Rinovirus humano y sibilancias

Rinovirus humano y sibilancias

Asociaciones a corto y largo plazo en niños: Evaluación de la infecciones por  Rinovirus Humano (RVH) en el desarrollo de enfermedades respiratorias en niños.

Autor(es): Dres. A C. van der Gugten, M M. van der Zalm, Cuno S. P. M. Uiterwaal, B Wilbrink, J W. A. Rossen, and C K. van der Ent

Enlace: Pediatr Infect Dis J 2013; 32: 827–833

•  Resumen

El Rinovirus Humano (RVH) es el virus más frecuentemente encontrado en niños asintomáticos, pero también en niños con enfermedad del tracto respiratorio inferior grave.  Un número de estudios prospectivos de cohortes de alto riesgo mostró que las enfermedades virales con sibilancias, especialmente las causadas por RVH, son los indicadores más importantes del desarrollo posterior de sibilancias o asma en la infancia.  Este estudio de cohorte no selectivo mostró que los RVH y otros virus están asociados con síntomas respiratorios durante la infancia, así como una alta resistencia del sistema respiratorio  pre-sintomática.  La presencia de RVH durante la infancia no se asoció con sibilancias a los 4 años, pero las sibilancias durante la infección con RVH en el primer año de vida fueron un indicador de alto riesgo de sibilancias a los 4 años, en parte debido a una función pulmonar neonatal reducida.

•  Introducción 

Las infecciones del tracto respiratorio se producen con frecuencia en la infancia y se cree que los virus  son responsables de una parte importante de la morbi-mortalidad respiratoria en este grupo. Hasta un 85 a 90%  de los patógenos respiratorios pueden ser detectados en los niños con enfermedad de las vías respiratorias. También en niños asintomáticos se puede descubrir una alta prevalencia de patógenos respiratorios. El Rinovirus Humano (RVH) es el virus más frecuentemente encontrado en niños asintomáticos, pero también en niños con enfermedad del tracto respiratorio inferior grave.

Un número de estudios prospectivos de cohortes de alto riesgo mostró que las enfermedades virales con sibilancias, especialmente las causadas por RVH, son los indicadores más importantes del desarrollo posterior de sibilancias o asma en la infancia. Por otro lado, se ha sugerido que las infecciones asintomáticas por RVH no están asociadas con sibilancias posteriores. Hasta ahora, no está claro si el RVH asociado a sibilancias es simplemente un indicador de la susceptibilidad a la enfermedad. Esta cuestión requiere estudios en grupos que no sean de alto riesgo y una vigilancia exhaustiva de la aparición de infecciones virales en niños con y sin síntomas respiratorios.

Los estudios sobre una posible relación entre el RVH y los trastornos sibilantes también deben tener en cuenta los factores que posiblemente influyen en la relación entre el RVH y la enfermedad respiratoria. Los factores del huésped, como la edad, la prematuridad, el tamaño de los pulmones y la predisposición genética, se sugieren como una posible influencia en el impacto de los virus en la salud de la infancia y, posiblemente, influyen en los demás. Las co-infecciones con múltiples  virus también se mencionan como un factor de riesgo para las enfermedades respiratorias, aunque los informes no son concluyentes al respecto. Además, los factores ambientales, como la asistencia a la guardería, el antecedente de sibilancias y  tener padres fumadores, pueden influir en la relación entre el virus y la enfermedad respiratoria.

Anteriormente se demostró en lactantes sin alto riesgo que la alta resistencia del sistema respiratorio (Rsr) poco después de nacer es un factor de riesgo claro para RVH asociado a sibilancias. Se desconoce si la función pulmonar previa a los síntomas también contribuye a si estos niños desarrollaran o no síntomas respiratorios en la edad adulta. En este estudio previo, los autores no han podido localizar virus respiratorios en forma regular, durante ambos períodos sintomático y asintomático. Tal enfoque es un requisito previo para estudiar la relación entre la infección por RVH y los síntomas durante la infección presente y en la edad adulta.

A fin de evaluar el papel de las infecciones por RVH durante la infancia en el desarrollo de las enfermedades respiratorias durante la infancia y la niñez, se realizó un nuevo estudio en el que se realizaron pruebas exhaustivas en busca de virus respiratorios en forma regular, independientemente de los síntomas respiratorios. En un grupo no selectivo de niños, se registraron los síntomas respiratorios durante los primeros 4 años de vida, junto con las posibles influencias del huésped  y factores ambientales.

•  Materiales y métodos

▶ Diseño y sujetos del estudio

Todos los niños con sibilancias eran participantes del Estudio de Enfermedades Sibilantes Leidsche Rijn (WHISTLER), un estudio de cohorte prospectivo basado en población sobre factores determinantes de las enfermedades con sibilancias, incluyendo la función pulmonar en los primeros años de vida, que comenzó en diciembre de 2001. En el WHISTLER 2, se realizaron sub-estudios virológicos.

Para el primer estudio, se les pidió a los padres recolectar hisopados virales cuando sus hijos experimentaran síntomas respiratorios durante el primer año de vida. Entre abril de 2006 y julio de 2007 se seleccionó un nuevo grupo de padres al azar para participar en el segundo estudio virológico y para recoger muestras virales cada mes durante el primer año de vida del niño, independientemente de los síntomas.

El diseño del WHISTLER se ha descrito en otra parte. En pocas palabras, los niños sanos se inscribieron en este estudio a la edad de 2-3 semanas, antes de que se hubieran producido síntomas respiratorios. Los criterios de exclusión fueron: edad gestacional <36 semanas, anomalías congénitas mayores y enfermedades respiratorias neonatales. Al inicio del estudio, se utilizó un cuestionario a completar por la madre para obtener información sobre la edad gestacional, la talla y el peso al nacer, los hermanos, las mascotas y la exposición al humo de tabaco. Si un niño experimentaba dermatitis atópica durante el primer año de vida fue reportado por los padres en una encuesta mensual. Los datos sobre asma parental fueron obtenidos a partir de un cuestionario aplicado a los padres. La función pulmonar se midió antes de los 2 meses de edad durante el sueño natural y sin el uso de ninguna sedación. La función pulmonar se evaluó a partir de la medición de la mecánica respiratoria pasiva (resistencia [Rrs] y compliance [Crs] total del sistema respiratorio) usando la técnica simple de oclusión de respiración. El estudio fue aprobado por el comité local de ética médica (Centro Médico de la Universidad de Utrecht), y todos los padres dieron su consentimiento informado.

▶ Muestreo y análisis viral

Al inicio de cada mes se recogieron hisopados de la nariz y la garganta para análisis de virus, independientemente de los síntomas respiratorios. Las muestras fueron tomadas por los padres con un bastoncillo de algodón, tanto de la nariz como de la orofaringe posterior. Ambos hisopos se recogieron en un único vial con medio de transporte viral (gelatina, hidrolizado de lactoalbúmina, medio de levadura que contiene 0,1 mg/ml pimaricina) y se enviaron al laboratorio por correo regular. A su llegada, las muestras se almacenaron a -20° C hasta su análisis. El muestreo de los patógenos respiratorios realizado por los padres a través de hisopados de la nariz y la garganta demostró ser factible y confiable. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se realizó en el Instituto Nacional de Salud Pública y Medio Ambiente, Bilthoven, Países Bajos. La PCR en tiempo real (RT-PCR) para RVH y enterovirus se realizó como se describió inicialmente por Andeweg y colaboradores, con algunas modificaciones. El  ARN viral fue extraído a partir de 200 µL de medio de transporte mediante el uso del kit de aislamiento de ARN Alto Puro  (Boehringer, Ingelheim am Rhein, Alemania). Cinco microlitros de la preparación de ARN eluído se utilizó a continuación en una reacción de 45 µL de la reacción RT-PCR.

Las condiciones de RT-PCR fueron 50 mM de Tris-HCl (pH 8,5), 50 mM de NaCl, 6 mM de MgCl2, 2 mM de ditiotreitol, desoxinucleósidos trifosfato (1 mM cada uno), 2,5 unidades de inhibidor de ARNasa (Amersham Life Science, Buckinghamshire, Inglaterra), 15 unidades de transcriptasa inversa del virus de la mieloblastosis aviar (Boehringer), 2,5 unidades de Taq polimerasa (Perkin-Elmer, Waltham, MA) y 0,5 mM de cebador RE21A 5'-CGG TAA YTT TGT ACG CCA GTT-3 ' y Primer re22 5'-CGG ACA ACA CCC AAA GTA-3 '. Después de la reacción de RT (0,5 horas a 50° C), la 5 'NCR se amplificó por 1 ciclo a 94° C durante 3 minutos, a 50° C durante 1 minuto y a 72° C durante 2 minutos, seguido de 19 a 20 ciclos a 95° C durante 15 segundos, a 50° C durante 1 minuto y a 72° C durante 2 minutos.

La amplificación secundaria se realizó en 1,5 µLl del producto de RT-PCR, con la misma mezcla de PCR como se describe para la primera RT-PCR, a excepción de la transcriptasa reversa del virus de la mieloblastosis aviar y enzimas fuera de ARNasa, en un volumen final de 46,5 µL con cebadores RE23 5'-CAA GCA CTT CTG TTT CCC CGG-3 'y 5'-RE24 CAT TCA GGG GCC GGA GGA-3' 1 ciclo a 94º C durante 3 minutos, a 64° C durante 1 minuto y a 72° C durante 2 minutos, seguido de 39 ciclos a 95° C durante 15 segundos, a 64° C durante 1 minuto y a 72° C durante 2 minutos. Los productos de PCR se analizaron en gel de agarosa al 1%, juzgados por la presencia de alrededor de 270 pb de amplificación de PCR y se hibridó con una sonda marcada con biotina específica de rinovirus humano, PrRHi 5'-AG C CTG CGT GGC TGC C-3’. A partir de los amplicones de las muestras negativas y positivas de  hibridación de PCR, la amplificación de 5'NCR se secuenció para la determinación final del virus. La PCR para metapneumovirus humano (hMPV), coronavirus humano 229E, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae fueron analizados por PCR convencional. La RT-PCR para coronavirus humano OC43 se realizó utilizando el formato LightCycler 2.0 con Taqman Mastermix LightCycler (Roche, Alemania). Un paso de transcripción inversa con el virus de la mieloblastosis aviar se utilizó durante 60 minutos a 42° C. La reacción consistió de 1 ciclo de 10 minutos a 95° C y 45 ciclos de 10 segundos a 95° C, de 30 segundos a 60° C y 15 segundos a 72° C, con cebadores OC43 241F 5'-GGA CTA TCA TAC YCT GAC GG-3 'y OC43-310R 5'-AAT CTG AAG AAT AG MCP C CA-3' y la sonda OC43-271P-5'-AG YakimaYellow TGCTTTGGTCCTCGTG-BHQ1-3 dirigidas a la glicoproteína de membrana.

La PCR para la detección de adenovirus se realizó por PCR convencional (PE 9700) y se analizó por electroforesis en gel. La RT-PCR para el coronavirus humano NL63, virus influenza A y B, virus sincicial respiratorio A y B se realizó mediante el formato LightCycler 2.0 con LightCycler TaqMan Mastermix. Todas las muestras se ensayaron a posteriori por RT-PCR para bocavirus humanos y los poliomavirus WU (WUPyV) y KI (KIPyV). La amplificación se llevó a cabo en una mezcla de reacción de 25 µL en una reacción mixta en un Fast RT-PCR System 7500 (Applied Biosystems, Foster City, CA).

Los virus parainfluenza 1-4 se determinaron con un paso RT-PCR 2, que se realizó como un múltiplex de los 4 conjuntos de primers. Se generó ADNc, usando hexámeros aleatorios (2,5 ng / µL) con 5U de transcriptasa reversa del virus de la mieloblastosis aviar (Promega, Fitchburg, WI) durante 1 hora a 42°C.

▶ Síntomas respiratorios 

Los síntomas respiratorios durante el primer año de vida se registraron mediante un cuestionario  prospectivo completado por los padres en forma diaria. Los síntomas respiratorios considerados fueron la tos y las sibilancias (un silbido procedente del pecho y no de la nariz) con o sin fiebre (temperatura por encima de 38° C). Los niños con 1 de estos síntomas se consideraron "sintomáticos", los niños sin tos o sibilancias se consideraron “asintomáticos". Los padres fueron instruidos por los médicos investigadores para reconocer los síntomas de tos y sibilancias al inicio del estudio. Posteriormente, los datos de estos cuestionarios se fusionaron con los datos de las muestras para determinar si se recogieron muestras durante los episodios sintomáticos o asintomáticos. Las muestras se consideraron sintomáticas cuando los síntomas respiratorios estuvieron presentes durante un período de más de 2 días, incluyendo el día del muestreo.

Los datos sobre las visitas de atención primaria y las prescripciones se obtuvieron de los archivos electrónicos de los médicos generalistas durante los primeros 4 años de vida. Las sibilancias diagnosticadas por el médico se evaluaron mediante el uso de diferentes categorías de enfermedades con sibilancias en la atención primaria, de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades Primarias. Los medicamentos se clasificaron de acuerdo con la clasificación Química Terapéutica Anatómica. Las sibilancias a los 4 años se definieron como al menos una visita al médico o una prescripción de medicamentos para las sibilancias en el cuarto año de vida. Sólo los niños con al menos 6 hisopados y 48 meses de seguimiento se tomaron en cuenta para el estudio de seguimiento.

•  Análisis estadístico

A fin de tener en cuenta la naturaleza dependiente del episodio síntoma respiratorio para un paciente individual, se utilizó un modelo de regresión logística de efectos mixtos, con un efecto aleatorio para los pacientes y efectos fijos para el resto de las variables. El resultado se definió como síntomas respiratorios durante más de 2 días (sí o no) durante un episodio de virus incluidos en la muestra. En primer lugar, se utilizó el análisis univariado para investigar la influencia de los factores determinantes por separado. A continuación, se utilizó el análisis multivariado para evaluar la independencia de los factores asociados. Los resultados se presentan como odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC). Los IC 95% no incluyendo 1 se consideraron estadísticamente significativos. En los análisis exploratorios sobre las diferencias en la prevalencia del virus entre los episodios sintomáticos y asintomáticos, se ignoraron las hipótesis de independencia, y la prueba de chi-cuadrado se utilizó para comparaciones de grupos.

Para las asociaciones entre los agentes patógenos respiratorios durante la infancia y las enfermedades sibilantes durante la infancia a los 4 años de edad, se utilizó análisis de regresión logística. En primer lugar, el análisis se ajustó por sexo, ya que el sexo masculino se asocia con sibilancias durante la infancia y la niñez. En segundo lugar, además, se ajustó por Rrs o Crs, dado que se describe la menor función pulmonar asociada con sibilancias durante la infancia y la niñez. Otro posible factor de confusión que podría estar relacionado con la función pulmonar neonatal y sibilancias virales en la infancia y la niñez es la edad gestacional y el peso de nacimiento. Como otros estudios describen las medidas de atopia como sibilancias asociadas con RVH y sibilancias después en la vida, la dermatitis atópica también se ve como un posible factor de confusión. A medida que el número de resultado no fue suficiente para incluir todas estas variables al mismo tiempo, se ajustó por separado para Rrs o Crs y la edad gestacional, el peso al nacer o la dermatitis atópica en el primer año de vida. El análisis también se llevó a cabo después de la estratificación para la dermatitis atópica. Las comparaciones de grupo y el análisis de regresión logística se realizaron con SPSS (versión 15.0, SPSS Inc., 2007, Chicago, IL). El análisis de efectos mixtos se realizó con el programa estadístico R (paquete 2.12.2, http://www.R-project.org/).

•  Resultados

▶ Población de estudio

En total, 386 niños fueron incluidos en el estudio WHISTLER entre abril de 2006 y  julio de 2007. Ciento sesenta y seis niños fueron invitados a participar en la parte virológica del estudio. Veintiséis niños se perdieron durante el seguimiento después de la primera visita de inclusión (fracaso del éxito en la medición de la función pulmonar en 13 y negativa de los padres en otros 13). Los 140 niños restantes fueron representativos de todo el grupo de estudio y tuvieron una media de seguimiento en base al cuestionario de los problemas respiratorios de 10,3 meses (86% de seguimiento). Estos lactantes informaron una mediana de 5 episodios de enfermedad respiratoria por niño/año (rango 0-18). Noventa y seis niños tuvieron seguimiento completo hasta la edad de 4 años (22 desplazados durante los primeros 4 años de vida y sin historia completa del paciente, los padres de 22 niños recogieron menos de 6 hisopados).

En total se recogieron 1.425 muestras, 245 asintomáticas y 1180 sintomáticas. Fueron realizados un total de 18.525 informes de PCR virales. Una proporción sustancialmente mayor de patógenos se encontró en los episodios sintomáticos (85,3%) en comparación con los asintomáticos (51,1%, P <0,01). El HRV fue el patógeno más frecuente, tanto en los episodios sintomáticos (62,4%) como asintomáticos (36,2%, P <0,01).

Múltiples patógenos se detectaron significativamente más a menudo en los episodios sintomáticos (33,5%) en comparación con los asintomáticos (14,7%, P <0,01). La distribución de frecuencia de los virus durante los períodos sintomáticos y asintomáticos no fue sustancialmente diferente al estudiar exclusivamente la infección por el virus solo.

▶ Síntomas del tracto respiratorio durante la infancia 

En el análisis univariado, la edad y la presencia de patógenos individuales o múltiples (RVH u otro) se asociaron con la aparición de síntomas respiratorios en la infancia. El análisis multivariado reveló que la presencia de RVH u otros patógenos solos (total del grupo) se asoció igual e independientemente con síntomas respiratorios (OR 4.51, IC 95%: 2,81 a 7,22 y OR 4,66, IC 95%: 2,67 a 8,14). En caso de que se detectaran más patógenos, el riesgo de tener síntomas fue considerablemente mayor (OR 7.22, IC 95%: 4,23 a 12,34 y OR 5.16, IC 95%: 2,89 a 11,62). Cada aumento kPa/L/s de resistencia del sistema respiratorio llevó independientemente a un 20% más de probabilidades de tener síntomas. Ninguno de los otros factores del huésped y ambientales influyeron en la asociación entre el virus y los síntomas respiratorios.

▶ Sibilancias en la infancia 

De los 13 (13,5%) niños con enfermedades con sibilancias en su cuarto año de vida, el 69% tenía sibilancias durante la infección por RVH en la infancia, en comparación con el 37% de los niños sin sibilancias en el cuarto año de vida (P = 0,03). Siete de los 13 niños (46,2%) con sibilancias en el cuarto año tenían dermatitis atópica en el primer año de vida, en comparación con 20 de 83 (24.1%) niños sin sibilancias.

Los niños con sibilancias a los 4 años tenían el mismo número de hisopados positivos para RVH que los no sibilantes, pero informaron significativamente más episodios de sibilancias asociadas a RVH en la infancia. Aunque no es muy diferente, los sibilantes a los 4 años tenían más altas Rrs y más bajas Crs que los no sibilantes. El número de virus detectados o específicamente RVH no se asoció con sibilancias a los 4 años. Cada episodio de sibilancia viral se asoció con un riesgo 1,6 (1,01 a 2,43) veces mayor de sibilancias a los 4 años y cada episodio de sibilancias por RVH con un riesgo 1,9 (1,08 a 3,49) veces mayor. Estas asociaciones se debilitaron después del ajuste para la función pulmonar neonatal. Un ajuste adicional para el peso al nacer, la edad gestacional o la dermatitis atópica no influyó en los resultados, ni tampoco la estratificación para la dermatitis a tópica.

•  Discusión 

Este estudio de cohorte no selectivo mostró que los RVH y otros virus están asociados con síntomas respiratorios durante la infancia, así como una alta resistencia del sistema respiratorio pre-sintomática. La presencia de RVH durante la infancia no se asoció con sibilancias a los 4 años, pero las sibilancias durante la infección con RVH en el primer año de vida fueron un indicador de alto riesgo de sibilancias a los 4 años, en parte debido a una función pulmonar neonatal reducida.

Este es uno de los primeros estudios con vigilancia viral respiratoria integral independiente de los síntomas, en combinación con una estrecha monitorización prospectiva de los síntomas respiratorios en lactantes no seleccionados. La función pulmonar neonatal se midió antes de que surgieran los síntomas. Sin embargo, se deben discutir algunas consideraciones metodológicas. En primer lugar, se tomaron muestras de todos los niños en un mes base, pero no se dispuso de información sobre los períodos intermedios. Sin embargo, se asume que los hisopados mensuales a intervalos de tiempo fijos no reflejan adecuadamente las diferencias virales entre los niños con y sin sibilancias en la infancia. Los niños con y sin sibilancias a la edad de 4 años tenían el mismo número de infecciones por RVH hallado en los hisopados tomados cada mes, independientemente de los síntomas. Cuando se tomaron muestras todas las semanas, por ejemplo, era de esperar también encontrar el mismo número en ambos grupos. Cuando se tomaron muestras también en todos los episodios sintomáticos durante el mes, es posible que los niños con sibilancias a la edad de 4 años tuvieran más episodios sintomáticos con RVH; sin embargo, la proporción de los síntomas causados por RVH sería probablemente la misma.  Algunos niños asintomáticos en el muestreo también podrían haber estado en período de incubación de una infección viral o podrían transportar  los virus después de la resolución de los síntomas clínicos. Kling y colaboradores demostraron que el ARN del RVH fue detectable en más del 40% de los niños asmáticos 6 semanas después de una exacerbación aguda y que las exacerbaciones del asma fueron más severas en pacientes con persistencia de ARN de RVH, lo que sugiere que la gravedad del asma aguda puede estar relacionada con infecciones prolongadas y posiblemente más graves que la infección por RVH. Sin embargo, se desconoce si se trata de los mismos subtipos de RVH. Un estudio reciente de van der Zalm y colaboradores mostró una alta exposición a rinovirus con una considerable población diversa de subtipos de RVH en niños pequeños. Esto significa que la caracterización de los subtipos es importante para discriminar entre la continuidad prolongada y las reinfecciones en los pacientes con enfermedad respiratoria. Otro estudio también mostró que la detección de la misma cepa del virus durante más de 2 semanas de diferencia era inusual, y el estudio de Winther y colaboradores mostró mediante vigilancia longitudinal con un muestreo semanal que en el 96% del 45% de los niños que tenían el mismo RVH para semanas consecutivas, este sólo duró 2-3 semanas.

En segundo lugar, los autores se han centrado en los síntomas de las vías respiratorias inferiores, como tos y sibilancias pero no representan síntomas como rinorrea y dolor de garganta. Decidieron no tener en cuenta estos síntomas, ya que son muy inespecíficos y se presentan con frecuencia en el primer año de vida. En tercer lugar, hubo un poder limitado para estudiar la asociación entre el virus durante la infancia y las sibilancias en la infancia. En un grupo más grande, se podrían haber hecho más ajustes y diferentes virus podrían haber sido estudiados. Sin embargo, incluso en este pequeño grupo, no se encontraron resultados claramente significativos. No todos los niños tuvieron un seguimiento completo. La mitad de los niños sin seguimiento completo se derivaron, y por lo tanto, no se pudo obtener información completa del expediente electrónico del paciente.  El desplazamiento de viviendas podría ser causa de los síntomas del niño, pero en el nuevo barrio, es más probable que se deba a razones prácticas y económicas, como un nuevo trabajo de los padres. Por lo tanto, es poco probable que se asocien con sibilancias y no se espera que esto haya inducido sesgo. En cuarto lugar, no se obtuvieron medidas de atopia. Otros estudios mostraron que la mayoría de la interacción entre principios de sensibilización atópica y las enfermedades con sibilancias determinará más adelante asma. En quinto lugar, es difícil definir las sibilancias y el asma y en la literatura se utilizan varias definiciones. Las sibilancias a la edad de 4 años no podrán referirse a lo que se llamaría asma en la edad escolar. Sin embargo, la mayoría de los niños con sibilancias transitorias ya tienen aumentados sus síntomas a la edad de 3 años. Por último, no se evaluaron los diferentes subtipos de RVH. Los RVH particulares pueden tener una asociación diferente con síntomas y sibilancias a los 4 años de edad. Sin embargo, un estudio reciente en niños preescolares no mostró diferencias en el impacto clínico atribuible a diferentes especies y genotipos de RVH. 

Los patógenos respiratorios se hallaron en 51% de los períodos asintomáticos, comparables con otros estudios en niños asintomáticos donde esta proporción osciló entre el 40% y el 68%. En el 85% de las muestras tomadas durante los períodos sintomáticos, se pudo detectar un patógeno viral. Un estudio en el que los niños de alto riesgo fueron muestreados en forma longitudinal, se han detectado virus en el 91% de las enfermedades respiratorias moderadas-graves, en el 67% de las enfermedades leves y en el 45% de las visitas asintomáticas. El uso de técnicas de detección sensibles y un amplio grupo de patógenos respiratorios da lugar a altas tasas de detección. En general, el RVH fue el patógeno más prevalente en casos sintomáticos. Aunque las infecciones por RVH se encuentran con frecuencia en los episodios asintomáticos, la presencia de una sola infección por RVH se asoció significativamente con los síntomas. En el análisis multivariado, no hubo diferencia entre el RVH y otros patógenos en la asociación con síntomas respiratorios. Debido a que otros agentes patógenos se producen con menor frecuencia, no fue posible comparar el RVH con otros patógenos específicos. Este estudio mostró que la presencia de un solo virus está altamente asociada con síntomas respiratorios; esta asociación fue aún mayor cuando se detectaron múltiples patógenos.  El papel preciso de la infección por múltiples virus en la enfermedad respiratoria es poco claro. Algunos argumentan que una infección con múltiples virus causa una enfermedad más grave, mientras que otros informan que no hay diferencia entre las infecciones únicas y múltiples. Los resultados del presente estudio apoyan la hipótesis anterior.

En este estudio también se investigó el efecto de los factores del huésped y del medio ambiente en la presencia de síntomas respiratorios. La resistencia del sistema respiratorio alto, medido inmediatamente después del nacimiento, se asocia de forma independiente con un aumento de los síntomas respiratorios durante el primer año de vida. Varios estudios han demostrado que la aparición de las enfermedades respiratorias durante el primer año de vida se asocia con niveles bajos de función pulmonar poco después del nacimiento y antes de cualquier enfermedad respiratoria. La función pulmonar baja al nacer demuestra que es un factor de riesgo importante de la baja función pulmonar en la edad adulta por varios estudios. En un estudio reciente de cohorte de nacimientos en Noruega, la reducción de la función pulmonar poco después de nacer se asoció con un mayor riesgo de asma a los 10 años de edad. En este estudio se demuestra que la presencia de síntomas respiratorios está influenciada por la función pulmonar neonatal pre-sintomática, que es un ejemplo de la interacción huésped-medio ambiente en la aparición de los síntomas respiratorios en los niños jóvenes. 

Hay un gran debate sobre el papel de los virus y en especial la infección por RVH en la patogénesis de las sibilancias o asma en la infancia. Algunos estudios demostraron que los niños con enfermedades sibilantes por RVH tienen mayor riesgo de sibilancias en la infancia. Sin embargo, para estudiar el efecto de los virus, es importante también estudiar el efecto en niños asintomáticos o niños con síntomas leves.

Lemanske y colaboradores no encontraron diferencias entre los niños con y sin sibilancias a la edad de 3 años en la frecuencia de las infecciones por virus medidos durante las visitas programadas, pero no se tomaron muestras frecuentes durante el primer año de vida. Se mostró que el número de virus o específicamente la infección por RVH durante la infancia no se asociaban con sibilancias en la infancia. Los niños con síntomas e infecciones virales tienen un riesgo incrementado de sibilancias a los 4 años de edad. Pero comparable con los de otros estudios, especialmente los niños con sibilancias durante los virus y específicamente durante RVH son los que tienen un alto riesgo de sibilancias durante la infancia. Este hallazgo no aclara la etiología de la asociación y si el RVH realmente causa sibilancias en la infancia o si estos niños ya están en un riesgo más alto. La función pulmonar pre-sintomática podría ser un factor intermedio en esta asociación. Por lo tanto, se ajustó el análisis de la función pulmonar. Se encontró una diferencia en las mediciones de la función pulmonar promedio entre los niños con y sin sibilancias a la edad de 4 años, pero debido al pequeño tamaño de la muestra, esta diferencia no fue significativa. Después de este ajuste, la asociación entre RVH, episodios de sibilancias y respiración sibilante en la infancia se debilitó. Por lo tanto, parece que la función pulmonar neonatal es causa en parte de la asociación. En otras palabras, los niños con una función pulmonar neonatal más baja tienen un mayor riesgo de experimentar sibilancias durante la infección por RVH en la infancia, pero también tienen un mayor riesgo de experimentar sibilancias infantiles. Otros posibles factores de confusión como la edad gestacional y el peso al nacer son conocidos por estar relacionados con la función pulmonar y las sibilancias virales, sin embargo, el ajuste de estas variables no influyó en la asociación.

Este hallazgo muestra que una función pulmonar reducida pre-sintomática hace a algunos bebés y niños más susceptibles al desarrollo de enfermedades sibilantes inicialmente virales, con sibilancias durante la infancia, pero también durante la niñez.

Jackson y colaboradores mostraron recientemente que la sensibilización alérgica puede preceder a las sibilancias por RVH. Ambas factores inmunológicos y pulmonares de susceptibilidad fisiológica se combinan para causar sibilancias en la infección por RVH, que es simplemente una manifestación temprana de las sibilancias en la infancia o asma en lugar de un factor causal. En este estudio de cohorte no seleccionada, se demostró que la infección por RVH y otros virus respiratorios son muy comunes en las vías respiratorias en los niños sintomáticos y asintomáticos durante el 1 º año de vida. La presencia de un virus respiratorio y, especialmente, la presencia de múltiples virus se asocian con un riesgo aumentado considerable de síntomas respiratorios, así como una alta Rrs pre-sintomática. 

Los presentes datos sugieren que la infección por RVH durante la infancia no es motivo de sibilancias infantiles, pero esas sibilancias por RVH durante la infancia son un indicador de los niños con alto riesgo de sibilancias persistentes, en parte debido a una función pulmonar neonatal reducida.

•  Conclusión 

El presente trabajo se desarrolló con el objetivo de estudiar el papel del RVH durante la infancia en el desarrollo de enfermedades de las vías respiratorias inferiores durante la infancia y la niñez. Es un estudio de cohorte de base poblacional, durante el primer año de vida, en el que se tomaron hisopados de nariz y garganta en una base mensual, en forma independiente de los síntomas. Se midió la función pulmonar antes del desarrollo de síntomas respiratorios. Se demostró que tanto la presencia de agentes patógenos como el aumento de la resistencia del sistema respiratorio se asociaron significativamente con síntomas de la vía respiratoria inferior durante la infancia. La presencia del RVH no se asoció con riesgo de sibilancias a los 4 años, pero cada episodio de RVH con sibilancias aumentó el riesgo de sibilancias a los 4 años, pero esta asociación se debilitó después del ajuste de la función pulmonar.

Se arribó a la conclusión que el RVH y otros virus están asociados con síntomas respiratorios inferiores durante la infancia, así como una alta resistencia del sistema respiratorio pre-sintomática. La presencia del RVH durante la infancia temprana no se asocia con sibilancias más adelante, pero las sibilancias durante un episodio de infección por RVH es un indicador de alto riesgo de sibilancias en la infancia, en parte debido a una función pulmonar neonatal reducida.

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Traducción y resumen:  Dr. Rafael Perez Garcia vía EmergenMedHB 

•  Referencias bibliográficas

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