Corazón, bazo y cerebro: El eje neuroinmune en el control cardiovascular
La hipertensión arterial ya no puede pensarse igual: Los cardiólogos han pasado por alto los avances que surgen de las investigaciones de los mecanismos que subyacen a la neuromodulación de la inmunidad.
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La presión evolutiva produjo 2 reguladores maestros de la homeostasis fisiológica: el sistema nervioso y el sistema inmunológico.
Cualquiera que sea la amenaza para la homeostasis, la inmunidad organiza respuestas complejas que comprenden una fase de defensa inicial que generalmente conlleva la destrucción de tejidos seguida de una fase reparadora.
Sin embargo, en algunas condiciones, la resolución de la fase destructiva falla, y la inflamación excesiva puede desencadenar daños continuos y respuestas inmunes aberrantes.
Aunque la interacción entre estos 2 sistemas evolutivamente altamente conservados es reconocida desde hace mucho tiempo, caracterizada incluso en especies antiguas, la investigación de los mecanismos fisiopatológicos que regulan su conversación recíproca ha sido objeto de una investigación de inmunología y neurociencia innovadora solo en las últimas décadas. Este es particularmente el caso de la biología cardiovascular.
► Señales neuronales que controlan las respuestas inmunes
En el año 2000, hace casi 20 años, Kevin Tracey descubrió que un reflejo neural que pasa a través del nervio vago modula la respuesta inmune sistémica a la invasión patógena, un fenómeno que posteriormente se conoce como la vía antiinflamatoria colinérgica.1
Después de una investigación adicional, se hizo evidente que este reflejo vagal involucraba a los receptores nicotínicos de acetilcolina, específicamente la subunidad α 7 (α7nAChR). Esta observación, que muestra por primera vez la existencia de interacciones neuro-inmunes, allanó el camino para muchas investigaciones preclínicas posteriores que ampliaron nuestra comprensión de la regulación neuronal de la inmunidad.2
Investigaciones que buscan traducir este concepto en un enfoque terapéutico basado en respuestas inmunitarias neuromoduladoras pronto se convirtió en un campo en rápida evolución que exploraba la posibilidad de tratar afecciones gravemente debilitantes caracterizadas por anomalías inmunitarias e inflamación crónica.
► Modulación neural de la función cardiovascular
Antes del descubrimiento de la vía antiinflamatoria colinérgica, las respuestas de lucha o huida orquestadas por el sistema nervioso autónomo (SNA) a través de los reflejos neuropáticos simpáticos y parasimpáticos se consideraron el dominio de los cardiólogos durante muchas décadas.
De hecho, el SNA tiene una influencia significativa en la función cardiovascular en muchos niveles. El desequilibrio entre los brazos simpático y parasimpático acompaña a muchas enfermedades cardiovasculares (ECV) e interactúa con el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el otro sistema patofisiológico principal involucrado en la regulación de la función cardiovascular.
La presión arterial siempre ha sido considerada la función cardiovascular arquetípica regulada por los reflejos neurales. Por lo tanto, los científicos clínicos han desarrollado técnicas de vanguardia para estudiar la actividad del sistema nervioso simpático en pacientes afectados por ECV.
Durante décadas, la microneurografía de efferentes simpáticos posganglionares dirigidos a la vasculatura del músculo esquelético y la diseminación de norepinefrina en el plasma en pacientes con hipertensión esencial mostró que una proporción significativa de pacientes presentaban salida simpática activada. Por lo tanto, los cardiólogos se interesaron en desarrollar dispositivos para modular el equilibrio entre los brazos simpático y parasimpático del SNA.
► Control neuroinmune de la función cardiovascular
Los cardiólogos han pasado por alto los avances que surgen de las investigaciones de los mecanismos que subyacen a la neuromodulación de la inmunidad.
Podría decirse que los cardiólogos han pasado por alto los avances que surgen de las investigaciones de los mecanismos que subyacen a la neuromodulación de la inmunidad, y los dos campos de investigación siguieron caminos separados durante mucho tiempo. Además, la inmunidad no se incluyó en la miríada de mecanismos fisiopatológicos implicados en la compleja etiología de la hipertensión.
Aunque las observaciones anteriores sugirieron que el sistema inmunológico podría estar involucrado en el inicio de la hipertensión, estas ideas se ignoraron durante décadas hasta que el innovador trabajo del laboratorio de David Harrison3 demostró con elegancia que los linfocitos son necesarios para aumentar la presión arterial en el modelo experimental de hipertensión ampliamente utilizado. con exposición crónica a la angiotensina II.
A pesar de las implicaciones significativas de estos hallazgos, la respuesta inmune involucrada en la hipertensión continuó considerándose en gran parte como parte de la reacción inflamatoria al daño en el órgano diana.
La eficacia inadecuada o incompleta de las terapias antihipertensivas actuales puede explicarse, al menos en parte, por nuestra falta de apreciación de los mecanismos inmunitarios patógenos
Sin embargo, al igual que con todos los campos que emergen rápidamente, muchos grupos se interesaron en la base inmunológica de la hipertensión, aumentando la conciencia de que la eficacia inadecuada o incompleta de las terapias antihipertensivas actuales puede explicarse, al menos en parte, por nuestra falta de apreciación de los mecanismos inmunitarios patógenos. Sin embargo, la forma en que estos conceptos novedosos podrían integrarse con los mecanismos clásicos que regulan la presión arterial permaneció en gran parte sin explorar.
Es interesante observar que la evidencia mostró lesiones en regiones cerebrales específicas involucradas en la detección de sustancias circulatorias periféricas, como el órgano subfornico, que previenen la activación inmune y los efectos hipertensivos de la angiotensina II, lo que sugiere la participación de señales neurales centrales que integran las respuestas inmunes y vasculares.
Por lo tanto, se volvió concebible que el reflejo neural que gobierna las respuestas inmunitarias, identificado como el llamado reflejo antiinflamatorio colinérgico, también podría estar involucrado en la hipertensión, lo que ayudaría a dilucidar cómo los sistemas gemelos nervioso e inmunológico están involucrados crucialmente en la regulación de la presión arterial.
Al perseguir esta hipótesis, encontramos que el bazo tiene un papel sin precedentes en la hipertensión, por lo que el cerebro se conecta a este órgano linfoide secundario para cebar las células inmunitarias que posteriormente se reclutan a los órganos objetivo cruciales para la regulación de la presión arterial.
La información mecanicista sobre este eje del bazo / cerebro nos llevó a descubrir una nueva vía molecular que media la interacción neuroinmune establecida por la liberación mediada por noradrenérgicos en el bazo del factor de crecimiento placentario, un factor de crecimiento angiogénico que puede abordarse con enfoques farmacológicos.4,5
Para determinar cómo esta vía refleja recién reconocida se estableció a nivel anatómico para regular la presión arterial, un paso tecnológico hacia adelante que involucra la microneurografía del nervio esplénico simpático se hizo necesario.5 Con este enfoque, mapeamos un reflejo vago-esplénico activado por desafíos hipertensivos y transmitido al bazo, órgano principal de la inmunidad, revelando una nueva vía esencial involucrada en la hipertensión arterial.
► Perspectivas clínicas y direcciones futuras
Es una oportunidad para que la cardiología aclare el camino neuroinmune en la hipertensión
Al igual que con todos los conceptos novedosos, estos hallazgos proponen una lista de nuevas preguntas; específicamente, esta es una oportunidad para que la cardiología aclare el camino neuroinmune en la hipertensión.
Primero, debemos delinear el reflejo neuroinmune responsable de orquestar una respuesta inmune no indispensable a los desafíos hipertensivos, en oposición a la visión tradicional de los circuitos neuronales con cableado en el SNA que modulan el sistema cardiovascular (Figura).
Figura. La vía neuroinmune en la hipertensión arterial. Representación esquemática de la vista típica de los circuitos neuronales de cableado del sistema nervioso autónomo que modulan la función cardiovascular. La recientemente reconocida vía del reflejo neuroinmune conecta el cerebro con el bazo a través de los nervios eferentes colinérgicos y simpáticos integrados a nivel del ganglio mesentérico celíaco. La contextualización del circuito neural fisiopatológico que modula el sistema inmunitario en los reflejos simpáticos clásicos que regulan las funciones cardíaca, renal y vascular permite la posibilidad de identificar dianas terapéuticas para la hipertensión en los componentes recientemente identificados del reflejo neuroinmune.  EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG |
Hasta la fecha, hemos considerado los mecanismos reflejos simpáticos y parasimpáticos aferentes y eferentes implicados en la regulación de la presión arterial en la vasculatura, los riñones y el corazón, pero casi ignoramos la presencia de órganos inmunes y sus circuitos neurales relacionados dentro de esta arquitectura.
Además, los hallazgos obtenidos en el contexto de la hipertensión deben alentar a los investigadores a examinar otras ECV en las que el desequilibrio de SNA influye de manera crítica en el resultado clínico.
Numerosos hallazgos que respaldan el concepto de que los leucocitos son participantes esenciales en varias etapas de la progresión y complicación de la ECV6 sugieren que el reflejo neuroinmune debe considerarse uno de los mecanismos fisiopatológicos que regulan la aterosclerosis, la isquemia de miocardio y la insuficiencia cardíaca.
Por último, sería interesante reconsiderar, desde la perspectiva de los cardiólogos, los primeros resultados obtenidos por la estimulación del nervio vago en la endotoxemia. El laboratorio de Tracey1,2 descubrió que la activación del reflejo neural esplénico con dispositivos bioelectrónicos protegió a los ratones de una de las consecuencias más letales del shock séptico (es decir, hipotensión dramática).
Ahora sabemos que la activación de la misma neuromodulación esplénica es necesaria para aumentar la presión arterial en los desafíos hipertensivos. ¿Podría ser posible que las 2 observaciones estén estrechamente relacionadas y que encontrar una manera de afinar este reflejo neuronal pueda ser beneficiosa?
En general, estos avances recientes proporcionan un camino a las pruebas clínicas de estrategias terapéuticas dirigidas a modular el reflejo neuroinmune en la hipertensión.
La identificación del factor de crecimiento placentario como fundamental para los mecanismos neuroinmunes involucrados en la hipertensión aumenta la posibilidad de utilizar enfoques farmacológicos dirigidos a esta vía.
Además, el progreso que está surgiendo en la medicina bioelectrónica, que recientemente ha obtenido resultados prometedores en trastornos autoinmunes con dispositivos implantables capaces de modular los reflejos inflamatorios2 debería alentar a los investigadores a diseñar enfoques terapéuticos para la hipertensión y enfermedades cardiovasculares relacionadas con estos nuevos e interesantes conceptos.
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1. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M, Yang H, Botchkina GI, Watkins LR, Wang H, Abumrad N, Eaton JW, Tracey KJ. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin.Nature. 2000;405:458–462. doi: 10.1038/35013070
2. Chavan SS, Pavlov VA, Tracey KJ. Mechanisms and therapeutic relevance of neuro-immune communication.Immunity. 2017;46:927–942. doi: 10.1016/j.immuni.2017.06.008
3. Norlander AE, Madhur MS, Harrison DG. The immunology of hypertension.J Exp Med. 2018;215:21–33. doi: 10.1084/jem.20171773
4. Carnevale D, Pallante F, Fardella V, Fardella S, Iacobucci R, Federici M, Cifelli G, De Lucia M, Lembo G. The angiogenic factor PlGF mediates a neuroimmune interaction in the spleen to allow the onset of hypertension.Immunity. 2014;41:737–752. doi: 10.1016/j.immuni.2014.11.002
5. Carnevale D, Perrotta M, Pallante F, Fardella V, Iacobucci R, Fardella S, Carnevale L, Carnevale R, De Lucia M, Cifelli G, Lembo G. A cholinergic-sympathetic pathway primes immunity in hypertension and mediates brain-to-spleen communication.Nat Commun. 2016;7:13035. doi: 10.1038/ncomms13035
6. Swirski FK, Nahrendorf M. Leukocyte behavior in atherosclerosis, myocardial infarction, and heart failure.Science. 2013;339:161–166. doi: 10.1126/science.1230719
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