Coagulación intravascular diseminada (CID)
Generalidades: La CID se caracteriza por una pérdida en el control de la activación de la coagulación intravascular. Tiene fases que caracterizan a las pacientes con riesgo de una mayor mortalidad. La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia propuso definiciones para facilitar su detección y tratamiento.
Generalidades: La CID se caracteriza por una pérdida en el control de la activación de la coagulación intravascular. Tiene fases que caracterizan a las pacientes con riesgo de una mayor mortalidad. La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia propuso definiciones para facilitar su detección y tratamiento.
Autor(es): Dres. Roald Dahl, Toh CH, Dennis M
Enlace: BMJ. 2003 Oct 25;327(7421):974-7.
Desde la CID fulminante hasta los casos de CID de bajo grado o compensadas, junto con la la presencia de diferentes formas clínicas y de hallazgos analíticos, nos dan a menudo un amplio espectro clínico teórico de una enfermedad continua. Los pacientes pueden presentar cualquiera de las formas clínicas y pueden deslizarse desde el principio al final del espectro de gravedad, en un lapso de tiempo impredecible.
La CID es un síndrome adquirido que puede tener varias causas. La presencia de la CID aumenta el riesgo de mortalidad independientemente de la patología primaria y la remoción de esa causa no necesariamente alivia el proceso. Sin embargo, la remoción de los productos de la concepción por cirugía o por expulsión espontánea lleva a la remisión de las causas obstétricas. Por otro lado, el uso de antibióticos apropiados es insuficiente para prevenir un mayor deterioro de la sepsis.
Hay varios puntos en la fisiopatología de la CID. Primero, es el rol central de la generación de la trombina in vivo. Segundo son los mecanismos que mantienen y perpetúan la generación de la trombina que es patogénica en la diseminación. Tercero, es la activación paralela y concomitante de la cascada de la inflamación. Cuarto, es la importancia de la microvasculatura endotelial en este proceso.
En la actualidad se disponen de datos suficientes de necropsias pacientes que cursaron con CID de diversa etiología (40,41). Los hallazgos más comunes son: sangrado multiorgánico difuso, necrosis hemorrágica, microtrombos en pequeños vasos y trombos en vasos de mediano y gran calibre. No todos los enfermos que tienen signos clínicos y de laboratorio inequívocos de DIC, presentan estos hallazgos postmorten. Y al contrario, enfermos con signos clínicos y analíticos no consistentes con CID, tienen hallazgos típicos en autopsia. Esta falta de correlación entre clínica, laboratorio y anatomía patológica, continúa sin explicación, pero presumiblemente refleja diferencias en la activación de los mecanismos compensadores anticoagulantes y fibrinolíticos, y el tiempo transcurrido entre el comienzo del síndrome y la muerte.
Los órganos más frecuentemente afectados por microtrombos difusos son riñón y pulmón, seguidos por cerebro, corazón, hígado bazo, páncreas e intestino. La necrosis tubular aguda es más frecuente que la necrosis cortical. Una buena proporción de enfermos con CID crónica, tienen endocarditis trombótica no bacteriana, que implica a las válvulas mitral y aórtica. En estos casos, la lesión cardíaca es fuente de embolias e infartos isquémicos, de cerebro, riñón y miocardio. Así, en un estudio de reciente publicación en que se realizó necropsia a 87 pacientes cuya enfermedad se complicó con CID, 51 casos tenían signos de tromboembolismo (58%), infarto pulmonar en 6 casos (7%), hemorragias de diversa localización en 14 pacientes (16%), trombos microscópicos de fibrina en 43 casos (48%) y microembolismos en 45 casos (52%). Por el contrario en un grupo control de 64 necropsias en enfermos sin signos previos de CID, solamente se identificaron 20 casos de tromboembolismo (31%), un caso de infarto pulmonar y otro de hemorragia (40).
Como hemos visto en párrafos anteriores, la coagulación-fibrinolisis son el resultado de un equilibrio estable entre las enzimas proteolíticas, los cofactores de las enzimas, y los inhibidores de la coagulación. La CID ocurre cuando se rompe el sistema de la hemostasia en cualquiera de sus mecanismos reguladores. El hecho central y común para casi todas las formas de CID, es la generación de Trombina (TB) y PLM -proteasas responsables de la formación de fibrina y de la fibrinolisis respectivamente- en grandes cantidades y de forma generalizada y no local.
Esto puede ocurrir como resultado de una activación masiva de la coagulación, la fibrinolisis o ambas, que llega a superar los mecanismos normales de control. Una formación sostenida y menos intensa de proteasas, también puede depleccionar los inhibidores de las mismas (antiproteasas), desencadenando proteolisis incontrolada. Un disbalance entre proteasas y sus inhibidores, puede evocar interacciones patológicas enzima-sustrato o enzima-inhibidor. La secuencia fisiológica de las reacciones enzima-sustrato puede entonces no solamente estar aumentadas, sino también ampliamente distorsionada. Por ejemplo, las enzimas de la cascada de la coagulación pueden activar proteasas o neutralizar los inhibidores normalmente asociados con el sistema fibrinolítico, el complemento o las quininas. La degradación de las proteínas de membrana también pueden interferir con el normal funcionamiento de plaquetas, leucocitos o células endoteliales (42).
▶ Mecanismos que mantienen y perpetúan la generación de la trombina:
♦ Factores iniciadores
La generación intravascular de cantidades sustanciales de TB por activación de las vías extrínseca e intrínseca ( aunque a esta vía se atribuye más protagonismo en el shock y demás alteraciones cardiovasculares de la coagulopatía, y menos en la CID), combinada con el fallo de los mecanismos inhibitorios naturales de la coagulación que neutralizan la TB, inician la CID en la mayoría de los casos. La deposición generalizada de fibrina, provoca isquemia tisular y consumo de componentes hemostáticos esenciales como plaquetas, FIB, PTB y factores V y VIII, todo lo cual, puede conducir a fenómenos hemorrágicos. El trombo intravascular induce la formación de t-PA de las células endoteliales, que pone en marcha los mecanismos trombolíticos compensadores, que tratarán de reabrir el vaso ocluido. Los bioproductos de degradación de la trombolisis - PDFs- pueden posteriormente aumentar el sangrado por interferencia con la agregación plaquetaria, polimerización de fibrina y actividad de la TB. Las células rojas que pasan por vasos parcialmente obstruidos, son dañadas por los depósitos de fibrina- esquistocitosis-, y este fenómeno puede conducir a anemia hemolítica microangiopática, que contribuyen a perpetuar las condiciones iniciales desencadenantes de la coagulación/fibrinolisis (43).
Otras enzimas proteolíticas, tales como la elastasa (ELA) leucocitaria y la tripsina pancreática, pueden en algunas circunstancias contribuir a CID por degradación de factores de coagulación y FIB, o neutralizando inhibidores de la coagulación y de la fibrinolisis. Algunas células malignas, producen una cistein-proteasa que activa el FX (procoagulante del cáncer), que puede disparar la vía común de la coagulación. Igualmente, los venenos de serpientes contienen diversas proteasas, fosfolipasas y toxinas, que atentan directamente contra el endotelio causando alteraciones semejantes a CID (44).
Las condiciones clínicas mas frecuentes de CID y su presunta vía inicial se ilustran en la Fig 6.
El factor iniciador mas complicado y extensamente estudiado es la endotoxina. El sistema intrínseco de la coagulación es activado, bien por acción directa de la endotoxina sobre el factor XII, bien por activación de dicho factor por el endotelio agredido. El resultado es la generación de Kalicreina que aumenta a su vez los efectos deletéreos de los PMN sobre la célula endotelial y produce bradikinina a partir del HMWK, causando vasodilatación, hipotensión, aumento de la permeabilidad capilar y activación del sistema fibrinolítico (45). Igualmente la endotoxina inicia la vía extrínseca de la coagulación, induciendo generación de FT por los monocitos - estimulados por los linfocitos T- y en menor grado por la célula endotelial (46, 47).
♦ Activación de la célula endotelial
La respuesta normal del endotelio es relevante para la regulación entre la inflamación y la coagulación. La falla en el órgano endotelial lleva al desarrollo de la CID. El grado de coagulopatía y la dominancia de la secuela tanto trombótica como de sangrado depende de factores genéticos y de otra índole del huésped.
El estado funcional del endotelio vascular juega un importante rol en la determinación de la gravedad y curso clínico de la CID. El endotelio normal regula la formación y la lisis del coágulo de varias formas, ya que posee funciones no-trombogénicas y trombogénicas paralelas, con predominio de la primera en condiciones normales y de la segunda en condiciones de estimulación. La prostaciclina (PGI2), los inhibidores de la trombina - Heparán sulfato, TRM, PC y su cofactor PS, junto al t-PA, constituyen los principales mecanismos no trombogénicos endoteliales (7, 43, 48).
Cuando el endotelio es agredido en casos de sepsis, trauma, etc., predomina la actividad procoagulativa. En este caso, la producción de TB a partir de la liberación de FT y activación de FX en la superficie endotelial, es un hecho claramente demostrado. Los diferentes mecanismos moduladores antes descritos, pueden limitar la extensión de la activación de la TB y el efecto neto depende de la intensidad del estímulo y del grado de perturbación de las células endoteliales (CE). La interacción endotelio-plaquetas también participa en la respuesta procoagulante. Las células endoteliales producen PAF, un potente iniciador de la agregación. El FvW sintetizado en el endotelio, es un factor importante en la promoción de la adhesión plaquetaria. El 13-HODE es un metabolito del ácido linoléico, vía Lipooxigenasa, que puede regular la adhesión de plaquetas al endotelio. Igualmente en el caso concreto de la sepsis, la endotoxina estimula la producción de PAF (7, 49).
La interacción leucocitos-endotelio también es reconocida como mecanismo participante en la respuesta procoagulante. Las células endoteliales activadas, expresan moléculas de adhesión (50). La adhesión del leucocito a la CE se realiza:
El endotelio vascular tiene además otras actividades metabólicas relacionadas con el balance proteolítico y con el tono vasomotor. Ectoenzimas de la superficie endotelial degradan el ATP y AMP a Adenosina, de acción vasodilatadora sobre el músculo liso. La KK y Angiotensina son metabolizadas por la enzima conversora de angiotensina (ECA) y la serotonina por la mono-amino-oxidasa (ambas enzimas de la CE). También las CE producen otras sustancias vasoactivas como el "Endotelio relaxing factor" (identificado como oxido nítrico) de efecto vasodilatador, y las Endotelinas de acción vasoconstrictora.
Entonces, el endotelio vascular tiene multitud de funciones importantes relacionadas con el intercambio sangre/tejidos, con la activación e inhibición de sistemas proteolíticos, y con el tono vascular. Las CE pueden ser agredidas por varios agentes tanto morfológica como funcionalmente, y estas CE dañadas pueden perder su actividad anticoagulante normal e inclinar su situación en el sentido anormal de la procoagulación (Fig 5).
Figura 5: Equilibrio endotelial coagulación-anticoagulación.
♦ Papel de los leucocitos y sus productos de secreción
Los monocitos y granulocitos activados tienen una importancia manifiesta en la fisiopatología de la CID, ilustrada por experimentos animales en los que la leucopenia inducida por vía farmacológica o por medios físicos, protegía a dichos animales de la CID inducida por endotoxina (59, 60). Los MON/MF promueven la coagulación aportando una superficie para el concurso del complejo protrombinasa. Además los MON/MF son fuentes de mediadores inflamatorios como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), IL-1, IL-8 y PAF, en respuesta a estímulos tales como complemento activado o endotoxina bacteriana. El TNF y la IL-1 promueven la expresión de moléculas de superficie que facilitan la adhesión de PMN activados, además de incrementar la producción de t-PA, PAI-1 y FT por varios tipos de células, y reducir la activación de la PC por disminución de TRM en la CE. Por otra parte, el PAF activa las plaquetas e incrementa la permeabilidad vascular. El efecto neto de estas moléculas es por tanto, activar la coagulación e inhibir la fibrinolisis, favoreciendo la formación y evitando la disolución de los microtrombos formados (61, 62, 63).
Estos fenómenos inducidos por TNF, IL-1, IL-8 y PAF, junto con la activación del complemento con producción de fracción C5a y de leucotrieno B4 (LTB4) por la vía de la lipooxigenasa, facilitan la activación y expresión de moléculas de superficie y la migración de PMN a la zona lesionada, donde se adhieren liberando enzimas proteolíticas del tipo de la ELA y colagenasa, además de radicales libres de oxígeno y su producto final, de la reacción del peróxido de hidrógeno con Cl-, dando lugar a ácido hipocloroso y Cloraminas.(64, 65) Tanto enzimas proteolíticas, como radicales libres de oxígeno y sus derivados, tienen una doble acción: 1) Incremento de la lesión del endotelio por acción directa, 2) inactivación de las antiproteasas C1-INH, alfa1-AT, beta2-M y AT-III, de marcado poder anticoagulante y por tanto inducción de coagulación y fibrinolisis. (66, 67, 68)
♦ Papel de la endotoxina
La infección es la causa más común de CID. Cerca de 10-20% de los pacientes con bacteriemia por Gram (-) tienen evidencias de CID, aunque los microorganismos Gram (+) pueden ser también responsables de esta situación, sobre todo en enfermos con hipoesplenismo. La endotoxemia es el mecanismo iniciador de la CID más complicado y extensamente estudiado. La agresión endotelial por esta vía es doble:
La endotoxina, inicia también la vía extrínseca de la coagulación por generación y expresión superficial de FT por los MON/MF. En la actualidad, se da mayor importancia a esta vía de coagulación, y se considera como el principal mecanismo desencadenante de la CID en el enfermo séptico (76). Las CE pueden responder de esta misma forma a la endotoxina pero en menor intensidad (7, 77). Los efectos más importantes de la endotoxina sobre la CE consisten en la disminución de la producción de t-PA y TRM, y el aumento de producción de PAI-1; o lo que es lo mismo, inhibición de la vía anticoagulante de la PC y de la fibrinolisis. Las plaquetas y el complemento son también activados por la endotoxina, pero estos mecanismos probablemente juegan un papel menor en el inicio de la CID (58, 78)
♦ CID y Embarazo
Durante el embarazo existe una estado típico de hipercoagulabilidad, con elevación de todos los factores procoagulantes excepto el FXIII y posiblemente el XI. En el último trimestre del embarazo el cambio es más pronunciado, con incrementos de los FXII, FX, FIX, FVIII, FVII; FV, PTB y FIB, de hasta el 200%. Igualmente hay descenso de PC y PS y aumento de PK y HMWK. El incremento en la actividad de TB, se evidencia por niveles elevados de Fibrinopéptido A, que llega a su máximo nivel tras la retirada de la placenta. Los inhibidores circulantes de la coagulación y en particular la AT-III, no se ha visto alterada durante el embarazo normal. Por el contrario, Epstein y col (37), han demostrado que los niveles de PC y PS, suelen ser del 88% y del 38% respectivamente, en mujeres embarazadas con respecto a las no embarazadas (35,36).
El sistema fibrinolítico, también evidencia una reducida actividad lítica circulante durante el embarazo. Parece existir un aumento del PAI-1 con disminución del t-PA, aunque esto no esta totalmente establecido. Sin embargo, sí se ha comprobado un incremento del PAI-2 o inhibidor del Activador del Plasminogeno tipo Urokinasa (u-PA) (35,36). En conjunto, el embarazo normal cursa con un estado hipercoagulable y antifibrinolítico, que predispone de algún modo a los trastornos de la hemostasia (37).
Así en el caso de "Abruptio Placentae", se suelen presentar manifestaciones de fallo hemostático grave, inicialmente atribuido a consumo de FIB en el coágulo retroplacentario, a la pérdida del mismo, y a la disminución de la síntesis hepática. No obstante, la elevada concentración de FT en la placenta, hacen al mecanismo activador de la vía extrínseca como el más probable iniciador de la CID en este caso. El gran espectro de defectos de coagulación de este síndrome, depende del tiempo y de la extensión de la separación placentaria, siendo más grave en el caso de asociación con feto muerto retenido. La Embolia de Líquido Amniótico es una eventualidad catastrófica y afortunadamente rara (1/8000-80.000 partos), y con mortalidad de hasta el 86%. Las pacientes más expuestas a esta grave complicación son mujeres multíparas con fetos grandes, postmaduros y con labor de parto prolongada tras inducción farmacológica o quirúrgica. Aparentemente, el líquido amniótico se introduce en la circulación materna, a través de pequeñas hendiduras en la membrana corio-amniótica, o por pequeñas rupturas de las venas uterinas. La CID se inicia por acción de FT y de un activador del FX, ambos presentes en el líquido amniótico. También se ha descrito un PAF en el líquido amniótico. La obstrucción mecánica de los vasos pulmonares por detritus fetales, meconio y otras partículas, también aumentan la formación de trombos de fibrina y plaquetas en dichos vasos, e inicia fibrinogenolisis primaria por mecanismo aún desconocido. La insuficiencia respiratoria provocada por el embolismo a nivel pulmonar, se puede acompañar de hipoxemia, acidosis, cor pulmonale agudo y shock, que agravarán aun más la situación.
El síndrome de "Feto muerto retenido" ocurre aproximadamente en 0.8-0.9% de los embarazos. Los trastornos de coagulación son raros antes de 4-5 semanas de retención. Pasado este tiempo, comienza un lento desarrollo de CID, que puede llegar a presentarse en su forma de coagulopatía franca, con consumo de factores de coagulación, fibrinolisis secundaria, hemorragias y microtrombosis graves. Aparentemente, el FT del feto muerto o de la placenta, entra lentamente en la circulación materna e inicia la CID. El consumo de FIB ocurre tanto en el interior de la placenta como en la circulación materna. La CID también se asocia a las práctica de abortos con técnicas de dilatación y evacuación, o por instilación de suero salino hipertónico. El mecanismo presumido es la entrada en la circulación de FT y/o líquido amniótico. No obstante, la presentación de CID en aborto provocado obliga a descartar otras causas subyacentes, como retención de material placentario, sepsis, perforación uterina, hematomas ocultos etc. (7).
La preeclampsia/eclampsia suele cursar con hallazgos consistentes con un bajo grado de CID crónica. Los niveles de FIB suelen estar inalterados, a pesar de que a menudo se hallan depósitos de material fibrinoide en glomérulos, capilares hepáticos y placentarios. Una CID franca se ve raramente en estas situaciones, y los pocos casos descritos parecen obedecer a trombocitopenia de mecanismo no claro - posiblemente ligado a daño endotelial y no a activación de la coagulación-. No obstante en algunos casos se ha observado activación de la coagulación por ambas vías, intrínseca (FXII-PK) y extrínseca (FT) de la coagulación (79, 80) con consumo de plaquetas, aumento de los PDFs, y formación de complejos Trombina-Antitrombina-III (TAT) y Fibrinopéptido B beta1-42 (2).
La "Esteatosis hepática aguda del embarazo" es una entidad rara, que se presenta de forma típica en el 3º trimestre del embarazo con dolor abdominal, náuseas, vómitos e ictericia. Algunos casos desarrollan CID de forma concomitante y el factor patogénico más probable es un déficit en la síntesis de AT-III. El síndrome HELLP también se presenta de forma más frecuente en el 3º trimestre del embarazo. Los depósitos de fibrina hallados en los vasos intrahepáticos y los test de coagulación compatibles con CID, en una proporción significativa de pacientes, implican a ésta como la principal causa de síndrome HELLP. El factor iniciador de la CID en estos casos es desconocido, aunque se observan fenómenos microangiopáticos, posibles desencadenantes del proceso. El "Síndrome hemolítico-urémico", enfermedad casi exclusiva de la infancia, también se ha descrito en mujeres en edad reproductiva, bien secundaria a ingesta de anticonceptivos orales, bien secundaria a embarazo. Este síndrome se presenta con fallo renal agudo, fallo hepático, microangiopatía, trombocitopenia y CID (2, 7, 35).
♦ CID y Cáncer
Las anomalías de la hemostasia son frecuentes en pacientes oncológicos, siendo detectables en cerca del 50% de pacientes con tumores localizados, y en mas del 90% de los casos de tumores con metástasis. El mayor riesgo lo presentan los enfermos con leucemia aguda, mayormente en Leucemia Promielocítica, y en tumores sólidos de localización gastrointestinal, hepático, pancreático, ováricos, cáncer de mama, pulmón y próstata. Estas anomalías de la coagulación pueden estar relacionadas con:
La enfermedad neoplásica por otra parte, predispone al paciente a mecanismos iniciadores adicionales que pueden agravar los fenómenos de hemorragia y trombosis. Entre ellos se incluyen, sepsis, inmovilización, déficit de producción de plaquetas por quimioterapia, e implicación del hígado con metástasis, que impiden su papel en el control de la CID. La CID, induce de forma frecuente anemia hemolítica microangiopática en enfermos cancerosos, siendo particularmente grave en casos de metástasis vasculares diseminadas y en adenocarcinomas secretores de mucina (2,7).
♦ Otros mecanismos iniciadores
En la Tabla I hemos visto la etiología multifactorial de la CID. Aunque con grandes similitudes, la mayoría de estos cuadros tienen mecanismos patogénicos diferenciales y particulares, que en alguna forma merece la pena citar.
En el caso de pacientes politraumatizados, la CID se puede atribuir a varios mecanismos:
Las alteraciones de la hemostasia que concurren en enfermos con hepatopatías graves son sumamente complicados. Dichos trastornos están ligados a la síntesis reducida de factores de la coagulación y de anticoagulantes naturales (PC/PS, AT-III.), y de los componentes mayores del sistema fibrinolítico. Los defectos hemostáticos también están asociados a la disminución de la capacidad del hígado para aclarar los factores activados circulantes, así como el t-PA; y a la trombocitopenia debida al hiperesplenismo. La similitud entres estos defectos hemostáticos y los observados en enfermos con CID, es manifiesta; y esto ha llevado a controversias sobre si la CID está o no implicada en las enfermedades hepáticas (83). Varias observaciones clínicas y de laboratorio, como la corta vida media del FIB, la elevación del Dímero D, y la detección de complejos TAT y de Fibrinopéptido A, soportan la hipótesis de que la CID acompaña a la disfunción hepática grave (84,85). Otros hallazgos son contrarios a la hipótesis anterior:
1) baja incidencia de microtrombosis en pacientes que fallecen de hepatopatía grave,
2) la mayoría de los trastornos hemostáticos de los pacientes hepatópatas, escapan a los criterios de CID o no son consistentes con la misma. Ejemplos de explicaciones alternativas incluyen:
Desde hace mucho se conoce el potente efecto procoagulante del estroma eritrocitario, y por otra parte, la deposición de fibrina en el arbol vascular, inducida por la inyección de TB o Tromboplastina provoca hemólisis intravascular. Esto sugiere la posibilidad de un círculo vicioso en el cual CID y hemólisis se retroalimentan de forma positiva. Aún no ha sido probado que este hecho sea operativo en la clínica humana. El mecanismo iniciador de la CID en la hemólisis no puede ser adscrito simplemente a la liberación de estroma eritrocitario, ya que pacientes con hemólisis masiva, como la observada por ejemplo en el favismo, no desarrollan CID, ni la inyección de glóbulos rojos de sangre fresca autóloga descongelada, produce ninguna anomalía en la hemostasis. Entonces se ha sugerido, que la CID postranfusión de sangre incompatible, se debe a una reacción antígeno-anticuerpo y a disminución de la actividad fagocítica mononuclear.
En el caso de la anemia hemolítica microangiopática, se responsabilizó a los vasos dañados de la fragmentación de eritrocitos y hemólisis, pero en los casos que cursan con CID los depósitos de fibrina pueden potenciar la hemólisis. Es notorio que en el síndrome hemolítico urémico del niño, se observan trombos de fibrina en el glomérulo renal con trombocitopenia y PDFs elevados, mientras que las cifras de FIB, FV y FVIII se mantienen dentro de la normalidad, posiblemente por síntesis compensadora de dichos factores. Probablemente, los eritrocitos fragmentados no promueven coagulación intravascular, como demuestra un estudio con FIB marcado, en enfermos con hemólisis inducida por disfunción de válvulas protésicas cardiacas (1,2,7). Consecuentemente, anemia hemolítica microangiopática y coagulación intravascular localizada o diseminada, pueden ser evocadas por una misma enfermedad (cáncer metastásico, hemangioma..) e incluso la anemia hemolítica puede ser agravada por la CID, pero es poco sugestivo que la hemólisis " per se", pueda iniciar o perpetuar una coagulación intravascular (4, 38).
♦ Mecanismos de control
Varios mecanismos de control, neutralizan los diversos artefactos iniciadores de la CID o al menos tratan de corregir sus efectos deletéreos. Así la TB generada en la CID puede ser efectivamente retirada por la enorme superficie del endotelio de la microcirculación, formando complejos con AT-III, la cual se liga al Heparán sulfato endotelial; o por combinación de la TB con la TRM de la superficie endotelial. Esta última interacción, inhibe el efecto procoagulante de la TB sobre el FIB, FXIII y plaquetas; mientras que aumenta la activación de la PC anticoagulante. La PC activada, inhibe a su vez los FV y FVIII y estimula la fibrinolisis al inhibir el PAI-1. La TB ligada al endotelio también estimula la producción de t-PA aumentando por tanto la fibrinolisis, y libera PGI2, con la consiguiente inhibición de las plaquetas. Así, mientras se mantiene el flujo sanguíneo a través de la microcirculación, hay neutralización efectiva del material procoagulante, a menos que sea superada por la entrada en la circulación en cantidades suficientes para superar la capacidad de los mecanismos anticoagulantes (87, 88).
El inhibidor del factor tisular (FTPI) es probablemente otra línea esencial de defensa contra la CID, aunque posiblemente ejerza efecto solamente cuando pequeñas cantidades de FT ganen acceso a la circulación (89).
Los fagocitos mononucleares también juegan un papel importante en la protección contra la CID, retirando FT soluble, complejos solubles de monómeros de fibrina inhibidores del la fibrinolisis, e incluso complejos TAT.
Las células del parénquima hepático también toman parte en el control de la CID, aclarando factores IX, X, y XI activados, y t-PA de la circulación; y reponiendo los factores de coagulación consumidos, PLM, ?2-AT y los inhibidores PC, PS y AT-III (90).
La médula ósea es otro tejido que juega un papel importante en el control de la CID, incrementando la producción de plaquetas por los megacariocitos, y aclarando por fagocitosis los factores de coagulación activados.
Todos estos mecanismos compensadores, pueden estar seriamente comprometidos por la enfermedad subyacente que inicia la CID. Por ejemplo, en el caso de las leucemias, se pueden deplecionar o suprimir el pool de megacariocitos; las enfermedades hepáticas pueden suprimir las funciones de síntesis y de aclaramiento del hígado, y el shock séptico, puede disminuir la neutralización de la TB por el déficit microcirculatorio que lo acompaña. Las manifestaciones de la CID dependen de la magnitud y de la velocidad de exposición a los mecanismos iniciadores de la misma. Por ejemplo, los casos dramáticos de CID aguda caracterizados por sangrado profuso debido a consumo excesivo de los componentes hemostáticos, puede desarrollarse cuando la sangre es expuesta a grandes cantidades de FT en un breve período de tiempo. Este factor iniciador, sobrepasa los mecanismos de control antes de que cualquier sistema compensador tenga suficiente tiempo para responder. Por el contrario, la CID crónica se desarrolla cuando la sangre es expuesta de forma continua o intermitente, a pequeñas cantidades de FT. En tales casos, los mecanismos de control tienen tiempo para controlar parcialmente a los factores iniciadores, y reponer las proteínas implicadas en los sistemas de coagulación, fibrinolisis e inhibición de la coagulación, aumentando su producción. Bajo estas circunstancias, los signos clínicos suelen ser mínimos e incluso ausentes, y la mayoría de los test de coagulación estarán solo ligeramente alterados. Métodos mas sensibles, tales como un turnover de plaquetas o FIB incrementado, niveles elevados de Dímero D, aumento de los niveles de PDFs etc., indicarán no obstante, que estamos ante una CID crónica compensada (91, 92).
♦ Coagulación versus fibrinolisis
Como hemos visto previamente la CID se acompaña casi siempre de la activación de ambos sistemas: coagulación y fibrinolisis. El grado en el cual cada uno de estos dos fenómenos contribuye a la coagulopatía es variable. Ya que la formación de TB estimula la liberación de t-PA por las células endoteliales, la activación de la coagulación conduce a fibrinolisis secundaria. No obstante, la intensidad de la respuesta fibrinolítica, no es necesariamente proporcional al grado aparente de formación de fibrina. El control de la fibrinolisis está además limitado por las bajas concentraciones plasmáticas de alfa2- AP, y cuando este inhibidor está deplecionado, el efecto sistémico de la PLM se magnifica de forma considerable (93).
El termino "Fibrinolisis primaria" ha sido aplicado a estados en los cuales el laboratorio y los hallazgos clínicos, son dominados por los efectos de la fibrinolisis y fibrinogenolisis. Este estado es probablemente mejor considerado como una variante extrema, dentro del amplio espectro de la CID, más que como un síndrome diferente. La mayoría de los autores, dejan esta denominación exclusivamente para describir las alteraciones de la coagulación que se presentan en la terapéutica fibrinolítica, de uso frecuente en la actualidad, donde se presenta una fibrinolisis en su concepción más estricta ( rt-PA, STK, UK, en tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio, Tromboembolismo Pulmonar etc.). Otros autores por el contrario, admiten este fenómenos en raros casos de tumores productores de t-PA, en carcinomas prostáticos, leucemia promielocítica aguda, tras circulación extracorpórea y en trasplante ortotópico de hígado (94).
Las manifestaciones clínicas de la CID pueden ser atribuidas a los trastornos hemostáticos descritos, a la enfermedad subyacente responsable de la alteración hematológica o a ambas. Las manifestaciones más comunes en las formas graves de CID se ilustran en la Tabla III.
Los signos sistémicos y síntomas de la CID son variables, y usualmente consisten en fiebre, hipotensión, acidosis, proteinuria e hipoxia. Otros signos más específicos encontrados en estos pacientes y que rápidamente nos pondrán sobre aviso son: petequias, púrpura, bullas hemorrágicas, cianosis acra, y a veces gangrena franca. La principal manifestación de la CID es la hemorragia, con alta frecuencia de presentación en la mayoría de las series publicadas, pero otras manifestaciones como shock, disfunción hepática, insuficiencia renal, manifestaciones pulmonares, neurológicas etc., son también frecuentes. Estas variaciones, probablemente reflejan la naturaleza diferente de la enfermedad subyacente en las distintas series publicadas (Tabla 4).
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▶ Hemorragias
La CID aguda, presenta de forma frecuente hemorragias en piel y mucosas como primera manifestación. Son síntomas comunes, efusiones petequiales, equímosis, sangrado por puntos de venopunturas, líneas de monitorización arterial, catéteres y tejidos lesionados Igualmente el sangrado puede afectar a las superficies mucosas de boca, nariz etc. Dichas hemorragias pueden ser de gravedad extrema y atentar contra la vida, cuando se localizan en tracto gastrointestinal, pulmón, sistema nervioso central, órbita, glándula adrenal (síndrome de Waterhouse-Friderichsen), riñón etc. También en casos graves, las hemorragias en piel extremidades y otros órganos pueden llegar al grado de necrosis. Los pacientes con CID crónica presentan fenómenos hemorrágicos menores en piel y mucosas, ya que en estos casos predominan los fenómenos trombóticos..
Varios autores han comprobado que la tendencia hemorragípara en enfermos con CID es directamente proporcional al grado de fibrinolisis concomitante, y que la presencia de esta es un predictor importante del riesgo de hemorragia. Así, en los casos de CID con depleción de los factores de coagulación grave, y sin fibrinolisis excesiva (enfermedad hepática, ..) o aquellos en que la formación de TB excede ampliamente a la fibrinolisis por defectos de PLM (por ejemplo en la sepsis), tienen manifestaciones hemorrágicas poco frecuentes. Igualmente los casos de CID tratados con antifibrinolíticos (ácido épsilon-amino-capróico, ácido Tranexámico), tienen fenómenos trombóticos graves con mínimas o nulas manifestaciones hemorrágicas (24, 26, 27, 28).
▶ Tromboembolismos
La trombosis microvascular o mas raramente trombos en grandes arterias y venas, pueden aparecer en el curso de la CID. Estos fenómenos, son causas de disfunción orgánica grave en casos de tromboembolismo pulmonar, embolismos cerebrales en casos de endocarditis trombótica no bacterianas (frecuentes en enfermos con CID crónica), trombosis de venas renales, hepáticas, intestinales, afectación hipofisaria etc. La extensión de los fenómenos trombóticos pueden desembocar en el FMO, que es la complicación más seria y la mayor responsable de la morbi-mortalidad.
▶ Shock
Tanto la enfermedad subyacente e iniciadora de la coagulopatía como la CID, pueden ser causa de Shock. Por ejemplo, la sepsis, hemorragias masivas postraumáticas, complicaciones obstétricas con perdidas de sangre por vía vaginal, etc, pueden por sí mismas ser causa de shock. Independientemente de la causa, su presentación requiere una intervención rápida y eficaz con reposición de volumen y restauración de la perfusión periférica y de aporte de Oxígeno a los tejidos. La restauración de la circulación evitará una mayor deposición de fibrina en la microcirculación, mejorando las condiciones fisiopatológicas favorecedoras de CID.
▶ Disfunción renal
La isquemia cortical renal inducida por microtrombosis de la arteriola glomerular aferente, y la necrosis tubular aguda relacionada con hipotensión y shock, son las causas más frecuentes de disfunción renal en la CID. Ambos cuadros cursan con oligo-anuria, azotemia, acidosis y hematuria franca. Dichos fenómenos se observan en 25-67% de los casos en todas las series ( Tabla IV).
▶ Disfunción hepática
Ya vimos que el hígado es un órgano fundamental en el control de los mecanismos desencadenantes de la CID, y que la gravedad de la misma es mayor cuando la capacidad para compensar la coagulación y fibrinolisis acelerada está disminuida. A su vez la CID o la enfermedad subyacente, pueden provocar disfunción hepática grave, que ocurre en 24-30% de los pacientes (4). La sepsis, los trastornos de la microcirculación y la hipotensión prolongada, pueden contribuir a esta disfunción hepática (Hígado de Shock), que se manifiesta con ictericia, elevación de enzimas de citolisis y de colostasis, y depleción de factores de coagulación y fibrinolisis, que agravarán aun más el proceso inicial.
▶ Disfunción del sistema nervioso central
Microtrombos, trombosis de grandes vasos intracerebrales, embolias y hemorragias, han sido los fenómenos considerados como responsables de los síntomas y signos inespecíficos desarrollados por los pacientes con CID. Estos incluyen: coma, delirio, síntomas neurológicos focales transitorios, y signos de irritación meníngea. La exclusión de otras causas distintas a la CID, es de vital importancia. La TAC ayudará en el diagnóstico de tumores, hemorragias intraparenquimatosas, subaranoideas etc.
▶ Disfunción pulmonar (SDRA)
Los signos y síntomas de disfunción respiratoria varían desde hipoxemia transitoria en los casos leves, hasta hemorragias pulmonares, tromboembolismos con el consiguiente cortejo de signos respiratorios y hemodinámicos (hipotensión y shock por cor pulmonale agudo), y SDRA en los casos más graves (95).
Mientras que la hemorragia pulmonar es especifica para la CID, el SDRA no lo es, aunque se asocia con bastante frecuencia, bien inducido por la propia CID o por la enfermedad subyacente iniciadora de la misma (96).
La hemorragia pulmonar se manifiesta por hemoptisis, disnea , taquipnea y dolor torácico, y el examen clínico revela crepitantes y ocasionalmente roce pleural. La radiografía de tórax presenta un patrón de infiltración difuso, debido a hemorragia alveolar diseminada.
El SDRA puede ocurrir en la CID, ya como un fenómeno aislado, bien en el contexto de un FMO, y en ambos casos implica una alta mortalidad. Se caracteriza por taquipnea, crepitantes o silencio auscultatorio, hipoxemia, baja distensibilidad pulmonar, presión capilar normal y radiografía de tórax con patrón alvéolo-intersticial difuso ("pulmones blancos"). La persistencia de microémbolos, la cual es promovida por la inhibición de la fibrinolisis, parece ser un prerequisito para su aparición. Las alteraciones funcionales incluyen constricción bronquiolar y capilar, que conducen a trastornos de la ventilación/perfusión; y su resultado final es una oxigenación disminuida. El intercambio alvéolo-capilar es ulteriormente comprometido por atelectasias.
La tensión superficial del alvéolo se altera por un surfactante anormal, conduciendo a inestabilidad alveolar y tendencia al colapso (97, 98). El hecho clave de este síndrome es el aumento de la permeabilidad alvéolo-capilar por lesión del endotelio, con producción de edema intersticial rico en proteínas y paso de las mismas junto con componentes sanguíneos al alvéolo, con formación de membranas hialinas e insuficiencia respiratoria grave (4, 96, 99).
El SDRA puede ser causado por shock séptico, traumatismos graves, embolismo graso, embolias de líquido amniótico, golpe de calor; todos los cuales pueden iniciar una CID. Por ello se pensó que el mecanismo iniciador del SDRA era una microtrombosis pulmonar difusa asociada a CID, pero es claro que solamente una fracción de pacientes con SDRA exhiben signos de CID, y que por tanto son dos fenómenos independientes. No obstante cuando se inician simultáneamente por el mismo mecanismo, cada uno de ellos agrava al otro. Entonces en los pacientes con SDRA, la lesión endotelial extensa asociada a activación de PMN puede poner en marcha la vía intrínseca de la coagulación, mientras que la CID puede a su vez potenciar el daño pulmonar, por obstrucción vascular con acumulo de fibrina circulante en el lecho pulmonar, quizás por una fibrinolisis inefectiva Otros factores que pueden contribuir a la lesión pulmonar en la CID son, la activación del complemento por la PLM y el incremento de la permeabilidad capilar pulmonar por los PDFs circulantes. Independientemente de los mecanismos, el SDRA es una complicación frecuente y grave en pacientes con CID (Tabla IV) (100).
El conocimiento de una enfermedad subyacente, puede conducir a la detección precoz de una CID aguda o crónica. Los test de laboratorio confirmarán o refutarán un diagnóstico de presunción de CID, discriminarán formas agudas y formas crónicas, y podrán distinguir entre CID, hiperfibrinogenolisis primaria, o la asociación de ambas, caso que es el más frecuente. Éstos también aportan pautas para decisiones clínicas con vista al tratamiento, y su monitorización tiene valor predictivo en cuanto a mortalidad se refiere 58, 76, 88, 101, 102. Se tendrá en cuenta los efectos independientes de la enfermedad subyacente sobre los hallazgos de laboratorio.
Por ejemplo, defectos de hemostasia no relacionados con CID, pueden observarse en enfermedades hepáticas, en la implicación de la médula ósea por leucemia u otras hemopatías malignas, y durante el período neonatal. Al contrario, los valores supranormales de algunos componentes hemostáticos que se observan durante el embarazo, pueden enmascarar la presencia de CID. Dadas las limitaciones citadas en el diagnóstico de laboratorio de la CID, es norma aconsejada la repetición frecuente de los test, al menos cada 6-8 horas y observar la evolución dinámica del proceso. A pesar de ello, la compleja fisiopatología descrita en párrafos anteriores, hacen que los hallazgos de laboratorio de la CID puedan ser altamente variables, complejos y difíciles de interpretar a menos que la fisiopatología sea claramente conocida. La evaluación por el laboratorio de los pacientes con CID, especialmente con respecto a la utilidad de los test para el diagnóstico, y para la monitorización de la eficacia de la terapéutica, es compleja y a veces controvertida. Para complicar más la situación, en los últimos años están apareciendo muchas modalidades nuevas, para evaluar a los pacientes con CID, aunque la mayoría de ellos están todavía sin aplicabilidad clínica definida 1 . No olvidemos por último que en el caso de la CID aguda, el enfermo está en una situación crítica, y la rapidez en el diagnóstico es de vital importancia.
Los test de coagulación útiles en la actualidad se pueden dividir en cuatro categorías:
1) test globales,
2) dosificación de factores,
3) complejos enzima/inhibidor,
4) test de péptidos de activación y productos de degradación.
1. Los test globales de la coagulación, incluyen estudio de ambas vías de la misma, como el tiempo de PTB (Quick), el tiempo parcial de Tromboplastina activado (TTPa), y el tiempo de TB y de lisis del coágulo. El tiempo de PTB (TP), suele estar prolongado en 75% de los pacientes con CID y normal o incluso rápido en el 25% restante, por lo que se considera de poca utilidad en el diagnóstico y control evolutivo de la CID 27, 28.
El TTPa también estará alargado en los casos de CID fulminante. Hay biodegradación inducida por PLM de los factores FV, FVIII, FIX y FXI, además de que el TTPa al igual que el TP se prolonga con niveles de FIB bajos. El TTPa está prolongado solamente en 50-60% de los pacientes con CID por lo que al igual que el TP, es de escasa utilidad en el diagnóstico de CID, y un TTPa normal no excluye la coagulopatía de consumo.
Los tiempos de TB (TT) y reptilase, suelen estar prolongados en la CID por la presencia de PDFs circulante y su interferencia en la polimerización de los monómeros de fibrina, y por los bajos niveles de FIB. No obstante como en el caso de los test anteriores, el TT puede ser normal e incluso disminuido en casos de CID franca. Quizás, sea más útil observar el coágulo formado en la realización de estos test, para ver la presencia o ausencia de lisis. Este método simple y no-cuantitativo, puede proveer significativa información clínica; si el coágulo no es disuelto en 10 minutos, no existe fibrinolisis acelerada, mientras que si la lisis del coágulo comienza dentro de este tiempo, existe una cantidad significativa circulante de PLM y por tanto fibrinolisis en la muestra.
2. Dosificación de Factores. Su análisis ayuda al diagnóstico de la CID. Los niveles de FIB están reducidos debido al consumo, pero también a la acción de la PLM sobre el mismo. La presencia en los enfermos con CID de factores activos circulantes (sobre todo FXa FIXa, y TB), hacen que el ensayo de cualquier factor con la técnica de plasma deficiente en el sustrato investigado, sea no interpretable ni significativa. Además, varios factores de coagulación, son reactantes de fase aguda con niveles elevados en casos de trauma o sepsis.
Más relevancia puede tener la cuantificación del consumo de inhibidores de la coagulación. Así, los niveles de AT-III son regularmente bajos en casos de CID. Durante la coagulación la AT-III forma complejos con la TB (TAT). El ensayo funcional es preferido al antigénico, y ha demostrado gran valor en la monitorización del tratamiento y en la recuperación de los enfermos con CID.
Un nuevo inhibidor de la vía extrínseca, el TFPI o EPI también ha demostrado valor pronóstico en el perfil evolutivo de la CID 18, 20, 82.
El recuento de plaquetas suele estar disminuido en la CID, de forma bastante regular, aunque con rangos muy variables, desde cifras tan bajas como 2.000-3.000/ml3 a 100.000/ml3. Las plaquetas son consumidas durante la coagulación, y constituyen una parte importante de las oclusiones microembólicas. La activación y agregación de plaquetas, libera factores específicos como el F-4-plaquetario y la b-Tromboglobulina. De hecho, estos factores están presentes siempre que las plaquetas estén activadas y por tanto no son específicos de la CID.
En el sistema fibrinolítico, el PLG es consumido durante la CID al igual que el inhibidor dominante alfa2-AP. La inhibición de la fibrinolisis se manifiesta también por niveles reducidos de t-PA y altos niveles de PAI-1 104 .
Otros muchos componentes de la cascada de coagulación y fibrinolisis pueden ser determinados, aunque la mayoría de ellos quedan reservados a laboratorios especiales y su papel en el diagnóstico de CID aún no está bien establecido.
Los productos biológicos activos C3a y C5a y el complejo terminal, son probablemente de importancia etiológica en el FMO. Varios componentes del sistema KK son consumidos durante la Sepsis y la CID, y su determinación ha aportado a veces valor pronóstico en enfermos sépticos con CID o SDRA 17, 105, 106, 107, 108.
Durante la CID se activan los PMN y MON/MF y sus productos de liberación como la ELA, Neopterina, Colagenasa etc., pueden ser medidas en el plasma y tener valor pronóstico y diagnóstico futuro 19, 44.
3. Complejos Enzima/Inhibidor. La formación de complejos enzima/ inhibidor durante la activación de los sistemas de coagulación ofrece otra posibilidad para la monitorización de la CID.
Los complejos TAT se forman tras la generación de TB. El complejo es inactivo. La cuantificación de este complejo TAT, es relativamente asequible por métodos inmunológicos y sus niveles, se encuentran elevados en enfermos sépticos, traumatizados, e incluso en preeclampsia con CID de evolución crónica 86, 109.
Similarmente, en el sistema fibrinolítico se forman complejos entre PLM y su inhibidor la alfa2-AP (complejo PAP) y PLM y la alfa2-M. Estos complejos enzima/inhibidor pueden ser fácilmente medidos por ELISA. La presencia de estos complejos es un indicador de generación de PLM in vivo, y en el caso del complejo PAP, ha mostrado estar elevado en enfermos con CID, y cambiar de forma paralela a la evolución, con disminución de los niveles en caso de remisión clínica 89.
4. Péptidos de activación y productos de degradación. Durante la activación de proenzimas en las vías de coagulación/fibrinolisis, se forman varios péptidos de activación y productos de degradación.
La TB libera del FIB los Fibrinopéptido A (FBA) y B, además de monómeros de fibrina. El FPA de fácil determinación, se ha encontrado elevado en la CID e indica presencia de TB libre. El fragmento B-beta-15-42 del Fibrinopéptido B es producido por la acción de la PLM sobre el FIB. La medida de estos dos péptidos puede ser de interés para diferenciar entre activación de coagulación y/o fibrinolisis activa.
La conversión de PTB a TB implica la liberación de un fragmento de PTB inactivo; el F1+2 que se puede determinar por radioinmunoensayo, y que a fin de cuentas nos indican formación de TB a partir de PTB 4,110.
Los monómeros de fibrina circulantes, pueden ser demostrados con el test de etanol. Este test es casi siempre positivo en CID aunque no específico, y su negatividad no excluye la existencia de la misma.
Los PDFs están elevados en 85-100% de los enfermos con CID. Estos PDFs son sólo diagnósticos de biodegradación de FIB o fibrina por la PLM, y por tanto indicativos de presencia de PLM. Tanto la positividad del test de etanol para los monómeros de fibrina como los PDFs, no son diagnósticos de CID ya que se pueden hallar elevados en otras situaciones clínicas como embolismo pulmonar, infarto agudo de miocardio, ingesta de anticonceptivos orales etc. Un test para detectar monómeros de fibrina soluble, el FM-test ha demostrado ser un marcador bastante sensible en el manejo de enfermos con CID crónica inducida por cáncer 111.
Una nueva modalidad diagnóstica para la CID es el Dímero D-D, formado por degradación exclusiva de la fibrina inducida por la PLM.
El test del Dímero D-D es por tanto, específico para los productos de degradación de Fibrina, mientras que los PDFs pueden derivar bien de FIB bien de Fibrina. Parece ser el test de mayor especificidad en la diagnóstico de CID.
En resumen el diagnóstico de CID será basado en repetidas muestras y estudios de laboratorio seriados. Los test más útiles parecen ser el Dímero D, los niveles de AT-III, el FPA, el título de PDFs, niveles de PAI, complejo TAT y el recuento plaquetario (tabla 5).
Hay que recordar que los hallazgos de laboratorio en la CID de bajo grado o crónica, pueden ser diferentes de aquellos vistos en la CID fulminante. En este caso la mayoría de los test de coagulación están dentro de la normalidad. El recuento de plaquetas es normal o levemente disminuido. El TP, TTPa, TT y T de Reptilase suelen estar dentro de la normalidad. Un hecho frecuente, es la asociación de CID crónica a la presencia de esquistocitos y eritrocitos fragmentados presentes en la mayoría de enfermos con CID crónica, y sólo en el 50% de los casos de CID aguda. Los test que ayudan a pensar en el diagnóstico de bajo grado de CID son los PDFs, el Dímero D, la presencia de monómeros solubles de fibrina, el FPA, la b-Tromboglobulina y el factor 4-plaquetario. La hipoplasminogenemia con detección de PLM circulante, también es un dato sugestivo de esta situación.
El diagnóstico diferencial de la CID debemos plantearlo con ciertas entidades que puedan presentar trastornos de la coagulación con hemorragias y/o trombosis, similares a los previamente descritos (tabla 6).
Varios sistemas de “Score” que tienen en cuenta datos de laboratorio o una combinación de datos clínicos y de laboratorio, han sido utilizados para determinar la gravedad de la CID 47,76,112. Estos Score tienen valor pronóstico, ya que presentan buena correlación entre los datos de laboratorio y la extensión de los órganos implicados, así como entre la gravedad de la disfunción hemostática y la mortalidad subsiguiente. En la tabla 7 reproducimos el publicado en 1988 por el Japanese Ministry of Health and Welfare 87, 102, 111.
La regla básica en el tratamiento del shock es la restauración de la microcirculación. El reemplazamiento de fluidos y la vasodilatación con adecuada oxigenación tisular, son la piedra angular de la terapéutica, ya que restaurarán las funciones inhibitorias de los sistemas de coagulación. A nivel prehospitalario el enfoque esta dirigido hacia el control del sangrado y colocación de vía de acceso venoso para reponer con solución Ringer o salino a según este a disposición, es importante resaltar que la supervivencia del paciente depende del control del factor desencadenante.
Las fracturas deben ser estabilizadas. La cuidadosa monitorización de las funciones hemodinámicas, pulmonares y renales, facilitarán la pronta institución de medidas de soporte, tales como drogas inotropas para mantener el gasto cardiaco, restablecimiento del equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base, etc. Cualquier órgano que falle necesitará soporte.
Las drogas inotropas deben ser autorizadas y previamente calculada su dosificación por un médico del hospital de base a donde se traslade el paciente chocado. Es recomendable que la unidad médica este abastecida de microgoteros y al llegar al centro de salud se deberá cambiar la vía de acceso venoso periférica por una vía de acceso central.
El tratamiento de la CID es muy controvertido y a esta controversia se añade la confusión y la especulación. En general, existe una percepción global de que la terapéutica es a menudo fútil, y la mayoría de los comentarios publicados, están basados sobre tradiciones más que sobre hechos, y en emociones más que en juicios clínicos 4,27,28. La controversia nace también de la falta de estudios controlados, de extremada dificultad en su confección, debido a la gran variedad de mecanismos iniciadores, presentaciones clínicas y grados de gravedad. Así una conducta terapéutica puede ser eficaz para una etiología particular pero no para otras, e incluso la terapia cambia, dependiendo de si la manifestación más grave es la hemorragia o la trombosis.
Hay una serie de puntos de consenso en el tratamiento de la CID pero las decisiones terapéuticas deben ser individualizadas a cada caso, tras cuidadosa consideración del mismo (tabla 8).
La base fundamental del tratamiento de la CID es un programa de 5 puntos:
Las fracturas deben ser estabilizadas, los tejidos desvitalizados o necróticos retirados, los restos placentarios y amnióticos legrados, e incluso en los casos más graves se debe realizar histerectomía radical, etc. Esto puede ser a veces suficiente para mejorar una situación de CID que atenta contra la vida.
2. Minimizar la afección local (lesión endotelial). El proceso inflamatorio local debe ser parado. La regla básica en el tratamiento del shock es la restauración de la microcirculación. El reemplazamiento de fluidos y la vasodilatación con adecuada oxigenación tisular, son la piedra angular de la terapéutica, ya que restaurarán las funciones inhibitorias de los sistemas de coagulación (PC, TRM, AT-III...)117, 118, 119, 120. La corrección de la activación proteolítica local y de la liberación precoz de mediadores inflamatorios por medios farmacológicos, pueden ser medidas de ayuda.
Diversos Ac monoclonales o inhibidores de índole farmacológica contra la TNF, IL-ILra-1, FAP,FT, y demás mediadores están en curso de estudio, alguno de ellos con resultados alentadores 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127.
3. Detener la actividad proteolítica. Ya hemos dicho que la complejidad de la enfermedad hace casi imposible plantear buenos estudios clínico terapéuticos. La inhibición de la TB ha sido desde hace mucho tiempo el mayor pilar del tratamiento de la CID, y por lo tanto, la Heparina la droga más ampliamente usada.
En modelos experimentales la heparina es beneficiosa cuando se da a animales antes de inducir la CID pero no después. En la mayoría de las circunstancias clínicas el enfermo con CID es visto cuando el proceso está ya bien establecido, y por tanto es de esperar que la heparina sea inefectiva. Las indicaciones para el tratamiento con heparina y las dosis requeridas no están establecidas, y ninguno de los trabajos publicados han demostrado una reducción de la mortalidad en pacientes tratados con heparina 24,128. Por contra, la administración de la heparina puede agravar seriamente la hemorragia de muchos pacientes. Otro argumento contra el uso de la heparina, es su dudosa eficacia en casos de deficiencias de AT-III. Un recuento de plaquetas bajo, puede por otra parte causar hipersensibilidad a Heparina.
Independientemente de estas consideraciones, algunos autores han demostrado que la administración de heparina es beneficiosa en algunas categorías de CID aguda y crónica. Incluyendo Púrpura Fulminante, Leucemia Promielocítica Aguda, síndrome de “feto muerto” (en el momento de la evacuación), y aneurisma de aorta (previa a la resección). También está indicada en el tratamiento de las complicaciones troboembólicas en grandes vasos, y antes de la cirugía en los enfermos con carcinomas metastásicos. La heparina puede ser también útil, en los casos en que la reposición de los componentes de coagulación falla para detener una hemorragia masiva o para incrementar los niveles de factores hemostáticos. Indicaciones menos establecidas de la heparina incluyen, necrosis de la piel, gangrena de partes acras, aborto séptico, hemólisis postransfusión de sangre no compatible, y embolismo de líquido amniótico.
La heparina será usada con mucha cautela en las condiciones clínicas citadas en el párrafo anterior. En ausencia de trombosis de grandes vasos una dosis de 5-10 ui/Kg/h puede ser efectiva, escalando dosis si no se obtiene respuesta aunque las dosis altas de heparina en pacientes con CID están asociadas con un alto riesgo de sangrado, y en la mayoría de los casos su valor terapéutico es cuestionado. Una excepción es el paciente con CID crónica y trombosis de grandes vasos (Síndrome de Trouseau) en los que la heparina será dada en dosis suficientes para alargar el TTPa al menos a 1.5 veces el tiempo control. Por último, recientemente han aparecido en la literatura, estudios con buenos resultados en series de pacientes con CID, tratados con heparina de bajo peso molecular 112, 129.
La infusión de inhibidores naturales de la TB tales como la AT-III y la PC con o sin heparina es otra modalidad terapéutica ensayada, 117,130,131,132. En un modelo animal de sepsis, la AT-III administrada antes de la endotoxina previene la CID y mejora la mortalidad de los animales. No obstante, la supervivencia no mejora si la AT-III se da después de la endotoxina. Esto puede explicar la disparidad de resultados en los estudios clínicos limitados que han sido hechos hasta ahora 133.
Independientemente de ello, una aparente reducción en la mortalidad asociada a la resolución de CID, en pacientes tratados con infusión de concentrados de T-III, indica que está justificado un gran estudio multicéntrico para determinar si el tratamiento con AT-III está indicado y cuando hacerlo 134,135,136,137.
La infusión de PC ha mostrado pocos efectos benéficos en un modelo animal de sepsis y CID, pero su efecto en humanos aún no ha sido establecido 91,136,137.
Los inhibidores sintéticos de las serinproteasas, Gabexate mesilato 34, 111 , y Nafamostast mesilate 19 , han sido usados en el tratamiento de enfermos con CID, con aparentes buenos resultados. Estos preparados tienen ventaja con respecto a la heparina en cuanto que no dependen para su acción de los niveles de AT III del paciente, pero presentan el inconveniente de inhibir la PLM y por tanto, favorecer la trombosis en la microcirculación.
Otros inhibidores naturales, como el C1-INH, la alfa-1-AT de Pittsburg, el FTPI y la r-TRM, han probado efectos beneficiosos tanto en estudios animales como en humanos 17, 45, 88, 138, 139, 140 . Fourrier y cols.136 , abogan por la combinación de una terapia sustitutiva. Desde un punto de vista teórico tal suplementación múltiple puede combinar inhibidores de la vía intrínseca (C1-INH), de la extrínseca (TFIP o monoclonal anti-TF) y de la generación de TB (AT-III o PC/PS). El alto costo de este tratamiento limita claramente su uso, aunque ensayos clínicos bien diseñados pueden ser la clave en el uso de estos preparados.
Los pacientes con CID no serán tratados con agentes antifibrinolíticos tipo Ac.épsilon-amino-capróico o Ac Tranexámico, ya que la inhibición de la fibrinolisis favorece los fenómenos de microtrombosis. Una situación diferente es la de los pacientes con CID acompañada de Fibrinolisis primaria, como son los casos de Leucemia Promielocítica aguda, hemangiomas gigantes, golpe de calor, embolismo de líquido amniótico, y carcinoma metastásico de próstata. En estos casos el uso de antifibrinolíticos puede ser considerado cuando:
Algunos autores recomiendan el aporte empírico de Vitamina K y de Ácido Fólico ya que pueden existir deficiencias en la mayoría de los casos 2,4,7.
5. Soporte vital de órganos afectados. La cuidadosa monitorización de las funciones hemodinámicas, pulmonares y renales, facilitarán la pronta institución de medidas de soporte, tales como drogas inotropas para mantener el gasto cardiaco, restablecimiento del equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base, etc. Cualquier órgano que falle necesitará soporte. En caso de SDRA, la institución lo más precoz posible de tratamiento con respiración mecánica, y suplemento de Oxígeno, limpieza del árbol bronquial de secreciones, y PEEP son partes del óptimo cuidado de estos enfermos. La Hipertensión pulmonar debe ser evitada. El fracaso renal agudo se tratará con hemofiltración o hemodiálisis.
Resucitación circulatoria o agentes inotrópicos, ventilación, hemodiálisis.
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La coagulación intravascular diseminada (CID) es el término usado más comúnmente, para designar un síndrome plurietiológico de presentación aguda o crónica, en el cual una coagulación intravascular generalizada, es inducida por "procoagulantes" que son introducidos o producidos en la circulación sanguínea, y que llegan a superar los mecanismos anticoagulantes naturales (1). Más concretamente, es un síndrome caracterizado por una actividad excesiva de las proteasas sanguíneas que inducen la formación de fibrina soluble y la consiguiente activación secundaria de los mecanismos fibrinolíticos (2).
La CID se llamó "Coagulopatía de consumo" en la literatura más antigua. Este no es un término apropiado, ya que la mayoría de los factores de la coagulación y demás constituyentes plasmáticos son biodegradados por la Plasmina (PLM) y no consumidos. También se denominó "Síndrome de Desfribinación", aunque un vocablo más apropiado sería "Desfibrinogenación"(3). Ambas denominaciones van desapareciendo de la literatura actual, y el termino CID es el más descriptivo desde el punto de vista fisiopatológico, si se acepta el concepto de que la alteración de la coagulación se manifiesta como hemorragia o trombosis, o ambas cosas a la vez. La mayor parte de los autores considera la CID como un síndrome hemorrágico sistémico; no obstante, esto es debido a que la hemorragia es obvia y a menudo impresionante. Menos apreciada es la formidable trombosis microvascular y a veces de grandes vasos, que suele acompañar a este síndrome. La mayoría de las veces, la hemorragia es el fenómeno menos importante, siendo la trombosis en pequeños y grandes vasos con la consiguiente disminución de flujo, isquemia y afectación multiorgánica asociada, lo que conduce a la morbilidad irreversible y a la alta mortalidad en los enfermos con CID (4).
Según Risberg, "el término CID es ampliamente usado para describir un síndrome que implica disbalance proteolítico local y sistémico, caracterizado por sangrado difuso y/o microtrombosis que conducirán al fallo multiorgánico (FMO)" (5). El paciente sangrante tiene un desorden hemostático manifiesto, usualmente debido al consumo de varios factores de la coagulación, pero esta forma clínica, es la menos frecuente en la actualidad. En cambio, la mayoría de los pacientes con CID tienen defectos de perfusión de varios órganos por trombosis en la microcirculación, fibrinolisis secundaria y FMO.
En 1834, Dupuy, comunicó que la inyección de tejido cerebral podía causar CID, aportando la primera descripción del síndrome. Trouseau, en 1865, describió su propia observación y la de otros autores, sobre la tendencia de la sangre a coagular y causar trombosis, a veces diseminada, en pacientes caquécticos con tumores malignos. Naunyn, en 1873, mostró que la inyección de hematíes disueltos podía evocar trombosis diseminada, y Wooldridge y otros, demostraron después, que el procoagulante implicado en este proceso no era la hemoglobina (Hb) sino una sustancia contenida en el estroma de las células rojas. Landois en 1875 inyecta sangre humana por vía venosa en perros, y encuentra trombos hialinos en los vasos del mesenterio (4, 6, 7).
La primera descripción de la CID se debe a W.H. Seegers en su trabajo "Factors in the control of bleeding", publicado en 1950. Una descripción más extensa y detallada de esta observación tan precoz fue publicada en el año 1955 por Ratnoff y Pritchard en un artículo titulado " Hemorragic State During Pregnancy" (4). En este artículo se describen observaciones tan importantes como, el reconocimiento de que el síndrome hemorrágico del embarazo incluye, separación prematura de la placenta , embolismo de líquido amniótico, feto muerto retenido y pre-eclampsia grave o franca toxemia del embarazo. McKay y Shapiro en el mismo año, asocian estos trastornos de la coagulación con una reacción de Schwartzman, mientras que Crowell por otra parte, lo asocia a Shock irreversible de cualquier etiología. Sin embargo, la primera vez que vemos utilizar la terminología CID es en 1959 por el mismo McKay, esta vez junto con Hardaway. A partir de este momento aumenta el conocimiento de este síndrome hasta su concepción actual (1, 6, 7).
El mecanismo por el cual la CID puede conducir a sangrado fue clarificado en 1961, cuando Lasch y colaboradores introdujeron el concepto de "Coagulopatía de consumo". McKay en 1965 estableció que la CID es un hecho patogenético atribuible a muchas enfermedades. En la década de 1970 se publicaron los criterios clínicos y de laboratorio que permiten el diagnóstico de CID. Actualmente, y a pesar de la vasta experiencia acumulada, la CID constituye todavía un reto clinicopatológico y terapéutico muy importante (6, 8).
La hemostasia constituye un proceso que conduce a la formación del trombo hemostático, y conceptualmente, puede ser dividida en tres apartados: fase vascular, fase plaquetaria y coagulación plasmática. La compleja interacción de este bien balanceado sistema, puede ser perturbada por una alteración sistémica o por una intervención terapéutica, por lo que es esencial que el clínico implicado en el cuidado de enfermos críticos conozca la fisiología normal de la hemostasia (1) ( Fig1).
Figura 1: Vías de la coagulación
En condiciones normales, el endotelio funciona como una superficie inerte para los factores hemostáticos que circulan por el interior del vaso. Cualquier alteración de la pared endotelial, puede conducir a la activación de la coagulación y de sus sistemas reguladores. La lesión vascular puede ocurrir de forma directa o indirecta. Inicialmente, cuando el endotelio vascular es dañado, responde con una vasoconstricción local inducida por la serotonina liberada por las plaquetas. La exposición de las fibras de colágeno del subendotelio subyacente, atraen las plaquetas circulante que se adhieren al colágeno tratando de cerrar el defecto endotelial y experimentando cambios metabólicos significativos, que promueven la continuidad de la hemostasia (9, 10).
Las plaquetas poseen en su superficie moléculas de adhesión pertenecientes a la familia de las integrinas, que sirven como receptores para varias sustancias que participan en la adhesión y agregación plaquetaria, como el factor de von Willebrand (FvW) y el Fibrinógeno (FIB). Bien por su adherencia al colágeno, por contacto con la Trombina (TB), o por acción del Factor activador de plaquetas (PAF) producido por Monocitos/Macrófagos (MON/MF) y Polimorfonucleares (PMN); las plaquetas activan su metabolismo produciendo ADP, serotonina y Ca++ de los gránulos densos, y otras sustancia pro y anticoagulantes de sus gránulos alfa. Paralelamente se activa la vía de la Fosfolipasa A2 (FA2) que libera Ácido Araquidónico (AcA). Este AcA, es metabolizado por la Ciclooxigenasa dando lugar a una serie de endoperóxidos cíclicos, que en el endotelio formarán Prostaciclina (PGI) de efecto antiagregante plaquetario; y en las plaquetas por acción de la Tromboxano sintetasa darán lugar a Tromboxano A2 (TxA2), potente agregante plaquetario y vasoconstrictor local. Igualmente el AcA por acción de la Lipooxigenasa produce metabolitos de la familia de los Leucotrienos , que son activadores de PMN y MF (9, 10, 11, 12, 13).
En este proceso de activación, las plaquetas cambian su estructura discoidea a una forma esférica, con extensión de pseudópodos y contracción interna de su sistema cotráctil de actina-miosina, tras la liberación de Ca++ y generación de Prostaglandinas (PG). De esta forma se presentan en el trombo plaquetario.
En resumen, las plaquetas estimuladas en su adhesión al subendotelio, por TB y PAF, liberan Ca++ que activa el sistema de acoplamiento actina-miosina. El TxA2 moviliza e implica otras plaquetas circulantes; y estas reacciones liberan el contenido de los gránulos densos - secreción- que inician fenómenos similares en cadena en las plaquetas circundantes. Posteriormente se exponen los receptores para el FIB y las plaquetas comienzan su agregación para formar el trombo. Este tapón primario ha de ser estabilizado por el depósito de fibrina, producto final de las cascadas de coagulación que constituyen la fase plasmática (13).
La fase plasmática de la coagulación comienza por la activación de los factores del sistema de contacto: Factor XII (FXII), XI (FXI), IX (FIX). Prekalicreina (PK) y Kininógeno de alto peso molecular (HMWK), estos últimos dando lugar a Kalikreina (KK) y Kinina (K) respectivamente. Todos esto factores constituyen la vía intrínseca de la coagulación, ya que sus componentes están en el plasma. La vía extrínseca comienza por la expresión de Factor tisular (FT) que activa al factor VII (FVII) (14). Ambas vías desembocan en la vía común con activación del factor X (FX), que en presencia de Factor V y Ca++ transforman la Protrombina (PTB) en TB, y esta a su vez el FIB en monómeros de Fibrina y Fibrinopéptidos A y B. El factor XIII (FXIII), activado por la TB y el FXII, estabiliza los monómeros solubles en polímeros de fibrina estables e insolubles ( Fig 1).
Como vemos en la Fig 1, las serin-proteasas de la coagulación se activan con el concurso de cofactores - FV, Ca++ y Factor VIII- por ambas vías, por un mecanismo de cascada cuyo producto final es la red de fibrina, que junto con las plaquetas formarán el trombo hemostático definitivo (13).
Paralelamente a las serin-proteasas integrantes de las vías de coagulación, existen una serie de proteínas inhibitorias de la coagulación que tratan de mantener un equilibrio estable, cuyo producto final es la fluidez sanguínea y el mantenimiento de la circulación. Así, para la vía extrínseca se conoce un inhibidor del factor tisular (FTPI) producido en el endotelio, que tratará de regular dicha vía. Igualmente el endotelio produce Trombomodulina (TRM), encargada de modular la acción de la TB, la cual activa la Proteína C (PC) que junto con su cofactor Proteina S (PS), ejercen acción anticoagulante y profibrinolítica. También se ha descrito un inhibidor endotelial de la PC (IPC) que regularía este mecanismo anticoagulante (Fig 2).
Figura 2 Endotelio: Sistema proteina C
Otro sistema inhibitorio de la coagulación lo constituye el grupo de las antiproteasas, entre las que destacan la Antitrombina-III (AT-III), el Cofactor II de la heparina (CII-H), alfa2-Macroglobulina (alfa2-M), alfa1-Antitripsina ( alfa1-AT) y C1-inhibidor de la esterasa (C1-INH) (15, 16, 17). La AT-III es un inhibidor progresivo de gran parte de las enzimas que intervienen en la coagulación-fibrinolisis: TB, Factores X, IX, XI , XII y Plasmina (PLM), además de la KK y el C1-INH. La alfa2-M es un inhibidor de menor importancia. La alfa1-AT es un débil inhibidor de la TB y KK. El C1-INH es un potente inhibidor de la vía de contacto de la coagulación, además de inhibir la cascada del complemento, la fibrinolisis y la estimulación de MON/MF, PMN y células endoteliales (18, 19, 20, 21).
El trombo de fibrina y plaquetas formado por cualquiera de los mecanismos descritos, tiene una función temporal en la reparación de la lesión vascular. Además, el coágulo de fibrina debe ser controlado por el sistema fibrinolítico, para evitar el desarrollo de una trombosis difusa. El sistema fibrinolítico se pone en marcha, por sus activadores tisulares y plasmáticos ( Fig 3).
Figura 3: Sistema fibrinolítico
El Activador tisular del plasminógeno (t-PA), el activador tipo Urokinasa (u-PA) y los factores del sistema de contacto- fundamentalmente FXII y KK- convierten el Plasminógeno (PLG) en PLM. La PLM también puede ser producida por agentes exógenos como Estreptokinasa (STK), Activador tisular del Plasminógeno recombinante (rt-PA), y Urokinasa (UK). La PLM actúa tanto sobre la fibrina como sobre el FIB, dando lugar a Productos de degradación de FIB y fibrina, como fragmentos X, Y, D, E, Dímero D etc, denominados en su conjunto con el nombre de PDFs.(Fig 4).
Figura 4: Fibrinolisis, productos de degradación
La PLM tiene además otros efectos añadidos, como activación del FVIII, hiperagregabilidad plaquetaria, consumo de alfa2-M, y de múltiples factores de la coagulación como PTB, factores VIII, IX, V, VII, FXIII y X; y junto con el FXII, activación de ambas vías del Complemento con el consiguiente efecto quimiotáctico y activador de los PMN, y liberación de proteasas, radicales libres de O2 y Leucotrienos por los mismos (9, 10, 22, 23).
El sistema fibrinolítico está a su vez regulado por inhibidores fisiológicos de la fibrinolisis, entre los que destacan el Inhibidor del activador tisular del Plasminógeno (PAI-1) y la alfa2-Antiplasmina (alfa2-AP). El primero anula selectivamente la actividad del t-PA, siendo modulado a su vez por la PC y PS que inhiben su producción. La alfa2-AP inhibe de forma selectiva la aparición de PLM libre formando complejos PLM- alfa2-AP (Fig 3).
De lo antes expuesto, podemos deducir que el organismo dispone de una serie de mecanismos anticoagulantes y procoagulantes en actividad continua, aunque con claro predominio de los primeros. Cualquier agresión externa o interna al endotelio, puede provocar la inclinación de la balanza en sentido de predominio de los sistemas procoagulantes, y desencadenar mecanismos que conducen a una CID en el sentido que se definía previamente: trombosis microvascular y de grandes vasos junto con fibrinolisis y hemorragia, que pueden conducir al FMO (Fig 5). 6.
Figura 5: Equilibrio endotelial coagulación-anticoagulación.
La CID se puede presentar en asociación con gran cantidad de entidades clínicas bien definidas, siendo por tanto un síndrome plurietiológico. Las enfermedades y circunstancias clínicas mas comúnmente asociadas con CID se resumen en la Tabla I (2).
La sepsis se asocia a menudo con CID. El primer germen que se observó en asociación con CID fue el meningococo. Más tarde, se conoció la incidencia de CID en infecciones por otros gérmenes Gram (-). El mecanismo de producción es la activación directa de ambas vías de la coagulación por la endotoxina, con activación de plaquetas, MON/MF y PMN, que a su vez liberan material procoagulante de diversa índole, que pueden perpetuar las condiciones necesarias para la "explosión de la trombina" (24, 25). Lo más común, es la sumación de varias secuencias activadoras de los sistemas de coagulación-fibrinolisis. Muchos microorganismos Gram (+) se han asociado también con CID, y los mecanismos han sido ampliamente descritos (26, 27, 28). Los peptidoglicanos de las bacterias Gram (+) producen activación de la coagulación por mecanismos semejantes a los de la endotoxina, y como en este caso, es probable una sumación de variados eventos de activación, con predominio de la activación de plaquetas y secreción de Interleukina-1(Il-1) liberada por los MF. Otros agentes infecciosos como hongos ( Aspergilus, Histoplasma, Cándida..) y protozoos (Plasmodio, Pneumocistis Carinni..) son agentes etiológicos comprobados.
Muchos virus, incluyendo el HIV, se han asociado con CID, siendo más comunes los de la varicela, hepatitis y Citomegalovirus. El mecanismo desencadenante no está clarificado, pero se apuntan como más probables, una reacción antígeno-anticuerpo asociada con activación de la vía intrínseca, una reacción anormal de las plaquetas, y/o activación de la vía extrínseca por liberación de FT por el endotelio agredido.
La hepatitis fulminante, vírica o de cualquier etiología, incluyendo tóxicos, drogas, toxinas o agentes infecciosos, también puede provocar CID, la cual es difícil de distinguir de otras anomalías de la coagulación asociadas con fallo hepático grave. También la colangitis y la colostasis intra o extrahepática puede complicarse con CID.
La CID es bastante común en procesos tumorales neoplásicos, y la mayoría de los pacientes con tumores sólidos diseminados, tienen alteraciones de la coagulación inducidas por sustancias procoagulantes y fibrinolíticas producidas por la células tumorales, compatibles con CID, sin que sea obligada la manifestación clínica por su curso crónico compensado. Procesos leucémicos como la Leucemia Promielocítica aguda, y otros tipos de Leucemias Mieloides y Linfoblástica agudas, por este orden de frecuencia, pueden producir CID (29).
Enfermedades vasculares y otras misceláneas, pueden asociarse con CID. Grandes aneurismas de Aorta, el síndrome de Kassabach-Merrit o hemangioma gigante, tumores vasculares, telangiectasias hemorrágicas hereditarias, etc, puede manifestar grados menores de CID, que sin razones identificables pueden evolucionar a formas agudas fulminantes. El mismo problema se puede observar en enfermos con fenómenos vasoespácticos tipo enfermedad de Raynaud, síndrome de Leriche, y angiopatía diabética grave o angiopatía asociada a procesos autoinmunes (2, 30, 31).
Enfermedades inflamatorias crónicas, como Sarcoidosis, Enteritis tipo Crohn y Colitis Ulcerosa, también se pueden asociar con CID compensada o fulminante. Procesos cardiovasculares, como Infarto Agudo de Miocardio, tumores y trombos intracardiacos, contrapulsación con balón intraórtico, circulación extracorpórea en casos de cirugía cardiovascular etc., por mecanismos no claros pero que pueden estar asociados a acidosis, shock, hipoxia, activación del complemento; con el consiguiente daño endotelial que activaría ambas vías de la coagulación y fibrinolisis, pueden desembocar en una coagulopatía grave (7, 32, 33).
Colagenosis con implicación significativa de pequeños vasos, pueden desarrollar formas más o menos compensadas de CID. Se han observado casos en Artritis Reumatoide grave, Esclerodermia, Dermatomiositis, Síndrome de Sjogren , Lupus Eritematoso sistémico, etc.
Pacientes con quemaduras extensas o con síndromes de aplastamiento, pueden poner en marcha varios mecanismos, como microembolias con hemólisis y liberación de FT de tejidos necróticos. El mismo mecanismo se reconoce para la CID de los traumatismos cráneo-encefálico, con gran destrucción de tejido cerebral rico en activador de la vía extrínseca (2, 7, 34).
Los accidentes obstétricos, son eventos comunes provocadores de coagulopatías graves. El embolismo de liquido amniótico, "Abruptio Placentae", abortos del 2º trimestre o sépticos, feto muerto retenido, ruptura uterina, toxemia gravídica en cualquiera de sus grados, y mola hidatidiforme, son subsidiarios de liberar sustancias procoagulantes en el torrente circulatorio conduciendo a fenómenos de coagulación-trombosis-fibrinolisis, con resultados catastróficos si no se corrige la causa desencadenante. Igualmente la "Esteatosis hepática aguda del embarazo" y el síndrome HELLP (hemólisis-enzimas hepáticas elevadas y plaquetopenia) cursan con trastornos de coagulación posiblemente de mecanismo mixto; por disfunción hepática más coagulopatía de consumo (35, 36, 37).
Los síndromes hemolíticos, bien postranfusionales o de cualquier otra etiología, liberan ADP y fosfolípidos de la membrana eritrocitaria que tienen comprobado efecto procoagulante, y que pueden evocar CID de mayor o menor intensidad.(38, 39)
Por fin, muchos otros procesos que incluyen "Golpe de calor", vasculitis alérgicas tipo Shonlein-Henoch, y otras púrpuras alérgicas, Amiloidosis, Pancreatitis aguda, Histiocitosis, Anafilaxias, Hiperliproteinemia, venenos de serpientes, insectos etc, son también causa frecuente de CID. En raras ocasiones, un paciente puede desarrollar una CID sin etiología aparente definida (2,7).
La Tabla II ilustra la frecuencia relativa de enfermedades subyacentes en varias series de DIC publicadas en la bibliografía internacional.
La hemostasia constituye un proceso que conduce a la formación del trombo hemostático, y conceptualmente, puede ser dividida en tres apartados: fase vascular, fase plaquetaria y coagulación plasmática. La compleja interacción de este bien balanceado sistema, puede ser perturbada por una alteración sistémica o por una intervención terapéutica, por lo que es esencial que el clínico implicado en el cuidado de enfermos críticos conozca la fisiología normal de la hemostasia (1) ( Fig1).
Figura 1: Vías de la coagulación
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Las plaquetas poseen en su superficie moléculas de adhesión pertenecientes a la familia de las integrinas, que sirven como receptores para varias sustancias que participan en la adhesión y agregación plaquetaria, como el factor de von Willebrand (FvW) y el Fibrinógeno (FIB). Bien por su adherencia al colágeno, por contacto con la Trombina (TB), o por acción del Factor activador de plaquetas (PAF) producido por Monocitos/Macrófagos (MON/MF) y Polimorfonucleares (PMN); las plaquetas activan su metabolismo produciendo ADP, serotonina y Ca++ de los gránulos densos, y otras sustancia pro y anticoagulantes de sus gránulos alfa. Paralelamente se activa la vía de la Fosfolipasa A2 (FA2) que libera Ácido Araquidónico (AcA). Este AcA, es metabolizado por la Ciclooxigenasa dando lugar a una serie de endoperóxidos cíclicos, que en el endotelio formarán Prostaciclina (PGI) de efecto antiagregante plaquetario; y en las plaquetas por acción de la Tromboxano sintetasa darán lugar a Tromboxano A2 (TxA2), potente agregante plaquetario y vasoconstrictor local. Igualmente el AcA por acción de la Lipooxigenasa produce metabolitos de la familia de los Leucotrienos , que son activadores de PMN y MF (9, 10, 11, 12, 13).
En este proceso de activación, las plaquetas cambian su estructura discoidea a una forma esférica, con extensión de pseudópodos y contracción interna de su sistema cotráctil de actina-miosina, tras la liberación de Ca++ y generación de Prostaglandinas (PG). De esta forma se presentan en el trombo plaquetario.
En resumen, las plaquetas estimuladas en su adhesión al subendotelio, por TB y PAF, liberan Ca++ que activa el sistema de acoplamiento actina-miosina. El TxA2 moviliza e implica otras plaquetas circulantes; y estas reacciones liberan el contenido de los gránulos densos - secreción- que inician fenómenos similares en cadena en las plaquetas circundantes. Posteriormente se exponen los receptores para el FIB y las plaquetas comienzan su agregación para formar el trombo. Este tapón primario ha de ser estabilizado por el depósito de fibrina, producto final de las cascadas de coagulación que constituyen la fase plasmática (13).
La fase plasmática de la coagulación comienza por la activación de los factores del sistema de contacto: Factor XII (FXII), XI (FXI), IX (FIX). Prekalicreina (PK) y Kininógeno de alto peso molecular (HMWK), estos últimos dando lugar a Kalikreina (KK) y Kinina (K) respectivamente. Todos esto factores constituyen la vía intrínseca de la coagulación, ya que sus componentes están en el plasma. La vía extrínseca comienza por la expresión de Factor tisular (FT) que activa al factor VII (FVII) (14). Ambas vías desembocan en la vía común con activación del factor X (FX), que en presencia de Factor V y Ca++ transforman la Protrombina (PTB) en TB, y esta a su vez el FIB en monómeros de Fibrina y Fibrinopéptidos A y B. El factor XIII (FXIII), activado por la TB y el FXII, estabiliza los monómeros solubles en polímeros de fibrina estables e insolubles ( Fig 1).
Como vemos en la Fig 1, las serin-proteasas de la coagulación se activan con el concurso de cofactores - FV, Ca++ y Factor VIII- por ambas vías, por un mecanismo de cascada cuyo producto final es la red de fibrina, que junto con las plaquetas formarán el trombo hemostático definitivo (13).
Paralelamente a las serin-proteasas integrantes de las vías de coagulación, existen una serie de proteínas inhibitorias de la coagulación que tratan de mantener un equilibrio estable, cuyo producto final es la fluidez sanguínea y el mantenimiento de la circulación. Así, para la vía extrínseca se conoce un inhibidor del factor tisular (FTPI) producido en el endotelio, que tratará de regular dicha vía. Igualmente el endotelio produce Trombomodulina (TRM), encargada de modular la acción de la TB, la cual activa la Proteína C (PC) que junto con su cofactor Proteina S (PS), ejercen acción anticoagulante y profibrinolítica. También se ha descrito un inhibidor endotelial de la PC (IPC) que regularía este mecanismo anticoagulante (Fig 2).
Figura 2 Endotelio: Sistema proteina C
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Otro sistema inhibitorio de la coagulación lo constituye el grupo de las antiproteasas, entre las que destacan la Antitrombina-III (AT-III), el Cofactor II de la heparina (CII-H), alfa2-Macroglobulina (alfa2-M), alfa1-Antitripsina ( alfa1-AT) y C1-inhibidor de la esterasa (C1-INH) (15, 16, 17). La AT-III es un inhibidor progresivo de gran parte de las enzimas que intervienen en la coagulación-fibrinolisis: TB, Factores X, IX, XI , XII y Plasmina (PLM), además de la KK y el C1-INH. La alfa2-M es un inhibidor de menor importancia. La alfa1-AT es un débil inhibidor de la TB y KK. El C1-INH es un potente inhibidor de la vía de contacto de la coagulación, además de inhibir la cascada del complemento, la fibrinolisis y la estimulación de MON/MF, PMN y células endoteliales (18, 19, 20, 21).
El trombo de fibrina y plaquetas formado por cualquiera de los mecanismos descritos, tiene una función temporal en la reparación de la lesión vascular. Además, el coágulo de fibrina debe ser controlado por el sistema fibrinolítico, para evitar el desarrollo de una trombosis difusa. El sistema fibrinolítico se pone en marcha, por sus activadores tisulares y plasmáticos ( Fig 3).
Figura 3: Sistema fibrinolítico
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El Activador tisular del plasminógeno (t-PA), el activador tipo Urokinasa (u-PA) y los factores del sistema de contacto- fundamentalmente FXII y KK- convierten el Plasminógeno (PLG) en PLM. La PLM también puede ser producida por agentes exógenos como Estreptokinasa (STK), Activador tisular del Plasminógeno recombinante (rt-PA), y Urokinasa (UK). La PLM actúa tanto sobre la fibrina como sobre el FIB, dando lugar a Productos de degradación de FIB y fibrina, como fragmentos X, Y, D, E, Dímero D etc, denominados en su conjunto con el nombre de PDFs.(Fig 4).
Figura 4: Fibrinolisis, productos de degradación
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La PLM tiene además otros efectos añadidos, como activación del FVIII, hiperagregabilidad plaquetaria, consumo de alfa2-M, y de múltiples factores de la coagulación como PTB, factores VIII, IX, V, VII, FXIII y X; y junto con el FXII, activación de ambas vías del Complemento con el consiguiente efecto quimiotáctico y activador de los PMN, y liberación de proteasas, radicales libres de O2 y Leucotrienos por los mismos (9, 10, 22, 23).
El sistema fibrinolítico está a su vez regulado por inhibidores fisiológicos de la fibrinolisis, entre los que destacan el Inhibidor del activador tisular del Plasminógeno (PAI-1) y la alfa2-Antiplasmina (alfa2-AP). El primero anula selectivamente la actividad del t-PA, siendo modulado a su vez por la PC y PS que inhiben su producción. La alfa2-AP inhibe de forma selectiva la aparición de PLM libre formando complejos PLM- alfa2-AP (Fig 3).
De lo antes expuesto, podemos deducir que el organismo dispone de una serie de mecanismos anticoagulantes y procoagulantes en actividad continua, aunque con claro predominio de los primeros. Cualquier agresión externa o interna al endotelio, puede provocar la inclinación de la balanza en sentido de predominio de los sistemas procoagulantes, y desencadenar mecanismos que conducen a una CID en el sentido que se definía previamente: trombosis microvascular y de grandes vasos junto con fibrinolisis y hemorragia, que pueden conducir al FMO (Fig 5). 6.
Figura 5: Equilibrio endotelial coagulación-anticoagulación.
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La CID se puede presentar en asociación con gran cantidad de entidades clínicas bien definidas, siendo por tanto un síndrome plurietiológico. Las enfermedades y circunstancias clínicas mas comúnmente asociadas con CID se resumen en la Tabla I (2).
Tabla 1.- Etiología de la Coagulación Intravascular Diseminada.(CID) Infeccción
Síndrome de distress respiratorio Congénitos
Drogas terapéuticas
Miscelánea
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Muchos virus, incluyendo el HIV, se han asociado con CID, siendo más comunes los de la varicela, hepatitis y Citomegalovirus. El mecanismo desencadenante no está clarificado, pero se apuntan como más probables, una reacción antígeno-anticuerpo asociada con activación de la vía intrínseca, una reacción anormal de las plaquetas, y/o activación de la vía extrínseca por liberación de FT por el endotelio agredido.
La hepatitis fulminante, vírica o de cualquier etiología, incluyendo tóxicos, drogas, toxinas o agentes infecciosos, también puede provocar CID, la cual es difícil de distinguir de otras anomalías de la coagulación asociadas con fallo hepático grave. También la colangitis y la colostasis intra o extrahepática puede complicarse con CID.
La CID es bastante común en procesos tumorales neoplásicos, y la mayoría de los pacientes con tumores sólidos diseminados, tienen alteraciones de la coagulación inducidas por sustancias procoagulantes y fibrinolíticas producidas por la células tumorales, compatibles con CID, sin que sea obligada la manifestación clínica por su curso crónico compensado. Procesos leucémicos como la Leucemia Promielocítica aguda, y otros tipos de Leucemias Mieloides y Linfoblástica agudas, por este orden de frecuencia, pueden producir CID (29).
Enfermedades vasculares y otras misceláneas, pueden asociarse con CID. Grandes aneurismas de Aorta, el síndrome de Kassabach-Merrit o hemangioma gigante, tumores vasculares, telangiectasias hemorrágicas hereditarias, etc, puede manifestar grados menores de CID, que sin razones identificables pueden evolucionar a formas agudas fulminantes. El mismo problema se puede observar en enfermos con fenómenos vasoespácticos tipo enfermedad de Raynaud, síndrome de Leriche, y angiopatía diabética grave o angiopatía asociada a procesos autoinmunes (2, 30, 31).
Enfermedades inflamatorias crónicas, como Sarcoidosis, Enteritis tipo Crohn y Colitis Ulcerosa, también se pueden asociar con CID compensada o fulminante. Procesos cardiovasculares, como Infarto Agudo de Miocardio, tumores y trombos intracardiacos, contrapulsación con balón intraórtico, circulación extracorpórea en casos de cirugía cardiovascular etc., por mecanismos no claros pero que pueden estar asociados a acidosis, shock, hipoxia, activación del complemento; con el consiguiente daño endotelial que activaría ambas vías de la coagulación y fibrinolisis, pueden desembocar en una coagulopatía grave (7, 32, 33).
Colagenosis con implicación significativa de pequeños vasos, pueden desarrollar formas más o menos compensadas de CID. Se han observado casos en Artritis Reumatoide grave, Esclerodermia, Dermatomiositis, Síndrome de Sjogren , Lupus Eritematoso sistémico, etc.
Pacientes con quemaduras extensas o con síndromes de aplastamiento, pueden poner en marcha varios mecanismos, como microembolias con hemólisis y liberación de FT de tejidos necróticos. El mismo mecanismo se reconoce para la CID de los traumatismos cráneo-encefálico, con gran destrucción de tejido cerebral rico en activador de la vía extrínseca (2, 7, 34).
Los accidentes obstétricos, son eventos comunes provocadores de coagulopatías graves. El embolismo de liquido amniótico, "Abruptio Placentae", abortos del 2º trimestre o sépticos, feto muerto retenido, ruptura uterina, toxemia gravídica en cualquiera de sus grados, y mola hidatidiforme, son subsidiarios de liberar sustancias procoagulantes en el torrente circulatorio conduciendo a fenómenos de coagulación-trombosis-fibrinolisis, con resultados catastróficos si no se corrige la causa desencadenante. Igualmente la "Esteatosis hepática aguda del embarazo" y el síndrome HELLP (hemólisis-enzimas hepáticas elevadas y plaquetopenia) cursan con trastornos de coagulación posiblemente de mecanismo mixto; por disfunción hepática más coagulopatía de consumo (35, 36, 37).
Los síndromes hemolíticos, bien postranfusionales o de cualquier otra etiología, liberan ADP y fosfolípidos de la membrana eritrocitaria que tienen comprobado efecto procoagulante, y que pueden evocar CID de mayor o menor intensidad.(38, 39)
Por fin, muchos otros procesos que incluyen "Golpe de calor", vasculitis alérgicas tipo Shonlein-Henoch, y otras púrpuras alérgicas, Amiloidosis, Pancreatitis aguda, Histiocitosis, Anafilaxias, Hiperliproteinemia, venenos de serpientes, insectos etc, son también causa frecuente de CID. En raras ocasiones, un paciente puede desarrollar una CID sin etiología aparente definida (2,7).
La Tabla II ilustra la frecuencia relativa de enfermedades subyacentes en varias series de DIC publicadas en la bibliografía internacional.
Tabla II.- Frecuencia relativa (%) de enfermedad subyacente en series de CID. Referencia Número Enfermedad infecciosa Neoplasias Cirugía Trauma Hepatopatía Obstetricia Miscelanea 94* 60 41 30 2 5 2 20 94* 118 40 7 24 4 4 21 94* 346 26 24 19 8 -- 23 94* 503 15 61 2 6 4 12 94* 88 7 67 -- -- -- 26 94* 345 16 55 -- 4 5 20 94* 361 15 6 14 3 38 24 40 87 19 41 16 6 -- 5 76 95 5 84 -- 5 -- -- 103 395 88 244 17 16 4 26 *Tomadas de Seligsohn (94) EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG |
La CID es un síndrome adquirido que puede tener varias causas. La presencia de la CID aumenta el riesgo de mortalidad independientemente de la patología primaria y la remoción de esa causa no necesariamente alivia el proceso. Sin embargo, la remoción de los productos de la concepción por cirugía o por expulsión espontánea lleva a la remisión de las causas obstétricas. Por otro lado, el uso de antibióticos apropiados es insuficiente para prevenir un mayor deterioro de la sepsis.
Hay varios puntos en la fisiopatología de la CID. Primero, es el rol central de la generación de la trombina in vivo. Segundo son los mecanismos que mantienen y perpetúan la generación de la trombina que es patogénica en la diseminación. Tercero, es la activación paralela y concomitante de la cascada de la inflamación. Cuarto, es la importancia de la microvasculatura endotelial en este proceso.
En la actualidad se disponen de datos suficientes de necropsias pacientes que cursaron con CID de diversa etiología (40,41). Los hallazgos más comunes son: sangrado multiorgánico difuso, necrosis hemorrágica, microtrombos en pequeños vasos y trombos en vasos de mediano y gran calibre. No todos los enfermos que tienen signos clínicos y de laboratorio inequívocos de DIC, presentan estos hallazgos postmorten. Y al contrario, enfermos con signos clínicos y analíticos no consistentes con CID, tienen hallazgos típicos en autopsia. Esta falta de correlación entre clínica, laboratorio y anatomía patológica, continúa sin explicación, pero presumiblemente refleja diferencias en la activación de los mecanismos compensadores anticoagulantes y fibrinolíticos, y el tiempo transcurrido entre el comienzo del síndrome y la muerte.
Los órganos más frecuentemente afectados por microtrombos difusos son riñón y pulmón, seguidos por cerebro, corazón, hígado bazo, páncreas e intestino. La necrosis tubular aguda es más frecuente que la necrosis cortical. Una buena proporción de enfermos con CID crónica, tienen endocarditis trombótica no bacteriana, que implica a las válvulas mitral y aórtica. En estos casos, la lesión cardíaca es fuente de embolias e infartos isquémicos, de cerebro, riñón y miocardio. Así, en un estudio de reciente publicación en que se realizó necropsia a 87 pacientes cuya enfermedad se complicó con CID, 51 casos tenían signos de tromboembolismo (58%), infarto pulmonar en 6 casos (7%), hemorragias de diversa localización en 14 pacientes (16%), trombos microscópicos de fibrina en 43 casos (48%) y microembolismos en 45 casos (52%). Por el contrario en un grupo control de 64 necropsias en enfermos sin signos previos de CID, solamente se identificaron 20 casos de tromboembolismo (31%), un caso de infarto pulmonar y otro de hemorragia (40).
Como hemos visto en párrafos anteriores, la coagulación-fibrinolisis son el resultado de un equilibrio estable entre las enzimas proteolíticas, los cofactores de las enzimas, y los inhibidores de la coagulación. La CID ocurre cuando se rompe el sistema de la hemostasia en cualquiera de sus mecanismos reguladores. El hecho central y común para casi todas las formas de CID, es la generación de Trombina (TB) y PLM -proteasas responsables de la formación de fibrina y de la fibrinolisis respectivamente- en grandes cantidades y de forma generalizada y no local.
Esto puede ocurrir como resultado de una activación masiva de la coagulación, la fibrinolisis o ambas, que llega a superar los mecanismos normales de control. Una formación sostenida y menos intensa de proteasas, también puede depleccionar los inhibidores de las mismas (antiproteasas), desencadenando proteolisis incontrolada. Un disbalance entre proteasas y sus inhibidores, puede evocar interacciones patológicas enzima-sustrato o enzima-inhibidor. La secuencia fisiológica de las reacciones enzima-sustrato puede entonces no solamente estar aumentadas, sino también ampliamente distorsionada. Por ejemplo, las enzimas de la cascada de la coagulación pueden activar proteasas o neutralizar los inhibidores normalmente asociados con el sistema fibrinolítico, el complemento o las quininas. La degradación de las proteínas de membrana también pueden interferir con el normal funcionamiento de plaquetas, leucocitos o células endoteliales (42).
▶ Generación de la trombina (TB) in vivo
La generación de la trombina in vivo es el pivote del control hemostático a través del balance de la actividad procoagulante y anticoagulante. La formación del coágulo a través de la conversión del fibrinógeno en fibrina se controla simultáneamente a través de la trombina de la activación de la regulación del anticoagulante de la proteína C. Esto sirve para varios roles potenciales, incluyendo el reclutamiento de procesos celulares y la activación de respuestas endoteliales apropiadas. Este delicado balance homeostático del control de la generación de la trombina se pierde en la CID.
▶ Mecanismos que mantienen y perpetúan la generación de la trombina
A pesar de que el factor tisular o la vía extrínseca de la coagulación juega una rol importante en la generación de trombina, el reclutamiento de otros procesos lleva a la coagulación intravascular diseminada. La formación de trombina se realiza a través de la vía intrínseca de la coagulación, que lleva al consumo y la depleción de las proteínas de regulación anticoagulante-proteína C, proteína S y antitrombina. Además, la exposición aumentada de los fosfolípidos facilita la propagación de la coagulación. El daño celular lleva a la generación de micropartículas de plaquetas, monocitos y células endoteliales, que aumenta el área de superficie para la reacción coagulante.▶ Mecanismos que mantienen y perpetúan la generación de la trombina
▶ Mecanismos que mantienen y perpetúan la generación de la trombina:
- La activación de la vía extrínseca de la coagulación
- Reducción de los niveles de factores anticoagulantes endógenos (por ejemplo, la proteína C, antitrombina)
- Aumento de la disponibilidad de fosfolípidos
▶ Relación entre la inflamación y la coagulación
Una vez activadas, las vías de inflamación y coagulación interactúan para amplificar la respuesta. Mientras que las citoquinas y los mediadores pro-inflamatorios pueden inducir la coagulación, la trombina y otras proteasas interactúan con los receptores para promover una mayor activación e inflamación. Cuando el proceso se generaliza, lleva a una respuesta descontrolada que alimenta el círculo vicioso entre la inflamación y la coagulación.♦ Factores iniciadores
La generación intravascular de cantidades sustanciales de TB por activación de las vías extrínseca e intrínseca ( aunque a esta vía se atribuye más protagonismo en el shock y demás alteraciones cardiovasculares de la coagulopatía, y menos en la CID), combinada con el fallo de los mecanismos inhibitorios naturales de la coagulación que neutralizan la TB, inician la CID en la mayoría de los casos. La deposición generalizada de fibrina, provoca isquemia tisular y consumo de componentes hemostáticos esenciales como plaquetas, FIB, PTB y factores V y VIII, todo lo cual, puede conducir a fenómenos hemorrágicos. El trombo intravascular induce la formación de t-PA de las células endoteliales, que pone en marcha los mecanismos trombolíticos compensadores, que tratarán de reabrir el vaso ocluido. Los bioproductos de degradación de la trombolisis - PDFs- pueden posteriormente aumentar el sangrado por interferencia con la agregación plaquetaria, polimerización de fibrina y actividad de la TB. Las células rojas que pasan por vasos parcialmente obstruidos, son dañadas por los depósitos de fibrina- esquistocitosis-, y este fenómeno puede conducir a anemia hemolítica microangiopática, que contribuyen a perpetuar las condiciones iniciales desencadenantes de la coagulación/fibrinolisis (43).
Otras enzimas proteolíticas, tales como la elastasa (ELA) leucocitaria y la tripsina pancreática, pueden en algunas circunstancias contribuir a CID por degradación de factores de coagulación y FIB, o neutralizando inhibidores de la coagulación y de la fibrinolisis. Algunas células malignas, producen una cistein-proteasa que activa el FX (procoagulante del cáncer), que puede disparar la vía común de la coagulación. Igualmente, los venenos de serpientes contienen diversas proteasas, fosfolipasas y toxinas, que atentan directamente contra el endotelio causando alteraciones semejantes a CID (44).
Las condiciones clínicas mas frecuentes de CID y su presunta vía inicial se ilustran en la Fig 6.
El factor iniciador mas complicado y extensamente estudiado es la endotoxina. El sistema intrínseco de la coagulación es activado, bien por acción directa de la endotoxina sobre el factor XII, bien por activación de dicho factor por el endotelio agredido. El resultado es la generación de Kalicreina que aumenta a su vez los efectos deletéreos de los PMN sobre la célula endotelial y produce bradikinina a partir del HMWK, causando vasodilatación, hipotensión, aumento de la permeabilidad capilar y activación del sistema fibrinolítico (45). Igualmente la endotoxina inicia la vía extrínseca de la coagulación, induciendo generación de FT por los monocitos - estimulados por los linfocitos T- y en menor grado por la célula endotelial (46, 47).
♦ Activación de la célula endotelial
La respuesta normal del endotelio es relevante para la regulación entre la inflamación y la coagulación. La falla en el órgano endotelial lleva al desarrollo de la CID. El grado de coagulopatía y la dominancia de la secuela tanto trombótica como de sangrado depende de factores genéticos y de otra índole del huésped.
El estado funcional del endotelio vascular juega un importante rol en la determinación de la gravedad y curso clínico de la CID. El endotelio normal regula la formación y la lisis del coágulo de varias formas, ya que posee funciones no-trombogénicas y trombogénicas paralelas, con predominio de la primera en condiciones normales y de la segunda en condiciones de estimulación. La prostaciclina (PGI2), los inhibidores de la trombina - Heparán sulfato, TRM, PC y su cofactor PS, junto al t-PA, constituyen los principales mecanismos no trombogénicos endoteliales (7, 43, 48).
Cuando el endotelio es agredido en casos de sepsis, trauma, etc., predomina la actividad procoagulativa. En este caso, la producción de TB a partir de la liberación de FT y activación de FX en la superficie endotelial, es un hecho claramente demostrado. Los diferentes mecanismos moduladores antes descritos, pueden limitar la extensión de la activación de la TB y el efecto neto depende de la intensidad del estímulo y del grado de perturbación de las células endoteliales (CE). La interacción endotelio-plaquetas también participa en la respuesta procoagulante. Las células endoteliales producen PAF, un potente iniciador de la agregación. El FvW sintetizado en el endotelio, es un factor importante en la promoción de la adhesión plaquetaria. El 13-HODE es un metabolito del ácido linoléico, vía Lipooxigenasa, que puede regular la adhesión de plaquetas al endotelio. Igualmente en el caso concreto de la sepsis, la endotoxina estimula la producción de PAF (7, 49).
La interacción leucocitos-endotelio también es reconocida como mecanismo participante en la respuesta procoagulante. Las células endoteliales activadas, expresan moléculas de adhesión (50). La adhesión del leucocito a la CE se realiza:
- Por medio de las moléculas de adhesión endotelio-leucocitos (ELAM-1 y Selectina-E) activadas por endotoxina o citokinas,
- Por activación de las beta2-integrinas de leucocitos ( CD11a/CD18, que reconocen la molécula de adhesión intercelular ICAM-1, CD11b/CD18 que reconoce el FIB, y CD11c/CD18 asociada a otros ligandos de la superficie celular) y
- Por interacción de Selectina-P con otros sulfátidos celulares. La activación-adhesión de leucocitos, libera una gran variedad de mediadores inflamatorios y sustancias procoagulantes que como veremos después, tienen gran importancia en la patogenia de la lesión endotelial y de la CID (51, 52, 53, 54).
El endotelio vascular tiene además otras actividades metabólicas relacionadas con el balance proteolítico y con el tono vasomotor. Ectoenzimas de la superficie endotelial degradan el ATP y AMP a Adenosina, de acción vasodilatadora sobre el músculo liso. La KK y Angiotensina son metabolizadas por la enzima conversora de angiotensina (ECA) y la serotonina por la mono-amino-oxidasa (ambas enzimas de la CE). También las CE producen otras sustancias vasoactivas como el "Endotelio relaxing factor" (identificado como oxido nítrico) de efecto vasodilatador, y las Endotelinas de acción vasoconstrictora.
Entonces, el endotelio vascular tiene multitud de funciones importantes relacionadas con el intercambio sangre/tejidos, con la activación e inhibición de sistemas proteolíticos, y con el tono vascular. Las CE pueden ser agredidas por varios agentes tanto morfológica como funcionalmente, y estas CE dañadas pueden perder su actividad anticoagulante normal e inclinar su situación en el sentido anormal de la procoagulación (Fig 5).
Figura 5: Equilibrio endotelial coagulación-anticoagulación.
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Los monocitos y granulocitos activados tienen una importancia manifiesta en la fisiopatología de la CID, ilustrada por experimentos animales en los que la leucopenia inducida por vía farmacológica o por medios físicos, protegía a dichos animales de la CID inducida por endotoxina (59, 60). Los MON/MF promueven la coagulación aportando una superficie para el concurso del complejo protrombinasa. Además los MON/MF son fuentes de mediadores inflamatorios como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), IL-1, IL-8 y PAF, en respuesta a estímulos tales como complemento activado o endotoxina bacteriana. El TNF y la IL-1 promueven la expresión de moléculas de superficie que facilitan la adhesión de PMN activados, además de incrementar la producción de t-PA, PAI-1 y FT por varios tipos de células, y reducir la activación de la PC por disminución de TRM en la CE. Por otra parte, el PAF activa las plaquetas e incrementa la permeabilidad vascular. El efecto neto de estas moléculas es por tanto, activar la coagulación e inhibir la fibrinolisis, favoreciendo la formación y evitando la disolución de los microtrombos formados (61, 62, 63).
Estos fenómenos inducidos por TNF, IL-1, IL-8 y PAF, junto con la activación del complemento con producción de fracción C5a y de leucotrieno B4 (LTB4) por la vía de la lipooxigenasa, facilitan la activación y expresión de moléculas de superficie y la migración de PMN a la zona lesionada, donde se adhieren liberando enzimas proteolíticas del tipo de la ELA y colagenasa, además de radicales libres de oxígeno y su producto final, de la reacción del peróxido de hidrógeno con Cl-, dando lugar a ácido hipocloroso y Cloraminas.(64, 65) Tanto enzimas proteolíticas, como radicales libres de oxígeno y sus derivados, tienen una doble acción: 1) Incremento de la lesión del endotelio por acción directa, 2) inactivación de las antiproteasas C1-INH, alfa1-AT, beta2-M y AT-III, de marcado poder anticoagulante y por tanto inducción de coagulación y fibrinolisis. (66, 67, 68)
♦ Papel de la endotoxina
La infección es la causa más común de CID. Cerca de 10-20% de los pacientes con bacteriemia por Gram (-) tienen evidencias de CID, aunque los microorganismos Gram (+) pueden ser también responsables de esta situación, sobre todo en enfermos con hipoesplenismo. La endotoxemia es el mecanismo iniciador de la CID más complicado y extensamente estudiado. La agresión endotelial por esta vía es doble:
- Acción directa relacionada con la producción de radicales tóxicos de O2 con cambios morfológicos y funcionales de la CE, (69, 70, 71, 72)
- Acción indirecta mediada por multitud de efectores como PMN y sus enzimas proteolíticas, Citokinas, PAF, LTB4, sistemas de complemento. etc., citados en párrafos anteriores.
La endotoxina, inicia también la vía extrínseca de la coagulación por generación y expresión superficial de FT por los MON/MF. En la actualidad, se da mayor importancia a esta vía de coagulación, y se considera como el principal mecanismo desencadenante de la CID en el enfermo séptico (76). Las CE pueden responder de esta misma forma a la endotoxina pero en menor intensidad (7, 77). Los efectos más importantes de la endotoxina sobre la CE consisten en la disminución de la producción de t-PA y TRM, y el aumento de producción de PAI-1; o lo que es lo mismo, inhibición de la vía anticoagulante de la PC y de la fibrinolisis. Las plaquetas y el complemento son también activados por la endotoxina, pero estos mecanismos probablemente juegan un papel menor en el inicio de la CID (58, 78)
♦ CID y Embarazo
Durante el embarazo existe una estado típico de hipercoagulabilidad, con elevación de todos los factores procoagulantes excepto el FXIII y posiblemente el XI. En el último trimestre del embarazo el cambio es más pronunciado, con incrementos de los FXII, FX, FIX, FVIII, FVII; FV, PTB y FIB, de hasta el 200%. Igualmente hay descenso de PC y PS y aumento de PK y HMWK. El incremento en la actividad de TB, se evidencia por niveles elevados de Fibrinopéptido A, que llega a su máximo nivel tras la retirada de la placenta. Los inhibidores circulantes de la coagulación y en particular la AT-III, no se ha visto alterada durante el embarazo normal. Por el contrario, Epstein y col (37), han demostrado que los niveles de PC y PS, suelen ser del 88% y del 38% respectivamente, en mujeres embarazadas con respecto a las no embarazadas (35,36).
El sistema fibrinolítico, también evidencia una reducida actividad lítica circulante durante el embarazo. Parece existir un aumento del PAI-1 con disminución del t-PA, aunque esto no esta totalmente establecido. Sin embargo, sí se ha comprobado un incremento del PAI-2 o inhibidor del Activador del Plasminogeno tipo Urokinasa (u-PA) (35,36). En conjunto, el embarazo normal cursa con un estado hipercoagulable y antifibrinolítico, que predispone de algún modo a los trastornos de la hemostasia (37).
Así en el caso de "Abruptio Placentae", se suelen presentar manifestaciones de fallo hemostático grave, inicialmente atribuido a consumo de FIB en el coágulo retroplacentario, a la pérdida del mismo, y a la disminución de la síntesis hepática. No obstante, la elevada concentración de FT en la placenta, hacen al mecanismo activador de la vía extrínseca como el más probable iniciador de la CID en este caso. El gran espectro de defectos de coagulación de este síndrome, depende del tiempo y de la extensión de la separación placentaria, siendo más grave en el caso de asociación con feto muerto retenido. La Embolia de Líquido Amniótico es una eventualidad catastrófica y afortunadamente rara (1/8000-80.000 partos), y con mortalidad de hasta el 86%. Las pacientes más expuestas a esta grave complicación son mujeres multíparas con fetos grandes, postmaduros y con labor de parto prolongada tras inducción farmacológica o quirúrgica. Aparentemente, el líquido amniótico se introduce en la circulación materna, a través de pequeñas hendiduras en la membrana corio-amniótica, o por pequeñas rupturas de las venas uterinas. La CID se inicia por acción de FT y de un activador del FX, ambos presentes en el líquido amniótico. También se ha descrito un PAF en el líquido amniótico. La obstrucción mecánica de los vasos pulmonares por detritus fetales, meconio y otras partículas, también aumentan la formación de trombos de fibrina y plaquetas en dichos vasos, e inicia fibrinogenolisis primaria por mecanismo aún desconocido. La insuficiencia respiratoria provocada por el embolismo a nivel pulmonar, se puede acompañar de hipoxemia, acidosis, cor pulmonale agudo y shock, que agravarán aun más la situación.
El síndrome de "Feto muerto retenido" ocurre aproximadamente en 0.8-0.9% de los embarazos. Los trastornos de coagulación son raros antes de 4-5 semanas de retención. Pasado este tiempo, comienza un lento desarrollo de CID, que puede llegar a presentarse en su forma de coagulopatía franca, con consumo de factores de coagulación, fibrinolisis secundaria, hemorragias y microtrombosis graves. Aparentemente, el FT del feto muerto o de la placenta, entra lentamente en la circulación materna e inicia la CID. El consumo de FIB ocurre tanto en el interior de la placenta como en la circulación materna. La CID también se asocia a las práctica de abortos con técnicas de dilatación y evacuación, o por instilación de suero salino hipertónico. El mecanismo presumido es la entrada en la circulación de FT y/o líquido amniótico. No obstante, la presentación de CID en aborto provocado obliga a descartar otras causas subyacentes, como retención de material placentario, sepsis, perforación uterina, hematomas ocultos etc. (7).
La preeclampsia/eclampsia suele cursar con hallazgos consistentes con un bajo grado de CID crónica. Los niveles de FIB suelen estar inalterados, a pesar de que a menudo se hallan depósitos de material fibrinoide en glomérulos, capilares hepáticos y placentarios. Una CID franca se ve raramente en estas situaciones, y los pocos casos descritos parecen obedecer a trombocitopenia de mecanismo no claro - posiblemente ligado a daño endotelial y no a activación de la coagulación-. No obstante en algunos casos se ha observado activación de la coagulación por ambas vías, intrínseca (FXII-PK) y extrínseca (FT) de la coagulación (79, 80) con consumo de plaquetas, aumento de los PDFs, y formación de complejos Trombina-Antitrombina-III (TAT) y Fibrinopéptido B beta1-42 (2).
La "Esteatosis hepática aguda del embarazo" es una entidad rara, que se presenta de forma típica en el 3º trimestre del embarazo con dolor abdominal, náuseas, vómitos e ictericia. Algunos casos desarrollan CID de forma concomitante y el factor patogénico más probable es un déficit en la síntesis de AT-III. El síndrome HELLP también se presenta de forma más frecuente en el 3º trimestre del embarazo. Los depósitos de fibrina hallados en los vasos intrahepáticos y los test de coagulación compatibles con CID, en una proporción significativa de pacientes, implican a ésta como la principal causa de síndrome HELLP. El factor iniciador de la CID en estos casos es desconocido, aunque se observan fenómenos microangiopáticos, posibles desencadenantes del proceso. El "Síndrome hemolítico-urémico", enfermedad casi exclusiva de la infancia, también se ha descrito en mujeres en edad reproductiva, bien secundaria a ingesta de anticonceptivos orales, bien secundaria a embarazo. Este síndrome se presenta con fallo renal agudo, fallo hepático, microangiopatía, trombocitopenia y CID (2, 7, 35).
♦ CID y Cáncer
Las anomalías de la hemostasia son frecuentes en pacientes oncológicos, siendo detectables en cerca del 50% de pacientes con tumores localizados, y en mas del 90% de los casos de tumores con metástasis. El mayor riesgo lo presentan los enfermos con leucemia aguda, mayormente en Leucemia Promielocítica, y en tumores sólidos de localización gastrointestinal, hepático, pancreático, ováricos, cáncer de mama, pulmón y próstata. Estas anomalías de la coagulación pueden estar relacionadas con:
- FT presente en carcinomas y en células leucémicas,
- Proteasas especificas de tejidos malignos o secretadas en la mucina de adenocarcinomas que activan el FX,
- FT producido y expresado por monocitos circulantes en respuesta a la interacción con complejos antigénicos de tumores con anticuerpos del huésped,
- Adhesión y agregación plaquetaria y
- Depósitos de fibrina extravascular por las células malignas. Dependiendo de la cantidad y velocidad de producción de estas sustancias procoagulantes, se desarrollará un estado hemostático descompensado, compensado o sobrecompensado. Por ejemplo, un paciente puede estar asintomático, si las células tumorales liberan lentamente sustancias procoagulantes, y el consumo de FIB y plaquetas es compensado por un incremento en la producción de los mismo. También pueden contribuir a su aparición, la disminución de la síntesis hepática de proteínas anticoagulantes, fundamentalmente AT-III y PC/PS. Otro motivo de sangrado de difícil diagnóstico diferencial en estos enfermos, es la fibrinolisis primaria que ocurre mayormente en el caso de carcinoma prostático y en la Leucemia Promielocítica aguda, aunque la mayoría de las veces, suelen concurrir ambos fenómenos de hipercoagulabilidad y fibrinolisis.(79, 80)
La enfermedad neoplásica por otra parte, predispone al paciente a mecanismos iniciadores adicionales que pueden agravar los fenómenos de hemorragia y trombosis. Entre ellos se incluyen, sepsis, inmovilización, déficit de producción de plaquetas por quimioterapia, e implicación del hígado con metástasis, que impiden su papel en el control de la CID. La CID, induce de forma frecuente anemia hemolítica microangiopática en enfermos cancerosos, siendo particularmente grave en casos de metástasis vasculares diseminadas y en adenocarcinomas secretores de mucina (2,7).
♦ Otros mecanismos iniciadores
En la Tabla I hemos visto la etiología multifactorial de la CID. Aunque con grandes similitudes, la mayoría de estos cuadros tienen mecanismos patogénicos diferenciales y particulares, que en alguna forma merece la pena citar.
En el caso de pacientes politraumatizados, la CID se puede atribuir a varios mecanismos:
- Exposición de la sangre circulante a grandes cantidades de FT como mecanismo más importante,
- La hemorragia y el shock hemorrágico produce deplección de factores hemostáticos y compromete los mecanismos de control,
- Las transfusiones múltiples de sangre almacenada que no contienen plaquetas, FV y FVIII, y la hemodilución por aporte de fluidoterapia convencional,
- Traumatismo hepático directo, o shock hemorrágico que comporta disfunción hepática y por tanto, déficit de factores de coagulación y anticoagulantes naturales,
- El SDRA con daño alveolar y capilar pulmonar, que puede iniciar posteriormente la activación de la coagulación,
- Septicemias superimpuestas que pueden por si mismo iniciar la CID,
- Daño tisular adicional, inducido por los complejos mecanismos de reperfusión post-isquémica y
- Embolismo graso con daño endotelial pulmonar y liberación de FT del pulmón agredido. De particular interés, es el traumatismo craneoencefálico, que en los casos graves se suele asociar a hemorragias masivas por CID. El curso de la DIC en estos pacientes suele ser autolimitado, probablemente debido a la exposición transitoria de la sangre al tejido cerebral rico en FT (19, 34, 81, 82).
Las alteraciones de la hemostasia que concurren en enfermos con hepatopatías graves son sumamente complicados. Dichos trastornos están ligados a la síntesis reducida de factores de la coagulación y de anticoagulantes naturales (PC/PS, AT-III.), y de los componentes mayores del sistema fibrinolítico. Los defectos hemostáticos también están asociados a la disminución de la capacidad del hígado para aclarar los factores activados circulantes, así como el t-PA; y a la trombocitopenia debida al hiperesplenismo. La similitud entres estos defectos hemostáticos y los observados en enfermos con CID, es manifiesta; y esto ha llevado a controversias sobre si la CID está o no implicada en las enfermedades hepáticas (83). Varias observaciones clínicas y de laboratorio, como la corta vida media del FIB, la elevación del Dímero D, y la detección de complejos TAT y de Fibrinopéptido A, soportan la hipótesis de que la CID acompaña a la disfunción hepática grave (84,85). Otros hallazgos son contrarios a la hipótesis anterior:
1) baja incidencia de microtrombosis en pacientes que fallecen de hepatopatía grave,
2) la mayoría de los trastornos hemostáticos de los pacientes hepatópatas, escapan a los criterios de CID o no son consistentes con la misma. Ejemplos de explicaciones alternativas incluyen:
- un tiempo prolongado de Trombina debido a disfibrinogenemia adquirida,
- bajos niveles de factores de coagulación e inhibidores de la misma, por déficit en la síntesis,
- incrementos de niveles de PDFs, por fibrinolisis primaria inducida por síntesis reducida de alfa2-AP, y disminución del aclaramiento de t-PA,
- incremento de la actividad del FVIII procoagulante. Una tercera hipótesis, mantiene que los pacientes con enfermedad hepática, usualmente no presentan CID, aunque son extremadamente sensible a los mecanismos iniciadores de la misma, en vista de su capacidad disminuida para sintetizar tanto factores de coagulación como los distintos moduladores de la anticoagulación y fibrinolisis. Aunque las anomalías estables o la ligera disminución en los parámetros hemostáticos, serán atribuidos a disfunción hepática "per se", en el caso de una dramática reducción de dichos parámetros en breves períodos de tiempo, habrá que pensar en la CID, o al menos descartarla. Los test más sensibles que indican generación de TB (niveles de Fragmentos 1-2 de PTB, complejos TAT, Dímero D, etc.. ) ayudarán a diferenciar ambas situaciones.
- actividad semejante a la Trombina,
- activación de PTB,
- activación de los FV y FX,
- fibrinogenolisis,
- agregación o inhibición de la agregación plaquetaria,
- activación de la PC,
- lesión endotelial directa. Cualquiera de estos mecanismos, pueden desencadenar hemorragias y trombosis que en los casos graves conducen a la CID (7).
Desde hace mucho se conoce el potente efecto procoagulante del estroma eritrocitario, y por otra parte, la deposición de fibrina en el arbol vascular, inducida por la inyección de TB o Tromboplastina provoca hemólisis intravascular. Esto sugiere la posibilidad de un círculo vicioso en el cual CID y hemólisis se retroalimentan de forma positiva. Aún no ha sido probado que este hecho sea operativo en la clínica humana. El mecanismo iniciador de la CID en la hemólisis no puede ser adscrito simplemente a la liberación de estroma eritrocitario, ya que pacientes con hemólisis masiva, como la observada por ejemplo en el favismo, no desarrollan CID, ni la inyección de glóbulos rojos de sangre fresca autóloga descongelada, produce ninguna anomalía en la hemostasis. Entonces se ha sugerido, que la CID postranfusión de sangre incompatible, se debe a una reacción antígeno-anticuerpo y a disminución de la actividad fagocítica mononuclear.
En el caso de la anemia hemolítica microangiopática, se responsabilizó a los vasos dañados de la fragmentación de eritrocitos y hemólisis, pero en los casos que cursan con CID los depósitos de fibrina pueden potenciar la hemólisis. Es notorio que en el síndrome hemolítico urémico del niño, se observan trombos de fibrina en el glomérulo renal con trombocitopenia y PDFs elevados, mientras que las cifras de FIB, FV y FVIII se mantienen dentro de la normalidad, posiblemente por síntesis compensadora de dichos factores. Probablemente, los eritrocitos fragmentados no promueven coagulación intravascular, como demuestra un estudio con FIB marcado, en enfermos con hemólisis inducida por disfunción de válvulas protésicas cardiacas (1,2,7). Consecuentemente, anemia hemolítica microangiopática y coagulación intravascular localizada o diseminada, pueden ser evocadas por una misma enfermedad (cáncer metastásico, hemangioma..) e incluso la anemia hemolítica puede ser agravada por la CID, pero es poco sugestivo que la hemólisis " per se", pueda iniciar o perpetuar una coagulación intravascular (4, 38).
♦ Mecanismos de control
Varios mecanismos de control, neutralizan los diversos artefactos iniciadores de la CID o al menos tratan de corregir sus efectos deletéreos. Así la TB generada en la CID puede ser efectivamente retirada por la enorme superficie del endotelio de la microcirculación, formando complejos con AT-III, la cual se liga al Heparán sulfato endotelial; o por combinación de la TB con la TRM de la superficie endotelial. Esta última interacción, inhibe el efecto procoagulante de la TB sobre el FIB, FXIII y plaquetas; mientras que aumenta la activación de la PC anticoagulante. La PC activada, inhibe a su vez los FV y FVIII y estimula la fibrinolisis al inhibir el PAI-1. La TB ligada al endotelio también estimula la producción de t-PA aumentando por tanto la fibrinolisis, y libera PGI2, con la consiguiente inhibición de las plaquetas. Así, mientras se mantiene el flujo sanguíneo a través de la microcirculación, hay neutralización efectiva del material procoagulante, a menos que sea superada por la entrada en la circulación en cantidades suficientes para superar la capacidad de los mecanismos anticoagulantes (87, 88).
El inhibidor del factor tisular (FTPI) es probablemente otra línea esencial de defensa contra la CID, aunque posiblemente ejerza efecto solamente cuando pequeñas cantidades de FT ganen acceso a la circulación (89).
Los fagocitos mononucleares también juegan un papel importante en la protección contra la CID, retirando FT soluble, complejos solubles de monómeros de fibrina inhibidores del la fibrinolisis, e incluso complejos TAT.
Las células del parénquima hepático también toman parte en el control de la CID, aclarando factores IX, X, y XI activados, y t-PA de la circulación; y reponiendo los factores de coagulación consumidos, PLM, ?2-AT y los inhibidores PC, PS y AT-III (90).
La médula ósea es otro tejido que juega un papel importante en el control de la CID, incrementando la producción de plaquetas por los megacariocitos, y aclarando por fagocitosis los factores de coagulación activados.
Todos estos mecanismos compensadores, pueden estar seriamente comprometidos por la enfermedad subyacente que inicia la CID. Por ejemplo, en el caso de las leucemias, se pueden deplecionar o suprimir el pool de megacariocitos; las enfermedades hepáticas pueden suprimir las funciones de síntesis y de aclaramiento del hígado, y el shock séptico, puede disminuir la neutralización de la TB por el déficit microcirculatorio que lo acompaña. Las manifestaciones de la CID dependen de la magnitud y de la velocidad de exposición a los mecanismos iniciadores de la misma. Por ejemplo, los casos dramáticos de CID aguda caracterizados por sangrado profuso debido a consumo excesivo de los componentes hemostáticos, puede desarrollarse cuando la sangre es expuesta a grandes cantidades de FT en un breve período de tiempo. Este factor iniciador, sobrepasa los mecanismos de control antes de que cualquier sistema compensador tenga suficiente tiempo para responder. Por el contrario, la CID crónica se desarrolla cuando la sangre es expuesta de forma continua o intermitente, a pequeñas cantidades de FT. En tales casos, los mecanismos de control tienen tiempo para controlar parcialmente a los factores iniciadores, y reponer las proteínas implicadas en los sistemas de coagulación, fibrinolisis e inhibición de la coagulación, aumentando su producción. Bajo estas circunstancias, los signos clínicos suelen ser mínimos e incluso ausentes, y la mayoría de los test de coagulación estarán solo ligeramente alterados. Métodos mas sensibles, tales como un turnover de plaquetas o FIB incrementado, niveles elevados de Dímero D, aumento de los niveles de PDFs etc., indicarán no obstante, que estamos ante una CID crónica compensada (91, 92).
♦ Coagulación versus fibrinolisis
Como hemos visto previamente la CID se acompaña casi siempre de la activación de ambos sistemas: coagulación y fibrinolisis. El grado en el cual cada uno de estos dos fenómenos contribuye a la coagulopatía es variable. Ya que la formación de TB estimula la liberación de t-PA por las células endoteliales, la activación de la coagulación conduce a fibrinolisis secundaria. No obstante, la intensidad de la respuesta fibrinolítica, no es necesariamente proporcional al grado aparente de formación de fibrina. El control de la fibrinolisis está además limitado por las bajas concentraciones plasmáticas de alfa2- AP, y cuando este inhibidor está deplecionado, el efecto sistémico de la PLM se magnifica de forma considerable (93).
El termino "Fibrinolisis primaria" ha sido aplicado a estados en los cuales el laboratorio y los hallazgos clínicos, son dominados por los efectos de la fibrinolisis y fibrinogenolisis. Este estado es probablemente mejor considerado como una variante extrema, dentro del amplio espectro de la CID, más que como un síndrome diferente. La mayoría de los autores, dejan esta denominación exclusivamente para describir las alteraciones de la coagulación que se presentan en la terapéutica fibrinolítica, de uso frecuente en la actualidad, donde se presenta una fibrinolisis en su concepción más estricta ( rt-PA, STK, UK, en tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio, Tromboembolismo Pulmonar etc.). Otros autores por el contrario, admiten este fenómenos en raros casos de tumores productores de t-PA, en carcinomas prostáticos, leucemia promielocítica aguda, tras circulación extracorpórea y en trasplante ortotópico de hígado (94).
Las manifestaciones clínicas de la CID pueden ser atribuidas a los trastornos hemostáticos descritos, a la enfermedad subyacente responsable de la alteración hematológica o a ambas. Las manifestaciones más comunes en las formas graves de CID se ilustran en la Tabla III.
Tabla 3.- Manifestaciones clínicas en CID grave Sistema/Órgano Manifestaciones Piel Púrpura, hemorragia por punciones, bullas hemorrágicas, necrosis focal, gangrena acra Cardiovascular Shock, acidosis, infarto de miocardio, tromboembolismo en pequeños y grandes vasos Renal Oliguria, azotemia, hematuria, necrosis tubular aguda, necrosis cortical renal. Hígado Ictericia, daño parenquimatoso Pulmón Síndrome de distress respiratorio del adulto, hemorragia, edema, hipoxemia Gastrointestinal Hemorragia, necrosis de mucosa, úlceras S. Nervioso Central Estupor, coma, convulsiones, lesiones focales, hemorragia intracraneal G. Adrenal Insuficiencia cortico-suprarenal, necrosis hemorrágica EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG |
Los signos sistémicos y síntomas de la CID son variables, y usualmente consisten en fiebre, hipotensión, acidosis, proteinuria e hipoxia. Otros signos más específicos encontrados en estos pacientes y que rápidamente nos pondrán sobre aviso son: petequias, púrpura, bullas hemorrágicas, cianosis acra, y a veces gangrena franca. La principal manifestación de la CID es la hemorragia, con alta frecuencia de presentación en la mayoría de las series publicadas, pero otras manifestaciones como shock, disfunción hepática, insuficiencia renal, manifestaciones pulmonares, neurológicas etc., son también frecuentes. Estas variaciones, probablemente reflejan la naturaleza diferente de la enfermedad subyacente en las distintas series publicadas (Tabla 4).
Tabla 4.- Frecuencia de manifestaciones clínicas en series de casos con CID (%). Número Hemorragia Trombosis Disfunción Disfunción Disfunción Síntomas Shock Cianosis Otras Renal Hepática Respiratoria SNC acra 60 87 22 67 * 78 65 * 14 8 89 76 23 39 * * 11 * 0 14 118 64 8 25 19 16 2 14 0 22 47 87 47 40 * 38 * * * * 346 77 * * * * * * * * 361 77 11 61 57 37 13 55 13 + * No especificado. Tomado de Seligsohn (94) EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG |
▶ Hemorragias
La CID aguda, presenta de forma frecuente hemorragias en piel y mucosas como primera manifestación. Son síntomas comunes, efusiones petequiales, equímosis, sangrado por puntos de venopunturas, líneas de monitorización arterial, catéteres y tejidos lesionados Igualmente el sangrado puede afectar a las superficies mucosas de boca, nariz etc. Dichas hemorragias pueden ser de gravedad extrema y atentar contra la vida, cuando se localizan en tracto gastrointestinal, pulmón, sistema nervioso central, órbita, glándula adrenal (síndrome de Waterhouse-Friderichsen), riñón etc. También en casos graves, las hemorragias en piel extremidades y otros órganos pueden llegar al grado de necrosis. Los pacientes con CID crónica presentan fenómenos hemorrágicos menores en piel y mucosas, ya que en estos casos predominan los fenómenos trombóticos..
Varios autores han comprobado que la tendencia hemorragípara en enfermos con CID es directamente proporcional al grado de fibrinolisis concomitante, y que la presencia de esta es un predictor importante del riesgo de hemorragia. Así, en los casos de CID con depleción de los factores de coagulación grave, y sin fibrinolisis excesiva (enfermedad hepática, ..) o aquellos en que la formación de TB excede ampliamente a la fibrinolisis por defectos de PLM (por ejemplo en la sepsis), tienen manifestaciones hemorrágicas poco frecuentes. Igualmente los casos de CID tratados con antifibrinolíticos (ácido épsilon-amino-capróico, ácido Tranexámico), tienen fenómenos trombóticos graves con mínimas o nulas manifestaciones hemorrágicas (24, 26, 27, 28).
▶ Tromboembolismos
La trombosis microvascular o mas raramente trombos en grandes arterias y venas, pueden aparecer en el curso de la CID. Estos fenómenos, son causas de disfunción orgánica grave en casos de tromboembolismo pulmonar, embolismos cerebrales en casos de endocarditis trombótica no bacterianas (frecuentes en enfermos con CID crónica), trombosis de venas renales, hepáticas, intestinales, afectación hipofisaria etc. La extensión de los fenómenos trombóticos pueden desembocar en el FMO, que es la complicación más seria y la mayor responsable de la morbi-mortalidad.
▶ Shock
Tanto la enfermedad subyacente e iniciadora de la coagulopatía como la CID, pueden ser causa de Shock. Por ejemplo, la sepsis, hemorragias masivas postraumáticas, complicaciones obstétricas con perdidas de sangre por vía vaginal, etc, pueden por sí mismas ser causa de shock. Independientemente de la causa, su presentación requiere una intervención rápida y eficaz con reposición de volumen y restauración de la perfusión periférica y de aporte de Oxígeno a los tejidos. La restauración de la circulación evitará una mayor deposición de fibrina en la microcirculación, mejorando las condiciones fisiopatológicas favorecedoras de CID.
▶ Disfunción renal
La isquemia cortical renal inducida por microtrombosis de la arteriola glomerular aferente, y la necrosis tubular aguda relacionada con hipotensión y shock, son las causas más frecuentes de disfunción renal en la CID. Ambos cuadros cursan con oligo-anuria, azotemia, acidosis y hematuria franca. Dichos fenómenos se observan en 25-67% de los casos en todas las series ( Tabla IV).
▶ Disfunción hepática
Ya vimos que el hígado es un órgano fundamental en el control de los mecanismos desencadenantes de la CID, y que la gravedad de la misma es mayor cuando la capacidad para compensar la coagulación y fibrinolisis acelerada está disminuida. A su vez la CID o la enfermedad subyacente, pueden provocar disfunción hepática grave, que ocurre en 24-30% de los pacientes (4). La sepsis, los trastornos de la microcirculación y la hipotensión prolongada, pueden contribuir a esta disfunción hepática (Hígado de Shock), que se manifiesta con ictericia, elevación de enzimas de citolisis y de colostasis, y depleción de factores de coagulación y fibrinolisis, que agravarán aun más el proceso inicial.
▶ Disfunción del sistema nervioso central
Microtrombos, trombosis de grandes vasos intracerebrales, embolias y hemorragias, han sido los fenómenos considerados como responsables de los síntomas y signos inespecíficos desarrollados por los pacientes con CID. Estos incluyen: coma, delirio, síntomas neurológicos focales transitorios, y signos de irritación meníngea. La exclusión de otras causas distintas a la CID, es de vital importancia. La TAC ayudará en el diagnóstico de tumores, hemorragias intraparenquimatosas, subaranoideas etc.
▶ Disfunción pulmonar (SDRA)
Los signos y síntomas de disfunción respiratoria varían desde hipoxemia transitoria en los casos leves, hasta hemorragias pulmonares, tromboembolismos con el consiguiente cortejo de signos respiratorios y hemodinámicos (hipotensión y shock por cor pulmonale agudo), y SDRA en los casos más graves (95).
Mientras que la hemorragia pulmonar es especifica para la CID, el SDRA no lo es, aunque se asocia con bastante frecuencia, bien inducido por la propia CID o por la enfermedad subyacente iniciadora de la misma (96).
La hemorragia pulmonar se manifiesta por hemoptisis, disnea , taquipnea y dolor torácico, y el examen clínico revela crepitantes y ocasionalmente roce pleural. La radiografía de tórax presenta un patrón de infiltración difuso, debido a hemorragia alveolar diseminada.
El SDRA puede ocurrir en la CID, ya como un fenómeno aislado, bien en el contexto de un FMO, y en ambos casos implica una alta mortalidad. Se caracteriza por taquipnea, crepitantes o silencio auscultatorio, hipoxemia, baja distensibilidad pulmonar, presión capilar normal y radiografía de tórax con patrón alvéolo-intersticial difuso ("pulmones blancos"). La persistencia de microémbolos, la cual es promovida por la inhibición de la fibrinolisis, parece ser un prerequisito para su aparición. Las alteraciones funcionales incluyen constricción bronquiolar y capilar, que conducen a trastornos de la ventilación/perfusión; y su resultado final es una oxigenación disminuida. El intercambio alvéolo-capilar es ulteriormente comprometido por atelectasias.
La tensión superficial del alvéolo se altera por un surfactante anormal, conduciendo a inestabilidad alveolar y tendencia al colapso (97, 98). El hecho clave de este síndrome es el aumento de la permeabilidad alvéolo-capilar por lesión del endotelio, con producción de edema intersticial rico en proteínas y paso de las mismas junto con componentes sanguíneos al alvéolo, con formación de membranas hialinas e insuficiencia respiratoria grave (4, 96, 99).
El SDRA puede ser causado por shock séptico, traumatismos graves, embolismo graso, embolias de líquido amniótico, golpe de calor; todos los cuales pueden iniciar una CID. Por ello se pensó que el mecanismo iniciador del SDRA era una microtrombosis pulmonar difusa asociada a CID, pero es claro que solamente una fracción de pacientes con SDRA exhiben signos de CID, y que por tanto son dos fenómenos independientes. No obstante cuando se inician simultáneamente por el mismo mecanismo, cada uno de ellos agrava al otro. Entonces en los pacientes con SDRA, la lesión endotelial extensa asociada a activación de PMN puede poner en marcha la vía intrínseca de la coagulación, mientras que la CID puede a su vez potenciar el daño pulmonar, por obstrucción vascular con acumulo de fibrina circulante en el lecho pulmonar, quizás por una fibrinolisis inefectiva Otros factores que pueden contribuir a la lesión pulmonar en la CID son, la activación del complemento por la PLM y el incremento de la permeabilidad capilar pulmonar por los PDFs circulantes. Independientemente de los mecanismos, el SDRA es una complicación frecuente y grave en pacientes con CID (Tabla IV) (100).
El conocimiento de una enfermedad subyacente, puede conducir a la detección precoz de una CID aguda o crónica. Los test de laboratorio confirmarán o refutarán un diagnóstico de presunción de CID, discriminarán formas agudas y formas crónicas, y podrán distinguir entre CID, hiperfibrinogenolisis primaria, o la asociación de ambas, caso que es el más frecuente. Éstos también aportan pautas para decisiones clínicas con vista al tratamiento, y su monitorización tiene valor predictivo en cuanto a mortalidad se refiere 58, 76, 88, 101, 102. Se tendrá en cuenta los efectos independientes de la enfermedad subyacente sobre los hallazgos de laboratorio.
Por ejemplo, defectos de hemostasia no relacionados con CID, pueden observarse en enfermedades hepáticas, en la implicación de la médula ósea por leucemia u otras hemopatías malignas, y durante el período neonatal. Al contrario, los valores supranormales de algunos componentes hemostáticos que se observan durante el embarazo, pueden enmascarar la presencia de CID. Dadas las limitaciones citadas en el diagnóstico de laboratorio de la CID, es norma aconsejada la repetición frecuente de los test, al menos cada 6-8 horas y observar la evolución dinámica del proceso. A pesar de ello, la compleja fisiopatología descrita en párrafos anteriores, hacen que los hallazgos de laboratorio de la CID puedan ser altamente variables, complejos y difíciles de interpretar a menos que la fisiopatología sea claramente conocida. La evaluación por el laboratorio de los pacientes con CID, especialmente con respecto a la utilidad de los test para el diagnóstico, y para la monitorización de la eficacia de la terapéutica, es compleja y a veces controvertida. Para complicar más la situación, en los últimos años están apareciendo muchas modalidades nuevas, para evaluar a los pacientes con CID, aunque la mayoría de ellos están todavía sin aplicabilidad clínica definida 1 . No olvidemos por último que en el caso de la CID aguda, el enfermo está en una situación crítica, y la rapidez en el diagnóstico es de vital importancia.
Los test de coagulación útiles en la actualidad se pueden dividir en cuatro categorías:
1) test globales,
2) dosificación de factores,
3) complejos enzima/inhibidor,
4) test de péptidos de activación y productos de degradación.
1. Los test globales de la coagulación, incluyen estudio de ambas vías de la misma, como el tiempo de PTB (Quick), el tiempo parcial de Tromboplastina activado (TTPa), y el tiempo de TB y de lisis del coágulo. El tiempo de PTB (TP), suele estar prolongado en 75% de los pacientes con CID y normal o incluso rápido en el 25% restante, por lo que se considera de poca utilidad en el diagnóstico y control evolutivo de la CID 27, 28.
El TTPa también estará alargado en los casos de CID fulminante. Hay biodegradación inducida por PLM de los factores FV, FVIII, FIX y FXI, además de que el TTPa al igual que el TP se prolonga con niveles de FIB bajos. El TTPa está prolongado solamente en 50-60% de los pacientes con CID por lo que al igual que el TP, es de escasa utilidad en el diagnóstico de CID, y un TTPa normal no excluye la coagulopatía de consumo.
Los tiempos de TB (TT) y reptilase, suelen estar prolongados en la CID por la presencia de PDFs circulante y su interferencia en la polimerización de los monómeros de fibrina, y por los bajos niveles de FIB. No obstante como en el caso de los test anteriores, el TT puede ser normal e incluso disminuido en casos de CID franca. Quizás, sea más útil observar el coágulo formado en la realización de estos test, para ver la presencia o ausencia de lisis. Este método simple y no-cuantitativo, puede proveer significativa información clínica; si el coágulo no es disuelto en 10 minutos, no existe fibrinolisis acelerada, mientras que si la lisis del coágulo comienza dentro de este tiempo, existe una cantidad significativa circulante de PLM y por tanto fibrinolisis en la muestra.
2. Dosificación de Factores. Su análisis ayuda al diagnóstico de la CID. Los niveles de FIB están reducidos debido al consumo, pero también a la acción de la PLM sobre el mismo. La presencia en los enfermos con CID de factores activos circulantes (sobre todo FXa FIXa, y TB), hacen que el ensayo de cualquier factor con la técnica de plasma deficiente en el sustrato investigado, sea no interpretable ni significativa. Además, varios factores de coagulación, son reactantes de fase aguda con niveles elevados en casos de trauma o sepsis.
Más relevancia puede tener la cuantificación del consumo de inhibidores de la coagulación. Así, los niveles de AT-III son regularmente bajos en casos de CID. Durante la coagulación la AT-III forma complejos con la TB (TAT). El ensayo funcional es preferido al antigénico, y ha demostrado gran valor en la monitorización del tratamiento y en la recuperación de los enfermos con CID.
Un nuevo inhibidor de la vía extrínseca, el TFPI o EPI también ha demostrado valor pronóstico en el perfil evolutivo de la CID 18, 20, 82.
El recuento de plaquetas suele estar disminuido en la CID, de forma bastante regular, aunque con rangos muy variables, desde cifras tan bajas como 2.000-3.000/ml3 a 100.000/ml3. Las plaquetas son consumidas durante la coagulación, y constituyen una parte importante de las oclusiones microembólicas. La activación y agregación de plaquetas, libera factores específicos como el F-4-plaquetario y la b-Tromboglobulina. De hecho, estos factores están presentes siempre que las plaquetas estén activadas y por tanto no son específicos de la CID.
En el sistema fibrinolítico, el PLG es consumido durante la CID al igual que el inhibidor dominante alfa2-AP. La inhibición de la fibrinolisis se manifiesta también por niveles reducidos de t-PA y altos niveles de PAI-1 104 .
Otros muchos componentes de la cascada de coagulación y fibrinolisis pueden ser determinados, aunque la mayoría de ellos quedan reservados a laboratorios especiales y su papel en el diagnóstico de CID aún no está bien establecido.
Los productos biológicos activos C3a y C5a y el complejo terminal, son probablemente de importancia etiológica en el FMO. Varios componentes del sistema KK son consumidos durante la Sepsis y la CID, y su determinación ha aportado a veces valor pronóstico en enfermos sépticos con CID o SDRA 17, 105, 106, 107, 108.
Durante la CID se activan los PMN y MON/MF y sus productos de liberación como la ELA, Neopterina, Colagenasa etc., pueden ser medidas en el plasma y tener valor pronóstico y diagnóstico futuro 19, 44.
3. Complejos Enzima/Inhibidor. La formación de complejos enzima/ inhibidor durante la activación de los sistemas de coagulación ofrece otra posibilidad para la monitorización de la CID.
Los complejos TAT se forman tras la generación de TB. El complejo es inactivo. La cuantificación de este complejo TAT, es relativamente asequible por métodos inmunológicos y sus niveles, se encuentran elevados en enfermos sépticos, traumatizados, e incluso en preeclampsia con CID de evolución crónica 86, 109.
Similarmente, en el sistema fibrinolítico se forman complejos entre PLM y su inhibidor la alfa2-AP (complejo PAP) y PLM y la alfa2-M. Estos complejos enzima/inhibidor pueden ser fácilmente medidos por ELISA. La presencia de estos complejos es un indicador de generación de PLM in vivo, y en el caso del complejo PAP, ha mostrado estar elevado en enfermos con CID, y cambiar de forma paralela a la evolución, con disminución de los niveles en caso de remisión clínica 89.
4. Péptidos de activación y productos de degradación. Durante la activación de proenzimas en las vías de coagulación/fibrinolisis, se forman varios péptidos de activación y productos de degradación.
La TB libera del FIB los Fibrinopéptido A (FBA) y B, además de monómeros de fibrina. El FPA de fácil determinación, se ha encontrado elevado en la CID e indica presencia de TB libre. El fragmento B-beta-15-42 del Fibrinopéptido B es producido por la acción de la PLM sobre el FIB. La medida de estos dos péptidos puede ser de interés para diferenciar entre activación de coagulación y/o fibrinolisis activa.
La conversión de PTB a TB implica la liberación de un fragmento de PTB inactivo; el F1+2 que se puede determinar por radioinmunoensayo, y que a fin de cuentas nos indican formación de TB a partir de PTB 4,110.
Los monómeros de fibrina circulantes, pueden ser demostrados con el test de etanol. Este test es casi siempre positivo en CID aunque no específico, y su negatividad no excluye la existencia de la misma.
Los PDFs están elevados en 85-100% de los enfermos con CID. Estos PDFs son sólo diagnósticos de biodegradación de FIB o fibrina por la PLM, y por tanto indicativos de presencia de PLM. Tanto la positividad del test de etanol para los monómeros de fibrina como los PDFs, no son diagnósticos de CID ya que se pueden hallar elevados en otras situaciones clínicas como embolismo pulmonar, infarto agudo de miocardio, ingesta de anticonceptivos orales etc. Un test para detectar monómeros de fibrina soluble, el FM-test ha demostrado ser un marcador bastante sensible en el manejo de enfermos con CID crónica inducida por cáncer 111.
Una nueva modalidad diagnóstica para la CID es el Dímero D-D, formado por degradación exclusiva de la fibrina inducida por la PLM.
El test del Dímero D-D es por tanto, específico para los productos de degradación de Fibrina, mientras que los PDFs pueden derivar bien de FIB bien de Fibrina. Parece ser el test de mayor especificidad en la diagnóstico de CID.
En resumen el diagnóstico de CID será basado en repetidas muestras y estudios de laboratorio seriados. Los test más útiles parecen ser el Dímero D, los niveles de AT-III, el FPA, el título de PDFs, niveles de PAI, complejo TAT y el recuento plaquetario (tabla 5).
Tabla 5.- Test de laboratorio en la Coagulación intravascular diseminada. TP prolongado Factor 4 plaquetario elevado TTPa prolongado b-Tromboglobulina elevada TT prolongado *Fibrinopéptido A elevado T de reptilase prolongado *Péptido B-b 15-42 elevado Factores de coagulación bajos *Plasminógeno bajo *PDFs elevados *Plasmina circulante *T sulfato de protamina positivo a2-Antiplasmina baja *AT-III disminuida *Dímero-D elevado *Trombocitopenia Profragmento F1+2 elevados *Esquistocitosis Leucocitosis * Test más útiles y disponibles. EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG |
Hay que recordar que los hallazgos de laboratorio en la CID de bajo grado o crónica, pueden ser diferentes de aquellos vistos en la CID fulminante. En este caso la mayoría de los test de coagulación están dentro de la normalidad. El recuento de plaquetas es normal o levemente disminuido. El TP, TTPa, TT y T de Reptilase suelen estar dentro de la normalidad. Un hecho frecuente, es la asociación de CID crónica a la presencia de esquistocitos y eritrocitos fragmentados presentes en la mayoría de enfermos con CID crónica, y sólo en el 50% de los casos de CID aguda. Los test que ayudan a pensar en el diagnóstico de bajo grado de CID son los PDFs, el Dímero D, la presencia de monómeros solubles de fibrina, el FPA, la b-Tromboglobulina y el factor 4-plaquetario. La hipoplasminogenemia con detección de PLM circulante, también es un dato sugestivo de esta situación.
El diagnóstico diferencial de la CID debemos plantearlo con ciertas entidades que puedan presentar trastornos de la coagulación con hemorragias y/o trombosis, similares a los previamente descritos (tabla 6).
Tabla 6.- Diagnóstico diferencial de la CID. FDP TP Plaquetas Fibrinógeno AT-III o a2-AP F1-2 o TAT Fibrina Soluble CID Si Común Común Variable Variable Si Común Déficit vit K No Si No No No No No Trombocitopenia No No Si No No No No de sépsis Hepatopatía Variable Común Variable Común Común Variable No Microangiopatía Mínima No Si No No Variable No Hemodilución No Si Si Si Si No No Anticoagulante Variable Si Variable No No Variable No Lúpico EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG |
Varios sistemas de “Score” que tienen en cuenta datos de laboratorio o una combinación de datos clínicos y de laboratorio, han sido utilizados para determinar la gravedad de la CID 47,76,112. Estos Score tienen valor pronóstico, ya que presentan buena correlación entre los datos de laboratorio y la extensión de los órganos implicados, así como entre la gravedad de la disfunción hemostática y la mortalidad subsiguiente. En la tabla 7 reproducimos el publicado en 1988 por el Japanese Ministry of Health and Welfare 87, 102, 111.
Tabla 7.- Criterios diagnósticos de CID establecidos en Japón. (87,102,111) Puntos 1) T. Protrombina (ratio) 1 1.25 - 1.66 2 > 1.67 2) Fibrinógeno (g/l) 1 - 1.5 < 1 1 2 3) FDPs (mg/ml) 10 - 20 20 - 40 1 2 4) Plaquetas (103/ml) 80 - 120 50 - 80 < 50 1 2 3 5) Hemorragia. 1 6) Fallo Orgánico por trombosis 1 Score: ³ 7: CID 6: Probable CID 5 o - : No CID ( Excepto en Leucemias) Test confirmación: Dímero D, complejos TAT. y complejos PLM-a2-AP elevados EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG |
La regla básica en el tratamiento del shock es la restauración de la microcirculación. El reemplazamiento de fluidos y la vasodilatación con adecuada oxigenación tisular, son la piedra angular de la terapéutica, ya que restaurarán las funciones inhibitorias de los sistemas de coagulación. A nivel prehospitalario el enfoque esta dirigido hacia el control del sangrado y colocación de vía de acceso venoso para reponer con solución Ringer o salino a según este a disposición, es importante resaltar que la supervivencia del paciente depende del control del factor desencadenante.
Las fracturas deben ser estabilizadas. La cuidadosa monitorización de las funciones hemodinámicas, pulmonares y renales, facilitarán la pronta institución de medidas de soporte, tales como drogas inotropas para mantener el gasto cardiaco, restablecimiento del equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base, etc. Cualquier órgano que falle necesitará soporte.
Las drogas inotropas deben ser autorizadas y previamente calculada su dosificación por un médico del hospital de base a donde se traslade el paciente chocado. Es recomendable que la unidad médica este abastecida de microgoteros y al llegar al centro de salud se deberá cambiar la vía de acceso venoso periférica por una vía de acceso central.
El tratamiento de la CID es muy controvertido y a esta controversia se añade la confusión y la especulación. En general, existe una percepción global de que la terapéutica es a menudo fútil, y la mayoría de los comentarios publicados, están basados sobre tradiciones más que sobre hechos, y en emociones más que en juicios clínicos 4,27,28. La controversia nace también de la falta de estudios controlados, de extremada dificultad en su confección, debido a la gran variedad de mecanismos iniciadores, presentaciones clínicas y grados de gravedad. Así una conducta terapéutica puede ser eficaz para una etiología particular pero no para otras, e incluso la terapia cambia, dependiendo de si la manifestación más grave es la hemorragia o la trombosis.
Hay una serie de puntos de consenso en el tratamiento de la CID pero las decisiones terapéuticas deben ser individualizadas a cada caso, tras cuidadosa consideración del mismo (tabla 8).
Tabla 8 : Terapia secuencial de la coagulación intravascular diseminada Terapia individualizada
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La base fundamental del tratamiento de la CID es un programa de 5 puntos:
- Eliminar el proceso precipitante,
- Minimizar la afección local,
- Detener la actividad proteolítica,
- Reponer los componentes deplecionados,
- Soporte vital de órganos afectados.
Las fracturas deben ser estabilizadas, los tejidos desvitalizados o necróticos retirados, los restos placentarios y amnióticos legrados, e incluso en los casos más graves se debe realizar histerectomía radical, etc. Esto puede ser a veces suficiente para mejorar una situación de CID que atenta contra la vida.
2. Minimizar la afección local (lesión endotelial). El proceso inflamatorio local debe ser parado. La regla básica en el tratamiento del shock es la restauración de la microcirculación. El reemplazamiento de fluidos y la vasodilatación con adecuada oxigenación tisular, son la piedra angular de la terapéutica, ya que restaurarán las funciones inhibitorias de los sistemas de coagulación (PC, TRM, AT-III...)117, 118, 119, 120. La corrección de la activación proteolítica local y de la liberación precoz de mediadores inflamatorios por medios farmacológicos, pueden ser medidas de ayuda.
Diversos Ac monoclonales o inhibidores de índole farmacológica contra la TNF, IL-ILra-1, FAP,FT, y demás mediadores están en curso de estudio, alguno de ellos con resultados alentadores 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127.
3. Detener la actividad proteolítica. Ya hemos dicho que la complejidad de la enfermedad hace casi imposible plantear buenos estudios clínico terapéuticos. La inhibición de la TB ha sido desde hace mucho tiempo el mayor pilar del tratamiento de la CID, y por lo tanto, la Heparina la droga más ampliamente usada.
En modelos experimentales la heparina es beneficiosa cuando se da a animales antes de inducir la CID pero no después. En la mayoría de las circunstancias clínicas el enfermo con CID es visto cuando el proceso está ya bien establecido, y por tanto es de esperar que la heparina sea inefectiva. Las indicaciones para el tratamiento con heparina y las dosis requeridas no están establecidas, y ninguno de los trabajos publicados han demostrado una reducción de la mortalidad en pacientes tratados con heparina 24,128. Por contra, la administración de la heparina puede agravar seriamente la hemorragia de muchos pacientes. Otro argumento contra el uso de la heparina, es su dudosa eficacia en casos de deficiencias de AT-III. Un recuento de plaquetas bajo, puede por otra parte causar hipersensibilidad a Heparina.
Independientemente de estas consideraciones, algunos autores han demostrado que la administración de heparina es beneficiosa en algunas categorías de CID aguda y crónica. Incluyendo Púrpura Fulminante, Leucemia Promielocítica Aguda, síndrome de “feto muerto” (en el momento de la evacuación), y aneurisma de aorta (previa a la resección). También está indicada en el tratamiento de las complicaciones troboembólicas en grandes vasos, y antes de la cirugía en los enfermos con carcinomas metastásicos. La heparina puede ser también útil, en los casos en que la reposición de los componentes de coagulación falla para detener una hemorragia masiva o para incrementar los niveles de factores hemostáticos. Indicaciones menos establecidas de la heparina incluyen, necrosis de la piel, gangrena de partes acras, aborto séptico, hemólisis postransfusión de sangre no compatible, y embolismo de líquido amniótico.
La heparina será usada con mucha cautela en las condiciones clínicas citadas en el párrafo anterior. En ausencia de trombosis de grandes vasos una dosis de 5-10 ui/Kg/h puede ser efectiva, escalando dosis si no se obtiene respuesta aunque las dosis altas de heparina en pacientes con CID están asociadas con un alto riesgo de sangrado, y en la mayoría de los casos su valor terapéutico es cuestionado. Una excepción es el paciente con CID crónica y trombosis de grandes vasos (Síndrome de Trouseau) en los que la heparina será dada en dosis suficientes para alargar el TTPa al menos a 1.5 veces el tiempo control. Por último, recientemente han aparecido en la literatura, estudios con buenos resultados en series de pacientes con CID, tratados con heparina de bajo peso molecular 112, 129.
La infusión de inhibidores naturales de la TB tales como la AT-III y la PC con o sin heparina es otra modalidad terapéutica ensayada, 117,130,131,132. En un modelo animal de sepsis, la AT-III administrada antes de la endotoxina previene la CID y mejora la mortalidad de los animales. No obstante, la supervivencia no mejora si la AT-III se da después de la endotoxina. Esto puede explicar la disparidad de resultados en los estudios clínicos limitados que han sido hechos hasta ahora 133.
Independientemente de ello, una aparente reducción en la mortalidad asociada a la resolución de CID, en pacientes tratados con infusión de concentrados de T-III, indica que está justificado un gran estudio multicéntrico para determinar si el tratamiento con AT-III está indicado y cuando hacerlo 134,135,136,137.
La infusión de PC ha mostrado pocos efectos benéficos en un modelo animal de sepsis y CID, pero su efecto en humanos aún no ha sido establecido 91,136,137.
Los inhibidores sintéticos de las serinproteasas, Gabexate mesilato 34, 111 , y Nafamostast mesilate 19 , han sido usados en el tratamiento de enfermos con CID, con aparentes buenos resultados. Estos preparados tienen ventaja con respecto a la heparina en cuanto que no dependen para su acción de los niveles de AT III del paciente, pero presentan el inconveniente de inhibir la PLM y por tanto, favorecer la trombosis en la microcirculación.
Otros inhibidores naturales, como el C1-INH, la alfa-1-AT de Pittsburg, el FTPI y la r-TRM, han probado efectos beneficiosos tanto en estudios animales como en humanos 17, 45, 88, 138, 139, 140 . Fourrier y cols.136 , abogan por la combinación de una terapia sustitutiva. Desde un punto de vista teórico tal suplementación múltiple puede combinar inhibidores de la vía intrínseca (C1-INH), de la extrínseca (TFIP o monoclonal anti-TF) y de la generación de TB (AT-III o PC/PS). El alto costo de este tratamiento limita claramente su uso, aunque ensayos clínicos bien diseñados pueden ser la clave en el uso de estos preparados.
Los pacientes con CID no serán tratados con agentes antifibrinolíticos tipo Ac.épsilon-amino-capróico o Ac Tranexámico, ya que la inhibición de la fibrinolisis favorece los fenómenos de microtrombosis. Una situación diferente es la de los pacientes con CID acompañada de Fibrinolisis primaria, como son los casos de Leucemia Promielocítica aguda, hemangiomas gigantes, golpe de calor, embolismo de líquido amniótico, y carcinoma metastásico de próstata. En estos casos el uso de antifibrinolíticos puede ser considerado cuando:
- El paciente sangra profusamente y no responde a la terapia de reemplazamiento,
- Se observa fibrinolisis excesiva (lisis del coágulo rápida o un tiempo de lisis de euglobulinas muy corto). En estos casos el uso de antifibrinolíticos, será precedido de la reposición de factores de coagulación y del uso de heparina en perfusión continua. Al contrario, varios estudios experimentales demuestran la efectividad del rt-PA o la UK en modelos de shock séptico experimental, en cuanto a disminución de la mortalidad y de los trastornos de la hemostasis se refiere 6, 141, 142.
Algunos autores recomiendan el aporte empírico de Vitamina K y de Ácido Fólico ya que pueden existir deficiencias en la mayoría de los casos 2,4,7.
5. Soporte vital de órganos afectados. La cuidadosa monitorización de las funciones hemodinámicas, pulmonares y renales, facilitarán la pronta institución de medidas de soporte, tales como drogas inotropas para mantener el gasto cardiaco, restablecimiento del equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base, etc. Cualquier órgano que falle necesitará soporte. En caso de SDRA, la institución lo más precoz posible de tratamiento con respiración mecánica, y suplemento de Oxígeno, limpieza del árbol bronquial de secreciones, y PEEP son partes del óptimo cuidado de estos enfermos. La Hipertensión pulmonar debe ser evitada. El fracaso renal agudo se tratará con hemofiltración o hemodiálisis.
Resucitación circulatoria o agentes inotrópicos, ventilación, hemodiálisis.
Reposición de sangre en caso de sangrado o con alto riesgo de sangrado (post-cirugía, pre-procedimiento): Plaquetas si están por debajo de 50x109/l (4-8 unidades = 1-2 dosis de adulto); Plasma fresco congelado si los tiempos de coagulación están prolongados-15 ml/kg (1 litro = 4 unidades = 1 dosis de adulto)
Crioprecipitados para mantener el fibrinógeno >1.0 g/l-1-1.5/10 kg (10 unidades = 1 dosis de adulto)
Proteína C activada en adultos con sepsis severa y falla multiorgánica, si las plaquetas no están por debajo de 30x109/l
Mortalidad, factores pronósticos
Tanto la CID como la enfermedad subyacente contribuyen a unas altas tasas de mortalidad. Esta se correlaciona con el número y la intensidad de órganos o sistemas implicados, con el grado de fallo hemostático, y con la edad de los pacientes. La frecuencia de éxitus en cinco grandes series de pacientes con CID se mueve en el rango de 42-86%, independientemente del uso o no de heparina. (7)
En cuanto al pronóstico, se han buscado por diversos autores, los parámetros más significativos que en su evolución puedan tener un valor pronóstico en el desenlace de este tipo de enfermos. Dependiendo de la patología subyacente asociada y de la metodología empleada, se ha dado valor pronóstico a varios de ellos. Así, Fourrier y col (91), encuentra una mortalidad elevada en enfermos sépticos con PC/PS y AT-III en niveles bajos, y que no se recuperan con tratamiento oportuno. Gando y col, en un estudio realizado en enfermos traumatizados con y sin implicación de SNC, encuentra valor pronóstico a las cifras de t-PA, PAI-1 y Fibrinopéptido A (FPA) , y en dos estudios más reciente a TRM y ELA (19, 34, 57, 87). Lorente y cols (101), en un estudio realizado en 48 enfermos sépticos, apuntan que los enfermos no sobrevivientes tienen un perfil hemostático particular, caracterizado por una marcada activación de la coagulación y una más intensa inhibición de la fibrinolisis y concluyen, al igual que Páramo y cols, y Hesselvik y cols (58, 88), que unos niveles de PAI-1 elevados junto con baja actividad de PLG, PLM y alfa2-AP, contribuyen de forma manifiesta al desenlace fatal. Asakura y cols, encuentran igualmente valor pronóstico al FT en enfermos con cáncer que desarrollan CID (76). Ono y cols (102), encuentran correlación directa de PAF con endotoxina e inversa con el recuento de plaquetas, dando valor pronóstico al PAF en enfermos sépticos con CID y no en casos de CID en enfermos con patología oncológica. Por ultimo, Wada y cols (103) usando el DIC-score, establecido por el Japanese Ministry of Health and Welfare ( ver en apartado de diagnóstico), encuentran una correlación entre el desenlace y el citado score con el que se inició el tratamiento. Los enfermos con Score elevado al comienzo del tratamiento tienen un peor pronóstico, e incluso indican que los niveles plasmáticos de Dímero DD, complejos TAT y complejos PLM-a2-AP, pueden llevarnos a diagnóstico de un estado de pre-CID, que nos permita iniciar un tratamiento con muchas más posibilidades de éxito.l
Nuevas informaciones sobre la fisiopatología y el tratamiento de la CID llevarán a un mejor pronóstico de estos pacientes que tienen una alta mortalidad. Se debe poner el énfasis en la relación entre los mediadores y los factores que propagan la generación de la trombina, especialmente en lo que respecta a la relación entre inflamación y la coagulación.
- Tratamiento de la coagulación intravascular diseminada
- Tratamiento agresivo de la causa subyacente
Puntos claves:
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► Nuevos aspectos sobre la Coagulación Intravascular Diseminada (CID)
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