Tratamiento de la tos asociada a la enfermedad pulmonar intersticial
Guía CHEST e informe del panel de expertos: La tos crónica en la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) causa un deterioro significativo en la calidad de vida. Se necesitan enfoques de tratamiento efectivos para la tos asociada con la EPI.
Autor(es): Surinder S. Birring, Joanne E. Kavanagh, Richard S. Irwin, Karina A. Keogh, Kaiser G. Lim, Jay H. Ryu
Enlace: Chest. 2018;154(4):904-917.
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La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) comprende una amplia gama de trastornos pulmonares agudos y crónicos que afectan tanto a las vías respiratorias como al parénquima pulmonar con cantidades variables de inflamación y fibrosis. La tos es un síntoma común asociado con la EPI y puede ser el síntoma de presentación en algunos pacientes. La tos en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) ha sido la mejor estudiada de todas las EPI y la tos crónica está presente en hasta el 80% de los pacientes con FPI, aunque es probable que la proporción de pacientes con una tos problemática sea menor.1 La tos en la FPI se ha evaluado con herramientas validadas, como el monitoreo de la tos durante 24 horas y los cuestionarios de calidad de vida relacionados con la salud.2 La deficiencia en la calidad de vida relacionada con la salud en la tos asociada con la FPI es significativa y comparable con la tos crónica inexplicable.2,3
La presencia de tos en la FPI también tiene importancia pronóstica. Un estudio de 242 pacientes con FPI encontró que la tos predecía la progresión de la enfermedad, independientemente de la gravedad de la enfermedad.4 La tos era más prevalente en pacientes con fibrosis pulmonar más avanzada. Un desafío importante al evaluar la tos en pacientes con EPI es establecer si la tos es una consecuencia de la inflamación subyacente o la fibrosis, o debido a la presencia de una comorbilidad. En la FPI, mientras que el mecanismo de la tos puede ser una distorsión mecánica asociada con la fibrosis parenquimatosa pulmonar, se ha informado de una mayor sensibilidad al reflejo de la tos, el reflujo gastroesofágico y la inflamación de las vías respiratorias en pacientes con FPI y, por lo tanto, pueden ser mecanismos potencialmente importantes.5-8
La tos también es un síntoma común en pacientes con sarcoidosis pulmonar. Un estudio realizado por Sinha et al.9 informó que el 50% de los pacientes tenía tos crónica y esto se asoció con una calidad de vida pobre relacionada con la salud. Además, hubo una asociación significativa entre la frecuencia de la tos medida objetivamente con el control de la tos durante 24 horas y la calidad de vida relacionada con la salud. En el estudio de Sinha et al.9, la sensibilidad al reflejo de la tos evaluada con capsaicina fue el único predictor independiente de la frecuencia de la tos. La función pulmonar, la actividad de la enfermedad y la gravedad no fueron factores predictores de la frecuencia de la tos. En la EPI relacionada con la esclerodermia, la tos también es un síntoma frecuente y se asocia con una EPI más grave.10,11
La presente revisión sistemática aborda el problema de la tos crónica asociada con las EPI, incluida la sarcoidosis y la esclerodermia, en las áreas de manejo y direcciones futuras.
La metodología del Comité de Supervisión de la Guía del PECHO se usó para seleccionar al presidente del Panel de expertos para la tos y al panel internacional de expertos para realizar la revisión sistemática, la síntesis de la evidencia y el desarrollo de las recomendaciones y sugerencias.12
► Pregunta de revisión sistemática
La pregunta clínica clave para esta revisión sistemática, desarrollada por el grupo de redacción, fue: "¿Existe evidencia de efectos del tratamiento clínicamente relevantes para las terapias para la tos en la EPI?" La búsqueda en la literatura se generó luego de la creación de un PICO (Población, Intervención, Tabla de elementos Comparación, Resultado) (Tabla 1).
Tabla 1 :Criterios de elegibilidad Criterio Requisitos de estudio _________________________________________________________________________ Inclusión ▪ Publicado en cualquier momento antes del momento de la búsqueda (febrero de 2016) ▪ idioma inglés ▪ Cualquier diseño de estudio, serie de casos (≥ 10 sujetos) _________________________________________________________________________ Población ▪ Edad> 18 años ▪Diagnóstico de EPI, FPI o sarcoidosis. _________________________________________________________________________ Intervención ▪ Cualquier intervención farmacológica o no farmacológica. _________________________________________________________________________ Control / comparación ▪ Atención habitual / terapia estándar o placebo (si corresponde al diseño del estudio) _________________________________________________________________________ Salir ▪ Evaluación de la tos (medida con una herramienta validada / estandarizada) _________________________________________________________________________ EPI = enfermedad pulmonar intersticial; FPI = fibrosis pulmonar idiopática. EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG |
► Búsqueda de literatura
Los métodos de búsqueda utilizados para esta revisión sistemática se ajustaron a los descritos en “Metodologías para el desarrollo de las guías de PECHO y los informes de los paneles de expertos”.12 Se buscaron revisiones sistemáticas en PubMed y la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas, y Scopus (incluye EMBASE [Excerpta Medica base de datos]), PubMed, CINAHL (Índice acumulativo de enfermería y literatura relacionada con la salud), y el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados se realizaron búsquedas en otros documentos. Se realizaron búsquedas en todas las bases de datos desde la primera fecha disponible hasta febrero de 2016. Los términos de búsqueda utilizados se incluyen en el Apéndice 1 electrónico.
Los criterios de elegibilidad se alcanzaron por consenso entre todos los autores (Tabla 1). Dada la relativa escasez de datos en este campo, incluimos todos los tipos de estudios, incluidas series de casos de ≥ 10 pacientes. Los títulos y los resúmenes fueron revisados independientemente por dos de los autores (S.S.B. y J.E.K.) para identificar publicaciones potencialmente útiles, basadas en los criterios de inclusión y exclusión. Cuando hubo diferencias, se logró un consenso entre los dos revisores. Mientras que un tercer revisor independiente estaba disponible si no se llegaba a un consenso, no se producía una falta de consenso. El texto completo de los resúmenes seleccionados como potencialmente relevantes se revisó de forma independiente (nuevamente por S.S.B. y J.E.K.) con respecto a los criterios de elegibilidad. La inclusión de una medida de resultado de la tos estandarizada fue aceptable como punto final primario o secundario. Se seleccionaron revisiones sistemáticas que cumplían con los criterios de Población, Intervención, Comparación y Resultado en la búsqueda preliminar para un análisis más detallado.
► Evaluación de la calidad
Todos los estudios incluidos en la fase de texto completo fueron ensayos controlados aleatorios (ECA), y se llevó a cabo una evaluación de la calidad para cada estudio utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo.13 Para evaluar la calidad de cualquier revisión sistemática, la Herramienta de Revisión de la Documentación y la Evaluación fue utilizado.14 No existe una herramienta estandarizada disponible para evaluar la calidad de las series de casos, y estos estudios se evaluaron según los criterios sugeridos por la Agencia para la Investigación y Calidad de la Atención Médica.
► Evaluación de la fidelidad de la intervención.
Durante la revisión del texto completo, se examinó la metodología (incluida la suplementación en línea cuando estaba disponible) para determinar si los investigadores habían excluido sistemáticamente las causas alternativas comunes de la tos en su población de pacientes antes de la intervención.
► Recomendaciones de calificación
Cada recomendación se califica según la solidez de la recomendación y la calidad de la evidencia, como en el caso de todas las pautas de CHEST.12 La solidez de la recomendación se califica como fuerte (grado 1; es probable que se aplique a casi todos los pacientes) o débil (grado 2; condicional y solo aplicable a pacientes seleccionados). Esta clasificación se basa en la calidad de la evidencia, el equilibrio entre el riesgo y el beneficio potencial, la aceptabilidad para los pacientes y las consideraciones de recursos (por ejemplo, costo, disponibilidad, practicidad / carga). La calidad general de la evidencia para cada recomendación se califica como alta (grado A), moderada (grado B) o baja (grado C). Se utilizó un enfoque Delphi basado en el consenso estructurado para proporcionar asesoramiento experto sobre declaraciones de orientación.16 A este respecto, para que una recomendación o sugerencia fuera aprobada por el Panel de expertos para la tos, el 75% de los miembros elegibles del panel tenían que votar y el 80% De los que votaron tuvieron que estar totalmente de acuerdo o de acuerdo con la declaración. Todos los panelistas tuvieron la oportunidad de votar durante el ejercicio Delphi; ninguno se recusó debido a algún conflicto de intereses (e-Tabla 1). Un representante de pacientes que es miembro del Panel de expertos para la tos proporcionó información centrada en el paciente para esta guía y aprobó las sugerencias contenidas en este documento.
La Figura 1 resume los resultados de la revisión sistemática. La mayoría de las publicaciones se excluyeron solo por título o resumen porque no cumplían con los criterios de inclusión (702 de los 723 identificados por la búsqueda en la literatura). Se revisaron veintiséis publicaciones de texto completo y se excluyeron otras.16 Las razones más comunes para la exclusión en esta etapa fueron los estudios que no utilizaron un punto final de la tos estandarizado o validado o revisiones que no fueron sistemáticas. Finalmente, tres revisiones sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión se excluyeron porque los únicos estudios relevantes que contenían ya se incluyeron en nuestra revisión.17,18,19 Tres artículos20,21,22 cumplieron con los criterios de inclusión pero se publicaron después de la búsqueda inicial y se publicaron Posteriormente incluido en el acuerdo de todos los autores del informe del panel de expertos. Este proceso dio lugar a 10 estudios incluidos en esta revisión (Tabla 2). De estos, cinco se referían a la FPI, tres investigaron el uso de corticosteroides inhalados en la sarcoidosis pulmonar y dos investigaron terapias inmunosupresoras en la EPI relacionada con la esclerodermia.
Figura 1 Diagrama de flujo de revisión sistemática.
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► Evaluación de la calidad
En general, la calidad del estudio fue alta en los ensayos seleccionados para su inclusión en la revisión sistemática. En los ocho ECA incluidos, el riesgo de sesgo fue incierto en cuatro de los estudios en el área de selección (Tabla 3). Se identificó un alto riesgo de sesgo en un estudio en el informe de resultados selectivos.23 Este documento presenta nuevos análisis de los pacientes informados en un estudio anterior24 y un análisis de subgrupos post hoc. La metodología utilizada para determinar los subgrupos no estaba clara y, por lo tanto, este documento se clasificó como de alto riesgo de informe selectivo de resultados. Los dos estudios observacionales incluidos tienen un riesgo inherente de sesgo, al no tener un grupo de placebo y, por lo tanto, deben interpretarse con cautela.
► Diagnóstico de la tos
La tos en un paciente con EPI puede deberse a su enfermedad pulmonar subyacente. Sin embargo, debido a que la tos crónica se presenta con tanta frecuencia en la población general25, es probable que en algunos casos otras enfermedades sean responsables de la tos en pacientes con EPI (asma, bronquitis eosinofílica, causas de las vías respiratorias superiores, terapia con medicamentos) o que la tos pueda ser inexplicable Los pacientes con algunas EPI se tratan comúnmente con terapias inmunosupresoras y, por lo tanto, también deben considerarse las causas infecciosas.
Solo uno de los estudios incluidos26 informó el uso de un protocolo de diagnóstico estandarizado para evaluar la tos antes de su intervención; de lo contrario, no está claro si se excluyeron completamente las causas alternativas de la tos (p. ej., asma, síndrome de la tos en las vías respiratorias superiores). En cuatro estudios23,27-29, la tos no fue un enfoque importante del estudio y solo se examinó como un punto final secundario o terciario y, a menudo, como parte de una puntuación compuesta de síntomas, por lo que es poco probable que se haya realizado un protocolo de diagnóstico de la tos. usado. Horton et al34 y Birring et al20 completaron una evaluación de las causas identificables de la tos, pero no se registraron los detalles de esta evaluación. En el estudio de Theodore et al30, es posible que los pacientes incluidos hayan sido evaluados; sin embargo, esto no fue reportado.
Sugerencia 1. Para los pacientes con EPI que presentan una tos molesta, sugerimos que se evalúe a los pacientes para determinar la progresión de su EPI subyacente, o las complicaciones del tratamiento inmunosupresor (p. Ej., Efectos secundarios de los medicamentos, infección pulmonar) y que también se consideren para una investigación adicional. ensayos de tratamiento para su tos según pautas para la tos aguda, subaguda y crónica. (Declaración basada en el consenso no calificado)
► Tos en FPI
Si bien los ensayos principales de pirfenidona24,31,32 y nintedanib33 no informaron datos sobre el impacto del tratamiento en la tos (Tabla 4), Azuma et al23 utilizaron datos de un ensayo japonés anterior sobre pirfenidona24 para informar sobre el impacto de la pirfenidona en la tos en la FPI . Estos datos no se publicaron en el estudio inicial, pero la tos se incluyó como parte de un punto final terciario basado en síntomas compuestos, junto con disnea. Azuma et al. No informaron diferencias significativas en general en cuanto a la gravedad de la tos entre los brazos de tratamiento (pirfenidona en dosis altas y bajas) y placebo. Un estudio reciente de van Manen et al22 investigó el efecto de la pirfenidona en la tos asociada a la FPI utilizando herramientas validadas para el resultado de la tos (Leicester Cugh Monitor y Leicester Cough Questionnaire [LCQ]). Hubo una reducción del 34% en la frecuencia de tos objetiva y una mejora clínicamente significativa en la calidad de vida relacionada con la tos. La limitación de este estudio fue la falta de un grupo control.
Horton et al34 evaluaron la tos como punto final primario en pacientes con tos y FPI. Este fue un ensayo cruzado en el que todos los pacientes recibieron 12 semanas de tratamiento con 50 mg diarios de talidomida, aumentando en todos menos un paciente a 100 mg si no hubo mejoría en la tos después de 2 semanas. Todos los pacientes que recibieron talidomida recibieron habitualmente docusato de sodio y suplementos de vitamina B. El ensayo reclutó un pequeño número de pacientes (24 pacientes, de los cuales 20 completaron el ensayo). Hubo una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación del cuestionario de calidad de vida de la tos (un cuestionario de calidad de vida validado para la tos) (disminuyó 11.37 puntos; p <.001), puntuación analógica visual de la tos (VAS) (disminuyó en 31.2 mm; p <. 001), y el Cuestionario Respiratorio de San Jorge (disminuyó 11.7 puntos; P = .001).
El perfil de efectos secundarios de la talidomida es una preocupación obvia, incluido su potencial de teratogenicidad. Significativamente más pacientes que recibieron talidomida que placebo informaron eventos adversos (77% frente a 22%; P = .001). Los efectos secundarios más comunes fueron estreñimiento, mareos y malestar. No hubo eventos adversos graves durante el tratamiento. Tres pacientes requirieron una reducción de la dosis y los cuatro retiros del estudio se debieron a la falta de interés (n = 1) o la progresión de la enfermedad y la incapacidad de regresar para las visitas del estudio (n = 3). A pesar de que la mayoría de los pacientes experimentaron efectos secundarios, todos los participantes aceptaron la oferta de continuar con el tratamiento con talidomida al final del ensayo.
Sobre la base de esta evidencia, los autores recomendaron al CHEST Expert Cugh Panel que se considere la talidomida en las personas con FPI y tos crónica en las que se descartaron causas alternativas de la tos (grado 2c). Solo el 67% del panel votó a favor de esta recomendación, por lo que no se aprobó y se eliminó (se requiere un puntaje de aprobación del 80%). Es probable que las barreras prácticas para la prescripción de talidomida en muchos países, los efectos secundarios y las pruebas limitadas de un solo ensayo pequeño sean preocupaciones entre el CHEST Expert Cough Panel. El potencial de la talidomida debe investigarse más a fondo.
Un reciente estudio de prueba de concepto investigó la eficacia de una nueva formulación de cromolyn sodium inhalado (PA101) en pacientes con FPI con tos crónica.20 PA101 es una formulación de cromolyn de alta concentración administrada a través de un nebulizador eFlow de alta eficiencia que logra una deposición de fármacos significativamente mayor en el pulmón En comparación con las formulaciones existentes. Hubo una disminución del 31% en la frecuencia media de tos diurna (la medida de resultado primaria) en el día 14 con el tratamiento cuando se ajustó al placebo, pero no hubo cambios estadísticamente significativos en la calidad de vida específica para la tos (medida por LCQ) o la gravedad de la tos (medida por Puntuación VAS). El fármaco fue bien tolerado y no se informaron eventos adversos graves o graves. Actualmente, el cromolyn PA101 no está disponible para prescribir, y se esperan más estudios que investiguen su eficacia.
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se han utilizado durante mucho tiempo en la FPI y se recomendaron en las pautas de la FIA 2015 de la American Thoracic Society.35 Esta fue una recomendación condicional y se basó en dos estudios observacionales que sugieren una disminución más lenta de la capacidad vital en los pacientes con FPI que toman PPI terapia. Kilduff et al26 investigaron la eficacia de las altas dosis de antagonistas de los receptores PPI y H2 durante 8 semanas en un pequeño grupo de 18 pacientes con FPI. Evaluaron objetivamente la tos y la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) con pruebas de impedancia y pH esofágico y control de la tos. Este fue un estudio no controlado, pero no hubo cambios en los recuentos objetivos de la tos con IBP a pesar de una disminución en los eventos de reflujo ácido. Este hallazgo concuerda con la evidencia actual en la tos crónica inexplicable, donde no se ha observado ningún beneficio en la gravedad de la tos ni en la calidad de vida con dosis altas de esomeprazol en los ECA36,37. La guía de tos crónica sin explicación del CHEST, por lo tanto, recomienda no utilizar IBP en pacientes con un tratamiento negativo para el reflujo gastroesofágico ácido.
Sugerencia 2. Para los pacientes con FPI, tos crónica y tratamiento negativo para el reflujo gastroesofágico ácido, sugerimos que no se prescriba una terapia con inhibidores de la bomba de protones. (Declaración basada en el consenso no calificado)
► Tos en la sarcoidosis
Se incluyeron tres ensayos que investigaron los esteroides inhalados en la sarcoidosis (Tabla 4). El tipo de pacientes incluidos en cada estudio difirió, al igual que la dosis de esteroide inhalado utilizado. Baughman et al27 estudiaron 22 pacientes con sarcoidosis aguda. Todos los pacientes recibieron esteroides orales concomitantes de acuerdo con un protocolo estandarizado. Diez pacientes fueron asignados al azar para tomar 880 μg de fluticasona dos veces al día durante 48 semanas, mientras que los otros 12 tomaron un inhalador de placebo. La tos se evaluó de forma sistemática, aunque no se utilizó una herramienta validada para la tos. La tos se informó como "mejor" en más pacientes en el brazo de tratamiento (ocho de 10 en el brazo de tratamiento frente a seis de 11 en el brazo de placebo); sin embargo, no hubo diferencia estadísticamente significativa (p = 0,36). No hubo reducción en los requerimientos de esteroides orales en el brazo de tratamiento.
du Bois et al28 también investigaron la eficacia de la fluticasona inhalada pero, por el contrario, en pacientes con sarcoidosis establecida (> 1 año desde el momento del diagnóstico) y en una dosis ligeramente más alta en comparación con Baughman et al27 (2000 μg diarios frente a 1760 μg diarios) . El setenta y cinco por ciento de los pacientes tomaban concomitantemente prednisolona oral, pero esto se equilibró en los grupos de placebo y tratamiento. La tos fue evaluada por una escala de severidad de cuatro puntos. Este estudio también reclutó un número relativamente pequeño de pacientes (n = 43) y, aunque todos los pacientes informaron una disminución en la gravedad de la tos al final del ensayo, no hubo diferencias significativas entre los grupos de fluticasona y placebo.
Milman et al29 realizaron un estudio en 1994 para investigar la budesonida inhalada en la sarcoidosis establecida. El número de sujetos reclutados fue pequeño, con 29 pacientes incluidos, de los cuales 14 fueron tratados con budesonida. No hubo diferencia en la gravedad de la tos, evaluada con una escala de cuatro puntos, entre los brazos de tratamiento y de placebo (p = 0,87). En el pequeño subgrupo sobre prednisolona oral (ocho pacientes) no hubo diferencias significativas en el cambio en la dosis oral de prednisolona con el tratamiento versus placebo.
Sugerencia 3. Para los pacientes con sarcoidosis pulmonar, sugerimos que los corticosteroides inhalados no se deben prescribir rutinariamente para tratar la tos crónica. (Grado 2C)
► La tos en la esclerosis terminal relacionada con esclerodermia
Los únicos estudios incluidos relacionados con la enfermedad del tejido conectivo se refieren a la EPI relacionada con la esclerodermia. Theodore et al30 informaron datos sobre la tos del Scleroderma Lung Study10 que asignaron al azar a 158 pacientes a recibir ciclofosfamida o placebo durante 1 año (con un seguimiento adicional de 12 meses). Se evaluó un índice de tos (que incluía una puntuación de gravedad, frecuencia y presencia de flema) al inicio del estudio y tres intervalos mensuales. Los pacientes con tos (73%) tenían más probabilidades de tener una enfermedad pulmonar grave (establecida con el Factor de Transferencia del Pulmón para el Monóxido de Carbono y la TC) y esclerodermia más difusa. El cambio en el índice de tos con la terapia con ciclofosfamida en comparación con el placebo no fue significativamente diferente. Hubo una tendencia a una mayor mejoría en la frecuencia de tos informada en el grupo de tratamiento, pero esto no alcanzó significación estadística (P = .56).
Tashkin et al informaron datos sobre la tos del Scleroderma Lung Study II11, que asignaron al azar a 142 pacientes a ciclofosfamida durante 1 año seguido de placebo durante 1 año o a micofenolato durante 2 años. Dados los hallazgos interesantes con respecto a la tos en el primer estudio de esclerodermia pulmonar, los investigadores incluyeron el LCQ como una medida de resultado secundaria. La presencia de "tos frecuente" fue determinada por las respuestas a dos preguntas en el cuestionario de St. George. El documento informó el número de toses frecuentes y las puntuaciones de LCQ de ambos grupos de tratamiento combinadas y las compararon con las puntuaciones de pretratamiento, no con placebo. Hubo una disminución en el número de pacientes que informaron tos frecuente (de 61.7% a 45.7%; P = .0051), pero no hubo una diferencia significativa en las puntuaciones de LCQ.
El documento de Tashkin et al también informó una asociación entre la presencia de síntomas GI relacionados con la ERGE y la tos frecuente. De los pacientes con tos frecuente, el 77% reportó síntomas GI relacionados con la ERGE al inicio del estudio en comparación con el 59% de los pacientes sin tos (p = 0,025). En el pequeño número de pacientes en los que la ERGE se resolvió a los 24 meses (n = 8), hubo una mejoría clínicamente significativa en la puntuación media de LCQ (de 14.3 a 17.9). En contraste, las puntuaciones de la LCQ se mantuvieron sin cambios en los pacientes con ERGE persistente al final del estudio.
► Tos refractaria o inexplicable en EPI
Los pacientes con EPI y tos refractaria tienen una calidad de vida severamente dañada.2 En vista de las limitadas opciones de tratamiento para la tos, los autores consideraron que era razonable tratar a dichos pacientes de acuerdo con la pauta de tos crónica inexplicable de PECHO, particularmente en aquellos con enfermedad avanzada y mala calidad de vida.
Una opción de tratamiento recomendada en la guía de la tos crónica sin explicación CHEST es la terapia de patología del habla multimodal39, que se ha informado que disminuye la frecuencia objetiva de la tos y mejora la calidad de vida en pacientes con tos crónica inexplicable.40 Se ha informado una eficacia similar para la fisioterapia, el habla y Intervención de terapia de lenguaje.41 Estas terapias incluyen educar a los pacientes sobre la tos, enseñar técnicas de supresión de la tos, higiene vocal y asesoramiento psicoeducativo. La gabapentina, un neuromodulador, también se recomienda, y en un ECA disminuyó la gravedad de la tos, la frecuencia y mejoró la calidad de vida en pacientes con tos crónica refractaria.42 Los efectos secundarios fueron experimentados por 10 de los 32 pacientes en el grupo de tratamiento y fueron más frecuentes Confusión, mareos, sequedad de boca, fatiga y náuseas. Hubo una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la puntuación de LCQ media de 1,8 ajustada por el efecto placebo. Un estudio más reciente combinó el uso de pregabalina y la terapia del habla y encontró una mejoría mayor en la LCQ y el VAS para la tos en comparación con la terapia del habla sola, lo que sugiere que un enfoque combinado puede ofrecer beneficios adicionales.
Sugerencia 4. Para los pacientes con EPI y tos crónica refractaria, sugerimos ensayos de terapias recomendadas para pacientes con tos crónica sin explicación según las pautas de CHEST, con tratamientos como gabapentina y terapia de patología del habla multimodalidad, o participar en ensayos clínicos si están disponibles. (Declaración basada en el consenso no calificado)
Esta revisión no encontró estudios que cumplieran con los criterios de inclusión sobre el uso de opiáceos para el tratamiento de la tos crónica en pacientes con EPI. Existe un ECA único que investiga la morfina de liberación lenta (5 mg dos veces al día) en pacientes con tos crónica refractaria.44 Este fue un estudio positivo con una mejora significativa en la calidad de vida (un aumento promedio de 3.2 puntos en la puntuación de la CLQ). Los efectos secundarios más comunes fueron estreñimiento y somnolencia; sin embargo, el fármaco fue bien tolerado y ningún paciente se retiró del estudio debido a eventos adversos. Los opiáceos no fueron recomendados por los panelistas de CHEST para la tos debido a una tos inexplicable, ya que dicha recomendación no superó el umbral de votación de aceptación de la guía del 80%. Sin embargo, los autores de esta guía están de acuerdo en que los opiáceos deben considerarse para pacientes con EPI con tos intratable cuando la tos tiene un impacto sustancial en la calidad de vida y cuando todos los tratamientos alternativos han fallado. Los opiáceos en dosis bajas pueden ser útiles para el alivio sintomático, y esto será particularmente apropiado en el entorno de cuidados paliativos. Existen pautas para el uso de opiáceos para el alivio sintomático de la tos seca en pacientes que reciben cuidados paliativos45; y, en los Estados Unidos, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades han publicado pautas para médicos de atención primaria para el uso de opiáceos en el tratamiento del dolor crónico que incluyen consejos útiles sobre los posibles daños del uso de opiáceos y la gestión del riesgo.
Sugerencia 5. Para los pacientes con tos crónica por enfermedad inflamatoria crónica, cuando los tratamientos alternativos han fallado y la tos está afectando adversamente su calidad de vida, sugerimos que se recomienden opiáceos para el control de los síntomas en un entorno de cuidados paliativos, con una reevaluación de los beneficios y riesgos. a la semana y luego mensualmente antes de continuar. (Declaración basada en el consenso no calificado)
► Diagnóstico
Las EPI son una amplia gama de afecciones que pueden afectar las vías respiratorias, el parénquima pulmonar y la vasculatura pulmonar. La participación de cualquiera de estos compartimentos puede llevar al desarrollo de la tos. La tos en pacientes con EPI también puede ser causada por la terapia con medicamentos para la EPI, las infecciones y la presencia de enfermedades comórbidas, como la ERGE, la enfermedad de las vías respiratorias superiores y el asma. Por lo tanto, puede ser difícil determinar la causa de la tos en un paciente con EPI. El enfoque para investigar a los pacientes con tos asociada a EPI debe ser individualizado para el paciente, y por lo tanto, un enfoque general como el sugerido en la Figura 2 tiene limitaciones y debe usarse solo como una guía. Es probable que la EPI sea la causa de la tos en un paciente con evidencia de progresión de la enfermedad, asociación temporal entre el inicio de la tos y la progresión de la enfermedad, y una respuesta favorable a la terapia con EPI.
Figura 2: Un algoritmo propuesto que detalla un enfoque de manejo para la tos problemática en un paciente con enfermedad intersticial de pulmón (EPI).
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Cuando la tos persiste, se deben investigar otras causas según las Pautas para el tratamiento de la tos crónica CHEST, que evalúan específicamente a los pacientes para detectar la presencia de asma, bronquitis eosinofílica no asmática, síndrome de la tos en las vías respiratorias superiores debido a una variedad de afecciones de rhinosinus y / o GERD. La causa no está establecida y el paciente está perturbado significativamente por su tos. En la opinión de este grupo de referencia, es razonable seguir el enfoque de guía de tos crónica sin explicación de CHEST para el tratamiento de pacientes con tos, ya que es posible que algunos pacientes con enfermedad inflamatoria inflamatoria crónica y sin explicación la tos tiene disfuncionales nervios sensoriales de la tos.47 El término “síndrome de hipersensibilidad a la tos” se ha propuesto para tratar a estos pacientes.48 En la FPI, hay evidencia de un aumento de la sensibilidad del reflejo de la tos tanto a la capsaicina como a la sustancia mediadora derivada del nervio P, y un aumento de los niveles de el factor de crecimiento nervioso se ha informado en las vías respiratorias de pacientes con FPI.49
►Terapia
El enfoque para tratar la tos depende de varios factores que incluyen el tipo de EPI, la disponibilidad de tratamientos efectivos para la EPI, el perfil de riesgo / beneficio de la EPI y los tratamientos antitusivos, y la presencia de afecciones comórbidas que pueden causar la tos. Cuando la EPI es la causa sospechosa de tos, el tratamiento para la EPI subyacente debe considerarse de forma individual, particularmente en pacientes con evidencia clara de progresión de la enfermedad.
► FPI
En la FPI, la terapia antifibrótica con pirfenidona y nintedanib debe prescribirse de acuerdo con las pautas de la Sociedad Torácica Americana / Sociedad Respiratoria Europea, y no específicamente para la tos.35 Es posible que la terapia antifibrótica pueda reducir la gravedad de la tos como lo sugieren los hallazgos en pacientes de un estudio no controlado22, pero esto necesita confirmación en ensayos clínicos más grandes.
La talidomida se investigó en la tos asociada a la FPI en un ensayo de un solo centro que incluyó a un pequeño número de pacientes.34 La talidomida condujo a una mejora significativa en la calidad de vida. Se piensa que el mecanismo de acción es antiinflamatorio y posiblemente reduzca la actividad nerviosa sensorial de la tos.51, 52 Sin embargo, la talidomida se asoció con efectos secundarios significativos.34 Si bien no se sugiere el uso de talidomida en la tos asociada a la FPI, el Comité alienta estudio adicional sobre la talidomida para la tos porque podría ser útil.
Un estudio piloto reciente de una nueva formulación de cromolyn sodium inhalado (PA101) mostró una promesa.20 Hubo una reducción> 30% en la frecuencia de tos objetiva entre los períodos de tratamiento y de placebo que probablemente sea clínicamente significativa. Aunque no hubo un cambio significativo en las medidas subjetivas de la gravedad de la tos y la calidad de vida con el tratamiento, el estudio no tuvo poder para detectarlas, y la duración del tratamiento fue corta. La droga fue bien tolerada en este estudio piloto. Se necesita un ensayo más amplio con un período de tratamiento más largo para evaluar más a fondo su eficacia.
► Sarcoidosis
En la sarcoidosis, tres ensayos de corticosteroides inhalados no demostraron una reducción significativa de la tos. Los hallazgos de los ensayos de du Bois et al28 y Baughman et al27 informaron tendencias hacia la mejoría en la tos. Se necesitan ensayos adicionales para aclarar la eficacia de los corticosteroides inhalados, idealmente en pacientes cuidadosamente seleccionados con enfermedad activa centrada en las vías respiratorias y una tos clínicamente significativa.
► Esclerodermia
Dos estudios de enfermedad inflamatoria del tejido conectivo cumplieron con los criterios de inclusión de esta guía. Evaluaron la terapia inmunosupresora en la EPI.21 asociada a la esclerodermia. Ambos estudios demostraron una asociación entre la tos y la gravedad de la EPI. Theodore et al no encontraron una mejoría significativa en la tos con ciclofosfamida. Tashkin et al, sin embargo, informaron una disminución en la frecuencia subjetiva de la tos con el tratamiento (ciclofosfamida o micofenolato), pero esto no se asoció con una mejora significativa en la calidad de vida. Por lo tanto, la importancia clínica de estas terapias no está clara, y sugerimos que se prescriba una terapia inmunosupresora para la enfermedad pulmonar subyacente, en lugar de específicamente para la tos. Se necesitan ensayos adicionales en la EPI asociada a la esclerodermia, con la tos como foco principal.
► ERGE
La ERGE es muy prevalente en ambos pacientes con EPI, como la FPI y la EPI asociada a la esclerodermia y, por lo tanto, es una causa potencial de tos. No hubo ECA de la terapia con IBP en la tos asociada con EPI. Hubo un pequeño estudio abierto de alta dosis de terapia de supresión ácida en la tos con FPI que utilizó puntos finales de la tos objetivos y subjetivos validados26; sin embargo, no hubo mejoría en la tos con la terapia con IBP. En pacientes con tos crónica no explicada y sin enfermedad inflamatoria crónica, dos ECA no demostraron eficacia antitusiva36, 37. Las pautas de la tos crónica inexplicable de CHEST, por lo tanto, recomendaron que, en pacientes con un estudio negativo de reflujo gastroesofágico ácido que incluía monitoreo de pH esofágico, PPI la terapia no debe prescribirse.38 Un enfoque similar en la tos con FPI parece razonable. En pacientes con EPI asociada a esclerodermia, la disfunción esofágica es una característica clave de la enfermedad, y la mejora de la tos se ha asociado con mejoras en la ERGE en el estudio de Tashkin et al.21 Por lo tanto, un enfoque exhaustivo que investiga el reflujo tanto ácido como no ácido en La EPI asociada a la esclerodermia es razonable hasta que los estudios que guían la mejor gestión estén disponibles.
► Otras terapias antitusivas: neuromoduladores, habla / fisioterapia y opiáceos
La gravedad de la tos en la EPI, particularmente la FPI, y su impacto en la calidad de vida justifican la consideración de más opciones de terapia antitusiva. En la tos crónica inexplicable, hay varios ECA que apoyan el uso de fármacos neuromoduladores, como gabapentina y pregabalina, 42, 43 morfina, 44 e intervenciones no farmacológicas, como la terapia de patología del habla39, 40 y fisioterapia, intervención del habla e idioma.41 no hay estudios que evalúen la eficacia de estas terapias en la EPI y se necesitan con urgencia. El Panel de orientación reconoció la escasez de pruebas para el uso del tratamiento antitusivo general en la EPI, pero recomendó que se consideren debido a la falta de disponibilidad de opciones de tratamiento y para el uso en un entorno de cuidados paliativos. Los opiáceos son probablemente las más controvertidas de estas opciones de tratamiento, debido a las preocupaciones sobre la seguridad y el potencial de abuso y adicción. De hecho, la morfina casi no cumplió con el requisito de aprobación del 80% de las pautas de la PESE para la tos crónica no explicada debido a tales preocupaciones.38 Sin embargo, dada la gravedad de la enfermedad pulmonar y el mal pronóstico asociado con muchas EPI, el panel consideró que la morfina debería considerarse como un tratamiento potencial para la tos con EPI cuando la calidad de vida se ve gravemente afectada. Los médicos ya lo han utilizado hasta cierto punto para aliviar la tos y la disnea en pacientes con enfermedad inflamatoria inflamatoria y pacientes con FPI con tos debilitante.
► Resumen de los resultados de la revisión sistémica y sus limitaciones
La presente revisión sistémica evaluó 10 ensayos que investigaron intervenciones terapéuticas en la tos asociada con EPI. La tos a menudo no fue el foco principal de estos estudios, y se informó en análisis retrospectivos. Los tamaños de la muestra fueron relativamente pequeños y se utilizaron diversas evaluaciones de resultados, no todas las cuales se validaron adecuadamente. Ninguna de las intervenciones se ha replicado en otros ECA. Es probable que haya heterogeneidad en la población de pacientes en estudio que restringe la fiabilidad general de los resultados. La fidelidad a la intervención se reconoce como un aspecto clave en el diagnóstico de tos crónica inexplicable, y este factor se informó de manera incompleta en los estudios incluidos en esta revisión que indican una posibilidad de sesgo de indicación en los estudios evaluados. Estos aspectos del diseño del estudio limitan la fuerza de las conclusiones.
► Direcciones futuras
Se necesita una mejor estimación de la prevalencia, la gravedad y los factores predictivos de la tos en la EPI en estudios de población más grandes. La tos puede ser un biomarcador potencial en la EPI y, por lo tanto, debe evaluarse su potencial para evaluar la gravedad de la enfermedad y orientar el pronóstico. Existe una clara necesidad de ECA de terapia antitusiva en la EPI. Se deben utilizar medidas de resultado validadas de la tos, como el monitoreo objetivo de la tos, las escalas de gravedad visual analógica y los cuestionarios de calidad de vida, como el Cuestionario sobre la calidad de vida de la tos y LCQ.54, 55, 56 Registros para pacientes con EPI, como IPF , debe registrar la presencia y la gravedad de la tos, y esto se puede hacer con herramientas muy simples como el VAS o la escala de Borg. Ahora hay numerosos objetivos identificados para nuevas terapias antitusivas para la tos inexplicable. El antagonista del canal del ion nervioso sensorial P2X3 es uno de los más prometedores y avanzados en desarrollo. Se completó un ECA de un antagonista de P2X3 en la tos asociada a la FPI, pero no se informó [57]. La nueva formulación de cromolyn PA101 se muestra promisoria en una prueba de prueba de concepto, pero necesita una evaluación adicional.20 Otros objetivos antitusivos incluyen la neuroquinina-1, TRPV4 y Receptores nicotínicos alfa-7.58, 59, 60 También se justifican estudios adicionales de talidomida y fármacos similares.
La tos asociada con la EPI puede deberse a una enfermedad pulmonar subyacente y enfermedades comórbidas, como la enfermedad de las vías respiratorias superiores o la ERGE. En algunos pacientes queda sin explicación. El enfoque para manejar la tos asociada a la EPI debe ser individualizado para el paciente. Se necesitan ensayos clínicos adicionales de terapias con neuromoduladores y supresión de la tos basada en patología del habla / fisioterapia.
Resumen de recomendaciones y sugerencias
1. Para los pacientes con EPI que presentan una tos molesta, sugerimos que se evalúe a los pacientes para determinar la progresión de su EPI subyacente, o las complicaciones del tratamiento inmunosupresor (p. Ej., Efectos secundarios de los medicamentos, infección pulmonar) y que también se consideren para investigación/tratamiento adicional. ensayos para su tos según pautas para la tos aguda, subaguda y crónica. (Declaración basada en el consenso no calificado) 2. Para los pacientes con FPI, tos crónica y tratamiento negativo para el reflujo gastroesofágico ácido, sugerimos que no se debe prescribir la terapia con inhibidores de la bomba de protones. (Declaración basada en el consenso no calificado) 3. Para los pacientes con sarcoidosis pulmonar, sugerimos que los corticosteroides inhalados no deben prescribirse de manera rutinaria para tratar la tos crónica. (Grado 2C). 4. Para los pacientes con EPI y tos crónica refractaria, sugerimos ensayos de terapias recomendadas para pacientes con tos crónica sin explicación según las pautas de CHEST, con tratamientos como gabapentina y terapia de patología del habla multimodal, o participar en ensayos clínicos si están disponibles. (Declaración basada en el consenso no calificado) 5. Para los pacientes con tos crónica debido a EPI, cuando los tratamientos alternativos han fallado y la tos está afectando adversamente su calidad de vida, sugerimos que se recomienden opiáceos para el control de los síntomas en un entorno de cuidados paliativos con reevaluación de los beneficios y riesgos en 1 Semana y luego mensualmente antes de continuar. (Declaración basada en el consenso no calificado) EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG |
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