptivos orales combinados en el 5% de la población que es portador del gen del factor V de Leiden sigue siendo demasiado pequeño como para justificar la pesquisa sistemática.
Mutación del gen de protrombina
La mutación del gen de protrombina es la segunda trombofilia hereditaria más frecuente, siendo alrededor del 1-2% de las poblaciones blancas de origen europeo portadores heterocigotos. La mutación se asocia con dos a cuatro veces mayor riesgo de TEV durante toda la vida. Se la halla en alrededor del 5% de personas con el primer episodio no provocado de TEV.
Las cifras de protrombina están aumentadas en un 30% en heterocigotos y un 70% en homocigotos.
Deficiencias de los anticoagulantes naturales
Deficiencia de antitrombina
Las mutaciones heterocigotas del gen para antitrombina, antes llamado antitrombina III, producen deficiencia de antitrombina que lleva a menor inhibición del factor Xa y de la trombina y por lo tanto al aumento de la generación y de la actividad de la trombina. Los dos tipos principales de deficiencia de antitrombina son:
- tipo I (defecto cuantitativo con disminución de la producción de una molécula normal)
- tipo II (defecto cualitativo en el cual la molécula en sí es anormal).
La deficiencia de antitrombina tipo II se puede subdividir según el lugar del defecto molecular: lugar de fijación de la heparina (que tiene menor riesgo de trombosis), lugar reactivo o ambos. En la práctica es difícil distinguir entre los subtipos y se debe efectuar la interconsulta con un especialista.
La deficiencia de antitrombina tipo I es rara (0,02% de la población) y las mutaciones homocigotas son incompatibles con la vida. El grado de aumento de riesgo de TEV asociado con la deficiencia de antitrombina heterocigota sigue siendo discutido. Diferentes diseños de estudios llegaron a conclusiones diferentes, con riesgos relativos estimados desde similares a los del factor V de Leiden a riesgos cinco veces mayores. Algunos aconsejan emplear un concentrado de antitrombina en ciertos pacientes de alto riesgo con deficiencia de antitrombina y TEV previo sometidos a procedimientos donde se debe suspender la anticoagulación. Estas situaciones son raras y se debe efectuar la interconsulta con un especialista.
Deficiencia de proteína C y proteína S
La proteína C y la proteína S son glucoproteínas dependientes de la vitamina K. La deficiencia hereditaria de cualquiera de ellas disminuye la inactivación del factor Va y el VIIIa y por lo tanto aumenta la generación de trombina. La deficiencia de proteína C se clasifica en tipo I (cuantitativa) y tipo II (cualitativa), aunque a diferencia de la deficiencia de antitrombina el riesgo de trombosis entre los diferentes tipos es similar. Igualmente, existe la deficiencia tipo I y tipo II caracterizadas por cifras normales de proteína S, pero cifras disminuidas de proteína activa libre. Se mencionó una deficiencia tipo III caracterizada por cifras normales de proteína S total, pero cifras reducidas de las proteína activa libre, que probablemente representa producción deficiente (deficiencia tipo I) no reconocida con la prueba menos sensible para proteína S total.
Alrededor del 0,3% de la población tiene deficiencia de proteína C. Las estimaciones de riesgo de TEV asociado con deficiencia de proteína C son muy variables. A diferencia de la deficiencia de antitrombina, la deficiencia homocigota de proteína C, aunque rara, es compatible con la vida y se manifiesta con púrpura neonatal fulminante o trombosis de las venas cerebrales.
La frecuencia de deficiencia de proteína S es probablemente de alrededor del 0,1%. El riesgo de TEV asociada con esta deficiencia es incierto: estudios de familias sugieren que el riesgo es similar al observado en la deficiencia de proteína C, pero estudios demográficos sugieren un riesgo menor.
Doble heterocigosidad
Es posible heredar más de una tendencia trombofílica. Esto se ve con más frecuencia en aquéllos que son heterocigotos para el factor V de Leiden y la mutación del gen de protrombina. Aunque estas personas pueden tener mayor riesgo de TEV que las que son heterocigotas para un solo gen, un metanálisis reciente halló que el riesgo es similar al del factor V de Leiden solo.
¿Cuál es la importancia de los antecedentes familiares?
Cuando se estiman los riesgos asociados con las trombofilias hereditarias en pacientes asintomáticos es importante saber que el riesgo absoluto depende no sólo de la trombofilia identificada, sino también de si el paciente tiene antecedentes familiares de TEV, lo que es en sí mismo un factor de riesgo para TEV. En familias con trombofilia, aquéllos sin trombofilia familiar aún tienen mayor riesgo de TEV que la población general. Esto sugiere la presencia de otros factores de riesgo hereditarios o adquiridos en estas familias aunque en la actualidad no se los pueda identificar.
¿Cómo se diagnostican las trombofilias hereditarias?
Los estudios para la trombofilia hereditaria incluyen una cantidad de pruebas de coagulación complejas junto con pruebas genéticas (cuadro)
Pruebas estándar para las trombofilias hereditarias y causas adquiridas frecuentes de alteraciones Tiempo de protrombina Prolongado en la coagulación intravascular diseminada, las hepatopatías y el tratamiento con warfarina Tiempo de tromboplastina parcial activada Prolongado en la coagulación intravascular diseminada, las hepatopatías, el anticoagulante lúpico y el tratamiento con heparina Actividad de antitrombina Niveles bajos en la coagulación intravascular diseminada, las hepatopatías y el síndrome nefrótico o el tratamiento con heparina o L-asparaginasa Actividad de proteína C (cromógena) Niveles bajos en la en la coagulación intravascular diseminada, las hepatopatías y el tratamiento con warfarina Antígeno contra la proteína S libre Niveles bajos en la coagulación intravascular diseminada, las hepatopatías, en la reacción de fase aguda, el embarazo y warfarina o tratamiento con estrógeno Genotipo de factor V Leiden No afectado por problemas clínicos o medicamentos Mutación del gen de protrombina No afectado por problemas clínicos o medicamentos EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG |
Interpretar los resultados puede ser difícil. Se deben evitar los estudios para trombofilia durante la fase aguda de un episodio trombótico, ya que varios factores pueden influir sobre los resultados y la presencia de una trombofilia hereditaria no afecta el tratamiento inicial de la TEV. Es importante saber qué medicamentos recibe el paciente. La heparina puede disminuir los valores de antitrombina y la warfarina disminuirá los valores de las proteínas dependientes de la vitamina K, como la proteína C y la proteína S. Además, las cifras de proteína S descienden con los medicamentos que contienen estrógenos. El estado de salud de los pacientes también puede afectar las pruebas de coagulación. En la coagulación intravascular diseminada y en las enfermedades hepáticas los valores de los anticoagulantes naturales disminuyen. En el embarazo, la proteína S desciende debido a los estrógenos. La antitrombina puede disminuir en el síndrome nefrótico debido a la albuminuria. Los neonatos tienen valores bajos de antitrombina, proteína C y proteína S, que en general llegan a los valores adultos a los 3-6 meses.
La pesquisa para las trombofilias hereditarias incluye la medición de antitrombina, proteína C, proteína S y pruebas para el factor V de Leiden y las mutaciones del gen de protrombina. El tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activada ayudan a identificar a los pacientes que reciben anticoagulantes y por ende a interpretar los resultados.
Se debe señalar que la mayoría de los pacientes con valores por debajo del límite inferior tradicional (valores inferiores a dos desviaciones estándar por debajo de la media, es decir 1 en 40 pacientes) no tendrán deficiencia hereditaria de los anticoagulantes naturales.
¿Cuándo se debería investigar en busca de trombofilias hereditarias?
Tromboembolia venosa
Los médicos pueden querer pesquisar la trombofilia hereditaria en los pacientes que sufren TEV y sus familiares asintomáticos por dos motivos. Primero, para ofrecer anticoagulación prolongada al probando inicial. Segundo, para identificar a familiares asintomáticos con riesgo aumentado de TEV a fin de que una intervención no adecuada para todos los familiares se pueda emplear para disminuir su riesgo individual de TEV. Sin embargo, ¿Se justifican estas consideraciones?
Tratamiento del probando inicial
Factores de riesgo de recidiva
Para el probando inicial se pronostica aumento del riesgo de recidiva ante un factor de riesgo persistente (por ejemplo, cáncer) o un episodio no provocado. El riesgo de recidiva aumenta tras un primer episodio no provocado de TEV si el paciente es varón o los valores de D-dímero están aumentados tras finalizar la anticoagulación. En estos casos es conveniente la anticoagulación prolongada para la prevención secundaria. Los antecedentes familiares de trombosis no aumentan el riesgo de recidiva. Estudios de cohortes prospectivos mostraron que la trombofilia hereditaria no es factor pronóstico de recidiva. Una revisión sistemática de las dos trombofilias hereditarias halló que el aumento de riesgo de recidiva no es de magnitud suficiente para justificar la anticoagulación prolongada. Los pacientes con defectos combinados (pacientes homocigotos para el factor V de Leiden o la mutación del gen de protrombina o dobles portadores heterocigotos de factor V de Leiden y la mutación del gen de protrombina ) no parecen tener alto riesgo de recidiva. Además, las trombofilias hereditarias no son factores pronósticos de riesgo del síndrome postrombótico tras una trombosis venosa profunda ni tampoco de mortalidad.
Duración de la anticoagulación
Las trombofilias hereditarias parecerían tener sólo un papel secundario en la duración del tratamiento anticoagulante. Recomendaciones británicas recientes sugieren que sólo se deben estudiar los pacientes con episodios no provocados y antecedentes familiares de trombosis que planean suspender la anticoagulación.
La situación es distinta en las trombosis venosas en ubicaciones poco frecuentes. Aquí hay menos datos aún y aunque algunos sugieren que la presencia de trombofilia hereditaria debería dar lugar a tratamiento anticoagulante más prolongado, no hay buena evidencia para estas recomendaciones.
Embarazo y anticoncepción
Los anticonceptivos orales combinados están contraindicados en mujeres con un episodio previo de TEV y esto no cambia con la presencia o la ausencia de una trombofilia hereditaria. No obstante, el dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel y los comprimidos con dosis bajas de progestágeno parecen ser seguros. En el embarazo, todas las mujeres con un episodio previo de TEV deberán recibir tromboprofilaxis durante las primeras seis semanas posparto. También se deberá ofrecer tromboprofilaxis prenatal a las mujeres con antecedentes de TEV no provocado o provocado por estrógenos. Aquéllas con un episodio previo provocado por un factor de riesgo transitorio menor no deben recibir sistemáticamente tromboprofilaxis prenatal, pero se les debe efectuar estudios para la tendencia trombofílica, ya que un resultado positivo podría hacer cambiar esta decisión. La presencia o la ausencia de una trombofilia hereditaria no afecta la dosis de heparina de bajo peso molecular empleada para la tromboprofilaxis en el embarazo, salvo en mujeres con deficiencia de antitrombina, donde las recomendaciones del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (Reino Unido, UK) aconsejan dosis más altas), aunque las recomendaciones de los EEUU no hacen esa distinción.
Tratamiento de los familiares asintomáticos
Puesto que la anticoagulación prolongada de los familiares asintomáticos con trombofilia no se recomienda, sólo preocupa la posibilidad de tratar de prevenir episodios no provocados de TEV en los familiares. Los estudios indican que los familiares con trombofilia podrían recibir tromboprofilaxis o profilaxis más prolongada en situaciones de alto riesgo, pero no estaría indicada para familiares sin trombofilia. Los antecedentes familiares de TEV son de por sí un factor de riesgo de TEV, aunque no se hallen trombofilias hereditarias. Por lo tanto parece razonable ofrecer tromboprofilaxis en situaciones de alto riesgo a todos los familiares de primer grado de pacientes con TEV aunque el resultado de las pruebas de detección de trombofilia sea negativo. Puesto que hallar una trombofilia hereditaria tiene poco impacto sobre el tratamiento de los familiares asintomáticos, las recomendaciones del National Institute for Health and Care Excellence aconsejan no ofrecer sistemáticamente pruebas de trombofilia a los familiares de primer grado de personas con antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar y trombofilia.
Embarazo, anticoncepción y tratamiento de reemplazo hormonal
La anticoncepción y el embarazo en familiares mujeres en edad fértil y el reemplazo hormonal en mujeres mayores se asocian con problemas específicos Según una revisión reciente, los anticonceptivos orales combinados aumentan el riesgo anual de TEV de 2 en 10000 a aproximadamente 5-10 en 10000 mujeres. Los riesgos parecen ser mayores en mujeres con trombofilias hereditarias de familias proclives a la trombosis. La revisión de los anticonceptivos hormonales combinados por la European Medicines Agency indica que no se deben recetar anticonceptivos orales combinados a una mujer con predisposición para un trastorno de la coagulación y que la conveniencia de éstos se debe analizar si la mujer tiene un familiar cercano que haya sufrido un episodio tromboembólico antes de los 50 años. Puesto que las mujeres con antecedentes de TEV en un familiar de primer grado antes de los 50 años deben considerar otra forma de anticoncepción, no son necesarias las pruebas para trombofilia.
Las mujeres con antecedentes de TEV no provocada en un familiar de primer grado no deben emplear tratamiento de reemplazo hormonal, pero si éste se considera esencial, se les puede ofrecer tratamiento transdérmico, que parece no tener riesgo significativo de TEV.
Se debe evaluar el riesgo de trombosis venosa asociada con el embarazo en las embarazadas o las que planean un embarazo y tienen un familiar de primer grado con TEV no provocada o asociada con estrógenos. Esto debe incluir una pesquisa para trombofilia, ya que las recomendaciones del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists sugieren tromboprofilaxis prenatal si estas mujeres tienen deficiencia de antitrombina u homocigosidad o doble heterocigosidad para trombofilia hereditaria, aunque las recomendaciones de los EEUU aconsejan tromboprofilaxis prenatal sólo ante la homocigosidad para el factor V de Leiden o la mutación del gen de protrombina. Se debe considerar la tromboprofilaxis para todas las mujeres con antecedentes familiares de TEV y trombofilia ya conocida, especialmente ante otros factores de riesgo.
Púrpura fulminante
Una situación infrecuente donde las pruebas para trombofilia son importantes es en neonatos con purpura fulminante, que se puede producir por deficiencias homocigóticas de proteína C o proteína S. La confirmación del diagnóstico permite administrar tratamiento de reemplazo precoz, así como considerar el tratamiento prolongado.
Enfermedad arterial
Se mencionaron asociaciones estadísticamente significativas, pero no importantes desde el punto de vista clínico, entre enfermedad coronaria y factor V de Leiden y la mutación del gen de la protrombina. La importancia de las trombofilias hereditarias es pequeña en relación con los factores de riesgo tradicionales para enfermedad arterial.
Las recomendaciones británicas indican que los estudios para trombofilia hereditaria no están indicados en la enfermedad arterial.
Morbilidad en el embarazo
Aunque el síndrome antifosfolipídico (una trombofilia adquirida) se asocia con complicaciones del embarazo, tales como aborto espontáneo y preclampsia, los estudios de casos y controles sobre el tema tuvieron resultados variables. Las recomendaciones de los EEUU no aconsejan el tratamiento antitrombótico en mujeres con trombofilia hereditaria y antecedentes de complicaciones del embarazo. Sin embargo, un estudio de observación reciente indicó que la heparina de bajo peso molecular se asoció con disminución del riesgo de muerte fetal y de preclampsia grave de inicio precoz en los embarazos ulteriores de mujeres que habían sufrido una única muerte fetal por lo demás inexplicable a las 10 o más semanas de embarazo y padecían trombofilia hereditaria. En un metanálisis reciente de estudios aleatorizados de heparina de bajo peso molecular en mujeres con complicaciones en embarazos anteriores causadas por la placenta, el 25% de las cuales tenían trombofilia, se sugiere que el tratamiento puede reducir los resultados adversos recurrentes, como la preclampsia, el aborto espontáneo en los últimos meses de embarazo y el nacimiento de neonatos de bajo peso para la edad gestacional. Aunque estos informes pueden renovar el interés en la heparina de bajo peso molecular para prevenir las complicaciones recurrentes del embarazo, aún no se conoce la importancia de las pruebas para la trombofilia hereditaria y es necesario continuar las investigaciones antes de considerar esta intervención.
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1 Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Risk factors for venous thrombosis—current understanding from an epidemiological point of view. Br J Haematol 2010; 149:824-33.
2 Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4:295-306.
3 Keeling D, Mackie I, Moore GW, Greer IA, Greaves M. Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2012;157: 47-58.
4 Dahlback B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic
disorders. Blood 2008; 112:19-27.
5 Baglin T, Gray E, Greaves M, Hunt BJ, Keeling D, Machin S, et al. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol 2010; 149:209-20.
6 National Institute for Health and Care Excellence. Venous thromboembolic diseases: the management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing. London, 2012. www.nice.org.uk.
7 Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346:1133-4.
8 Zoller B, Norlund L, Leksell H, Nilsson JE, von Schenck H, Rosen U, et al. High prevalence of the FVR506Q mutation causing APC resistance in a region of southern Sweden with a high incidence of venous thrombosis. Thromb Res 1996; 83:475-7.
9 Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369:64-7.
10 Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Schnohr P, Nordestgaard BG. Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population. Ann Intern Med
2004; 140:330-7.
11 Gohil R, Peck G, Sharma P. The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls. Thromb Haemost 2009; 102:360-70.
12 Simone B, De Stefano V, Leoncini E, Zacho J, Martinelli I, Emmerich J, et al. Risk of venous thromboembolism associated with single and combined effects of Factor V Leiden, Prothrombin 20210A and Methylenetethraydrofolate reductase C677T: a meta-analysis involving over 11,000 cases and 21,000 controls. Eur J Epidemiol 2013; 28:621-47.
13 Rodeghiero F, Tosetto A. Activated protein C resistance and factor V Leiden mutation are independent risk factors for venous thromboembolism. Ann Intern Med 1999; 130:643-50.
14 Heit JA, Sobell JL, Li H, Sommer SS. The incidence of venous thromboembolism among Factor V Leiden carriers: a community-based cohort study. J Thromb Haemost 2005; 3: 305-11.
15 De Moerloose P, Reber G, Perrier A, Perneger T, Bounameaux H. Prevalence of factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in unselected patients with venous thromboembolism. Br J Haematol 2000; 110:125-9.
16 Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994; 344:1453-7.
17 Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough RJ, Psaty BM, Stafford RS, et al. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004; 292:1573-80.
18 Vandenbroucke JP, van der Meer FJ, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? BMJ 1996; 313: 1127-30.
19 Wu O, Robertson L, Twaddle S, Lowe GD, Clark P, Greaves M, et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: a meta-analysis and cost-effectiveness analysis. Br J Haematol 2005; 131:80-90.
20 Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88:3698-703.
21 Chinthammitr Y, Vos HL, Rosendaal FR, Doggen CJ. The association of prothrombin A19911G polymorphism with plasma prothrombin activity and venous thrombosis: results of the MEGA study, a large population-based case-control study. J Thromb Haemost 2006; 4:2587-92.
22 Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, Margaglione M, De Stefano V, Cumming T, et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism—pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost 2001; 86:809-16.
23 Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001; 344:1222-31.
24 Koster T, Rosendaal FR, Briet E, van der Meer FJ, Colly LP, Trienekens PH, et al. Protein C deficiency in a controlled series of unselected outpatients: an infrequent but clear risk factor for venous thrombosis (Leiden Thrombophilia Study). Blood 1995; 85:2756-61.
25 Rossi E, Ciminello A, Za T, Betti S, Leone G, De Stefano V. In families with inherited thrombophilia the risk of venous thromboembolism is dependent on the clinical phenotype of the proband. Thromb Haemost 2011; 106:646-54.
26 Lijfering WM, Brouwer JL, Veeger NJ, Bank I, Coppens M, Middeldorp S, et al. Selective testing for thrombophilia in patients with first venous thrombosis: results from a retrospective family cohort study on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479 relatives. Blood 2009; 113:5314-22.
27 Mahmoodi BK, Brouwer JL, Ten Kate MK, Lijfering WM, Veeger NJ, Mulder AB, et al. A prospective cohort study on the absolute risks of venous thromboembolism and predictive value of screening asymptomatic relatives of patients with hereditary deficiencies of protein S, protein C or antithrombin. J Thromb Haemost 2010; 8:1193-200.
28 Franco RF, Reitsma PH. Genetic risk factors of venous thrombosis. Hum Gen 2001; 109:369-84.
29 Pintao MC, Ribeiro DD, Bezemer ID, Garcia AA, de Visser MC, Doggen CJ, et al. Protein S levels and the risk of venous thrombosis: results from the MEGA case-control study. Blood 2013;122:3210-9.
30 Zoller B, Ohlsson H, Sundquist J, Sundquist K. Familial risk of venous thromboembolism in first-, second- and third-degree relatives: a nationwide family study in Sweden. Thromb Haemost 2013;109:458-63.
31 Bezemer ID, van der Meer FJ, Eikenboom JC, Rosendaal FR, Doggen CJ. The value of family history as a risk indicator for venous thrombosis. Arch Intern Med 2009; 169:610-5.
32 Prandoni P, Prins MH, Ghirarduzzi A, Pengo V, Sartori MT, Ugolotti MC, et al. Family history of venous thrombosis or sudden death as a risk factor for venous thromboembolism. Thromb Haemost 2012;107:1191-2.
33 Middeldorp S. Is thrombophilia testing useful? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:150-5.
34 Miletich J, Sherman L, Broze G Jr. Absence of thrombosis in subjects with heterozygous protein C deficiency. N Engl J Med 1987; 317:991-6.
35 Bucciarelli P, Passamonti SM, Biguzzi E, Gianniello F, Franchi F, Mannucci PM. Low borderline plasma levels of antithrombin, protein C and protein S are risk factors for venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2012; 10:1783-91.
36 Iorio A, Kearon C, Filippucci E, Marcucci M, Macura A, Pengo V, et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med 2010; 170:1710-6.
37 Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ, et al. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2000; 160:761-8.
38 Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002; 100:3484-8.
39 Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM, Kyrle PA. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model. Circulation 2010; 121:1630-6.
40 Douketis J, Tosetto A, Marcucci M, Baglin T, Cushman M, Eichinger S, et al. Patient-level meta-analysis: effect of measurement timing, threshold, and patient age on ability of D-dimer testing to assess recurrence risk after unprovoked venous thromboembolism. Ann Intern Med 2010; 153:523-31.
41 Tosetto A, Iorio A, Marcucci M, Cushman M, Eichinger S, et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost 2012; 10:1019-25.
42 Verhovsek M, Douketis JD, Yi Q, Shrivastava S, Tait RC, Baglin T, et al. Systematic review: D-dimer to predict recurrent disease after stopping anticoagulant therapy for unprovoked venous thromboembolism. Ann Intern Med 2008; 149:481-90, W94.
43 Gauthier K, Kovacs MJ, Wells PS, Le Gal G, Rodger M, REVERSE investigators. Family history of venous thromboembolism (VTE) as a predictor for recurrent VTE in unprovoked VTE patients. J Thromb Haemost 2013; 11:200-3.
44 Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003; 362:523-6.
45 Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA
2005; 293:2352-61.
46 Segal JB, Brotman DJ, Necochea AJ, Emadi A, Samal L, Wilson LM, et al. Predictive value of factor V Leiden and prothrombin G20210A in adults with venous thromboembolism and in family members of those with a mutation: a systematic review. JAMA 2009; 301:2472-85.
47 Lijfering WM, Middeldorp S, Veeger NJ, Hamulyak K, Prins MH, Buller HR, et al. Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and prothrombin G20210A. Circulation 2010; 121:1706-12.
48 Brouwer JL, Lijfering WM, Ten Kate MK, Kluin-Nelemans HC, Veeger NJ, van der Meer J. High long-term absolute risk of recurrent venous thromboembolism in patients with hereditary deficiencies of protein S, protein C or antithrombin. Thromb Haemost 2009; 101:93-9.
49 De Stefano V, Simioni P, Rossi E, Tormene D, Za T, Pagnan A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with inherited deficiency of natural anticoagulants antithrombin, protein C and protein S. Haematologica 2006;91:695-8.
50 Di Minno MN, Dentali F, Lupoli R, Ageno W. Mild antithrombin deficiency and risk of recurrent venous thromboembolism: a prospective cohort study. Circulation
2014; 129:497-503.
51 Cohn DM, Vansenne F, de Borgie CA, Middeldorp S. Thrombophilia testing for prevention of recurrent venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD007069.
52 Rabinovich A, Cohen JM, Prandoni P, Kahn SR. Association between thrombophilia and the post-thrombotic syndrome: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2014; 12:14-23.
53 Pabinger I, Vossen CY, Lang J, Conard J, Garcia-Dabrio MC, Miesbach W, et al. Mortality and inherited thrombophilia: results from the European Prospective Cohort on Thrombophilia. J Thromb Haemost 2012; 10:217-22.
54 Takach Lapner S, Kearon C. Diagnosis and management of pulmonary embolism. BMJ 2013;346:f757.
55 Einhaupl K, Stam J, Bousser MG, De Bruijn SF, Ferro JM, Martinelli I, et al. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis in adult patients. Eur J Neurol 2010;17:1229-35.
56 Tait C, Baglin T, Watson H, Laffan M, Makris M, Perry D, et al. Guidelines on the investigation and management of venous thrombosis at unusual sites. Br J Haematol 2012; 159:28-38.
57 Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Combined hormonal contraception 2014. www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/websiteresources/con391267.pdf.
58 Middeldorp S. Thrombosis in women: what are the knowledge gaps in 2013? J Thromb Haemost 2013; 11(Suppl 1):180-91.
59 Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, e Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl):e691S-736S.
60 Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Reducing the risk of thrombosis and embolism during pregnancy and the puerperium. RCOG, 2009.
61 Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Drug safety update 2014; 7. www. mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON377645.
62 Sweetland S, Beral V, Balkwill A, Liu B, Benson VS, Canonico M, et al. Venous thromboembolism risk in relation to use of different types of postmenopausal hormone therapy in a large prospective study. J Thromb Haemost 2012; 10:2277-86.
63 Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008; 336:1227-31.
64 Roach RE, Lijfering WM, Helmerhorst FM, Cannegieter SC, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A. The risk of venous thrombosis in women over 50 years old using oral contraception or postmenopausal hormone therapy. J Thromb Haemost 2013; 11:124-31.
65 Ye Z, Liu EH, Higgins JP, Keavney BD, Lowe GD, Collins R, et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. Lancet 2006; 367:651-8.
66 Lind C, Flinterman LE, Enga KF, Severinsen MT, Kristensen SR, Braekkan SK, et al. Impact of incident venous thromboembolism on risk of arterial thrombotic diseases. Circulation 2014; 129:855-63.
67 Morris JG, Singh S, Fisher M. Testing for inherited thrombophilias in arterial stroke: can it cause more harm than good? Stroke 2010; 41:2985-90.
68 Rodger MA, Betancourt MT, Clark P, Martinelli I, Perna A, Rey E, et al. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med 2010;7:e1000292.
69 Clark P, Walker ID, Langhorne P, Crichton L, Thomson A, Greaves M, et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010; 115:4162-7.
70 Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, Hutton BA , Verhoveve HR, Hamulyak K, et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med 2010; 362:1586-96.
71 Bouvier S, Cochery-Nouvellon E, Lavigne-Lissalde G, Mercier E, Fabbro-Peray P, Balducchi JP, et al. Comparative incidence of pregnancy outcomes in thrombophilia-positive women from the NOH-APS observational study. Blood 2014;123:414-21.
72 Rodger MA, Carrier M, Le Gal G, Martinelli I, Perna A, Rey E, et al. Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications.Blood 2014;123:822-8.
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