Epigenética, síndrome metabólico y desarrollo intrauterino
Efecto de la restricción del crecimiento intrauterino: El desarrollo intrauterino en un ambiente desfavorable (insuficiencia placentaria, desnutrición u obesidad materna) provoca cambios epigenéticos que determinan el metabolismo del paciente adulto.
Autor(es): Kopec G, Shekhawat P, Mhanna M
Enlace: Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity:Targets and Therapy 40:285-295, Jul2017
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La sobrevida de los niños nacidos en forma prematura ha aumentado significativamente en las últimas décadas, de igual manera que la prevalencia de obesidad infantil. Este trastorno aumenta el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad, la presión arterial y la hemoglobina glucosilada.
En estudios de seguimiento a largo plazo se demostró la relación entre la prematuridad neonatal y la muerte temprana por anomalías congénitas, enfermedad cardiovascular, enfermedad respiratoria y trastornos endocrinos.
Diversos autores también propusieron la asociación entre el retraso del crecimiento intrauterino y la salud del adulto, debido a la capacidad de adaptación del feto para sobrevivir en un ambiente no adecuado, como la insuficiencia placentaria, la desnutrición o la obesidad materna. Estas alteraciones inducen cambios epigenéticos en la estructura del ADN que provocan resistencia a la insulina y el aumento de la tasa de síndrome metabólico.
La presente revisión evaluó la asociación entre la alteración del desarrollo intrauterino y la prematuridad, y sus efectos sobre la resistencia a la insulina, la obesidad, la hipertensión, el síndrome metabólico y el papel de la epigenética en la fisiopatología de estas enfermedades.
Se realizó una búsqueda bibliográfica con la combinación de las siguientes palabras clave: restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), pequeño para la edad gestacional (PEG), prematuridad, síndrome metabólico, hipertensión, diabetes, resistencia a la insulina, epigenética y obesidad. La RCIU se definió como cualquier restricción del crecimiento en el último trimestre.
El PEG se estableció en cualquier niño con un peso menor al décimo percentil. Los autores aclaran que los recién nacidos pueden presentar PEG, RCIU, ambos o ninguno. La PEG se definió a partir de un peso al nacer por debajo del percentilo 10 para la edad gestacional. El RCIU se definió como una restricción del crecimiento ocurrida durante el último trimestre.
Recientemente, se halló que la metilación del ADN y la modificación de las histonas son la base de un mecanismo de control de transcripción que no altera la secuencia genética. Este mecanismo consiste en la metilación de un nucleótido.
Las regiones sin metilar suelen estar asociadas con genes promotores. La metilación silencia al gen y recluta enzimas que realizan modificaciones silenciadoras sobre las histonas; esto potencia la inhibición de la transcripción. Las histonas son proteínas que envuelven al ADN y forman los nucleosomas.
Cuando el ADN está enrollado, es imposible la transcripción a ARN mensajero, pero existen otros mecanismos alternativos de modulación, que forman un código de histonas que determina el estado de la cromatina y el grado de inhibición de la transcripción genética.
Se estima que estas modificaciones desempeñan un papel en la programación fetal. Las alteraciones en el crecimiento fetal debido a una mala nutrición materna no solo provocan RCIU sino, también, cambios epigenéticos asociados con trastornos metabólicos. Esto se comprobó en niños nacidos en tiempos de hambruna: los hijos de los sobrevivientes tuvieron tasas más altas de enfermedad cardiovascular, diabetes y dislipidemia en su adultez.
La teoría del origen asociado con la evolución de la salud y la enfermedad postula que el organismo es programado desde la vida intrauterina para prepararse a un entorno nutricionalmente adverso al nacer.
► Insulina, epigenética, obesidad y RCIU
El factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1) cumple un papel central en la aparición del síndrome metabólico y la obesidad. Los pacientes con deficiencia de esta proteína presentan resistencia a la insulina; además, se observó la asociación entre los niveles del IGF-1 y la disminución del riesgo de enfermedad coronaria y el aumento de la sensibilidad a la insulina. Los fetos y los recién nacidos de madres con deficiencia
uteroplacentaria tienen niveles bajos de IGF-1.
La RCIU se define como la inhabilidad para alcanzar el crecimiento potencial intrauterino; puede ser simétrico o asimétrico: el primero es provocado por un síndrome genético, infecciones congénitas, enanismo, el uso de fármacos o el consumo de drogas y errores del metabolismo, en tanto que el segundo está asociado con disfunción placentaria y la falta de una nutrición adecuada, aunque en países desarrollados también se relaciona con la hipertensión arterial, el tabaquismo, la diabetes gestacional y el lupus.En cuanto a la diabetes tipo 2, en los recién nacidos con RCIU grave se observa la disminución de la masa de las células beta pancreáticas y de la secreción de insulina. Los adultos jóvenes nacidos con RCIU tienen una secreción 30% menor de sensibilidad a la insulina y no tienen la capacidad de secretar una cantidad suficiente para compensar la resistencia a la insulina.
El síndrome metabólico agrupa diversas enfermedades de alta prevalencia que aumentan el riesgo cardiovascular, como la resistencia a la insulina (como componente principal), la obesidad central, la hipertensión, dislipidemia y la inflamación.
La insulina actúa en diversas vías: una modifica la proteinquinasa activada por mitógenos, que induce la vasodilatación mediada por el óxido nítrico y el crecimiento del músculo liso. La sobreestimulación del crecimiento del músculo liso y la disminución del óxido nítrico producen disfunción vascular e hipertensión.
En diversos estudios se describió la asociación entre la RCIU, el PEG y la resistencia a la insulina. Al alcanzar la adultez, estos pacientes presentan concentraciones mayores de insulina, proinsulina y glucosa, en comparación con los adultos nacidos con peso normal. Además, en los niños nacidos antes de término, en la prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa se observa la atenuación de la respuesta a la proteína ligadora de IGF, lo que sugiere resistencia a la insulina de origen hepático.
La resistencia a la insulina también se asocia con una edad gestacional menor, comprobada al analizar los niveles de insulina en recién nacidos y niños. También se comprobó que los adultos que nacieron prematuramente tuvieron más posibilidades de recibir tratamiento con hipoglucemiantes, de presentar trastornos de la glucemia y valores mayores de presión arterial que los adultos nacidos en término.
También se demostró la asociación entre el síndrome metabólico y el PEG. Los pacientes adultos nacidos con PEG tuvieron más probabilidades de presentar síndrome metabólico en comparación con sus pares, nacidos con peso normal; no obstante, algunos estudios que señalaron estos resultados habían hallado diferencias socioeconómicas significativas.
Además, se verificó la relación entre la prematuridad y el síndrome metabólico: los adultos nacidos prematuros tuvieron mayor tejido adiposo abdominal y deposición intracelular de lípidos en músculos e hígado respecto de los adultos nacidos en término.
Otros autores hallaron un mayor porcentaje de grasa corporal, tasas altas de síndrome metabólico, valores mayores de presión arterial y de la circunferencia de la cintura en esta población,además de niveles más altos de uricemia y de transaminasas. Todas las características mencionadas aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular.
► Hipertensión, síndrome metabólico, RCIU y prematuridad
La insulina produce vasodilatación y reabsorción renal de sodio. El síndrome metabólico altera la primera, pero no la segunda. En combinación, estos dos trastornos causan hipertensión.
Las propiedades simpaticomiméticas de la insulina no disminuyen en pacientes con resistencia a la insulina, lo que empeora el cuadro. Los pacientes con resistencia a la insulina pueden responder de menor forma al ser tratados con antihipertensivos.
Además, existe una relación entre el metabolismo de los ácidos grasos y el sistema renina-angiotensina aldosterona: los adipocitos producen un angiotensinógeno y, al aumentar la masa de estas células, se incrementa la secreción de esta proteína.
Los estudios que informaron la asociación entre la RCIU, el PEG y la hipertensión en adultos son escasos, pero se demostró que los adultos nacidos con PEG tuvieron valores mayores de presión arterial diastólica respecto de aquellos nacidos con peso gestacional normal, independientemente de la situación socioeconómica. También se comprobó que el peso al nacer se relaciona de forma inversa con la hipertensión. Asimismo, los adultos que tuvieron RCIU presentan más probabilidades de requerir tratamiento antihipertensivo.
En estudios realizados en niños nacidos con bajo peso se observó el aumento de la prevalencia de obesidad e hipertensión; estas diferencias se asociaron con el sexo. Las mujeres tuvieron valores mayores de presión arterial que los controles nacidos con peso normal, en tanto que los varones mostraron un perfil lipídico más desfavorable.
Los niños prematuros o con RCIU están expuestos a cambios epigenéticos que pueden favorecer la aparición de resistencia a la insulina, obesidad y dislipidemia, los tres componentes principales del síndrome metabólico.
La mayoría de los autores coincide en que existe una asociación entre la RCIU, la prematuridad, el bajo peso al nacer y la progresión de los trastornos metabólicos mencionados, además de valores elevados de presión arterial y aumento del riesgo cardiovascular.
En conclusión, son necesarios más estudios para conocer las asociaciones y las posibilidades de tratamiento para proteger la salud de las generaciones futuras durante la concepción y el embarazo.
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