Manejo farmacológico de lesión aguda de médula espinal
Agentes terapéuticos muy prometedores: Una mejor comprensión de la lesión secundaria que sigue a la Lesión de medula espinal (LME), así como una clara apreciación de los inhibidores de la regeneración, se ha llevado a nuevos tratamientos experimentales.
Autor(es): Michael Karsy,MD, PhD, Gregory Hawryluk,MD, PhD, FRCSC
Enlace: Neurosurg Clin N Am 28 (2017) 49–62
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La lesión de la médula espinal (LME) tiene una incidencia global de 10.4 a 83.0 casos por millón por año, y la mayoría de las lesiones resultan en lesiones incompletas y discapacidades permanentes.1,2 Después de la LME inicial, se produce un complejo proceso fisiopatológico que involucra múltiples mecanismos moleculares, Lo que causa más daños durante meses e incluso años después de la lesión inicial. La noción de inhibir esta secundaria perjudica la posibilidad de neuroprotección y, a este fin, se han identificado numerosos objetivos terapéuticos. Además, hemos aprendido de varios inhibidores de la regeneración del sistema nervioso central (SNC) que podrían estar dirigidos terapéuticamente para mejorar la recuperación de la LME.
Una mejor comprensión de la lesión secundaria que sigue a la Lesión de medula espinal (LME), así como una clara apreciación de los inhibidores de la regeneración, se ha llevado a nuevos tratamientos experimentales. Como muy prometedores los agentes terapéuticos y las estrategias estudiadas en los ensayos en curso para LME, hay una gran esperanza entre los médicos y los pacientes por igual. Una terapia eficaz sería un avance importante para la LME aguda y también podría beneficiar a los pacientes afectados por otras condiciones neurológicas. El tratamiento combinado de células madre con manipulación farmacológica puede ser otra vía posible para mejorar el resultado del paciente y alterar la mala historia natural de la LME.
Esta revisión discute varios tratamientos médicos históricos y contemporáneos investigados en humanos para el tratamiento de LME aguda.
Actualmente se reconocen dos etapas de LME conceptualizadas por Allen en 1911, aunque este paradigma no fue generalmente aceptado por la comunidad científica hasta hace poco. La lesión primaria se refiere al impacto traumático inicial en el cordón espinal que da como resultado daño neuronal (Tabla 1). La lesión primaria se refiere al impacto traumático inicial en el cordón espinal, Las lesiones en las neuronas pueden implicar cizallamiento, laceración, contusión y compresión, y puede haber un tramo extenso de neuronas, glía y vasculatura de la médula espinal. La disrupción anatómica completa (o transección) rara vez ocurre en la LME; Aproximadamente el 50% de los casos de pacientes muestran una lesión completa y el 50% muestran lesión incompleta, aunque la relación puede variar en gran medida según el estudio evaluado.2,6 El traumatismo de la médula espinal puede ocurrir por la fuerza del trauma junto con la ruptura de hueso, músculo o ligamentos con La lesión secundaria involucra la retraso en la progresión de la lesión que ocurre semanas a meses después del trauma inicial y se define por procesos moleculares complejos y altamente interrelacionados que dañan de forma progresiva el tejido del SNC.1,7,8 Los daños secundarios son distintos de la lesión secundaria y presentan eventos sistémicos que resultan en insuficiente suministro de nutrientes a la médula espinal. Estos eventos incluyen más comúnmente la hipotensión y la hipoxia.
Tabla 1: Resumen de los mecanismos de lesión en la lesión de la médula espinal Categoría Tiempo de sincronización Mecanismo Lesión primaria Segundos Compresión, laceración, distracción, cortante, contusión transección, estiramiento Lesión secundaria Segundos-minutos Hemorragia, disminución del ATP, aumento del lactato Horas Vasoespasmo vascular, microvascular y edema citotóxico trombosis vascular, excitotoxicidad iónica, pérdida de gradiente de Na / K, liberación de opioides neurotóxicos, cascada inflamatoria, lipidoperoxidación, excitotoxicidad glutamatérgica, estrés oxidativo Días / semanas Estimulación microglial, gliosis, activación de macrófagos, apoptosis
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La lesión secundaria involucra una cascada de señalización interrelacionada compleja y cambios en los tejidos que causan daño continuo mucho después de que el daño primario haya cesado. Estas cascadas nocivas pueden ser dirigidas por terapias farmacológicas, pero este éxito ha sido poco exitoso.1,2 El tiempo de los diversos tipos de lesiones secundarias después de la LME puede variar (ver Tabla 1). Los insultos celulares implican vasoespasmo, isquemia localizada, estrés oxidativo, lesión por reperfusión y compromiso isquémico de la vasculatura de la médula espinal. La isquemia implica un suministro insuficiente de oxígeno para satisfacer las demandas metabólicas. La disminución de la producción de trifosfato de adenosina (ATP) causa disfunción de los canales de sodio-potasio dependientes de la energía, dando como resultado edema intracelular citotóxico y daño celular mediado por iones. La acidosis intracelular también da como resultado disfunción enzimática celular, incluyendo la reparación disminuida del ADN. La elevación de los niveles de calcio intracelular puede causar la función mielínica11, así como la inactivación de las enzimas antioxidantes beneficiosas y la activación de las que son perjudiciales para la célula, tales como la calpaína, las caspasas y la óxido nítrico sintasa. Esto puede conducir en última instancia a la muerte celular a través de la apoptosis.12 La disfunción mitocondrial también puede ser desencadenada por el aumento del calcio intracelular, y esto provoca una mayor permeabilidad mitocondrial a través de los poros de transición de la permeabilidad mitocondrial. Esta generación de radicales libres, que causan oxidativestress, y perjudica la capacidad de la mitocondria generan ATP.13 Las cascadas neuroinflamatorias y la desregulación inmune también siguen a SCI.14La regulación de citoquinas inflamatorias, tales como el factor de necrosis alfa (TNF-a), las interleucinas y los interferones, pueden inducir aberrantes. Las células inmunes, como microglia, células T, neutrófilos y monocitos, pueden invadir la zona lesionada después de la LME. La inflamación de la médula espinal es una diana terapéutica difícil, ya que puede mejorar e inhibir la recuperación. Por ejemplo, la respuesta inflamatoria puede eliminar los residuos de mielina, que inhibe el rebrote axonal, pero también puede producir radicales libres perjudiciales. Un gran número de investigaciones recientes ha mejorado la comprensión de los mecanismos que gobiernan los impedimentos a la recuperación y regeneración de LME.1,2 La comercialización de estos inhibidores para el rebrote después de la lesión es un enfoque terapéutico prometedor para la LME. Las células del SNC han sido conocidas desde hace mucho tiempo para demostrar la disminución de la capacidad de regeneración comparada con las de los nervios periféricos. Sin embargo, en un estudio histórico, los axones del SNC demostraron la capacidad de crecer a través de los injertos de los nervios periféricos. Esto demuestra que el CNS tiene una mayor capacidad de regeneración de lo que se creía anteriormente.15-19 Como los axones CNS han demostrado una capacidad de regeneración, esto implica que el entorno del SNC inhibe esta capacidad inherente regenerativa. Esta premisa inspiró el trabajo de Schwab y otros, que La identificación de moléculas que inhiben la regeneración en el SNC, incluyendo Nogo, glicoproteína asociada a la mielina (MAG), mielodiolcoproteína 20oligodendrocitos (OMgp), 21semaphorina 4D, 22ephrinB3,23 molécula guiadorarepulsiva, 24chondroitinsulfato proteoglicanos (CSPGs) 24 y Netrin-1.3-4 La familia del inhibidor asociado a la mielina (MAI) incluye 3 miembros clásicos, incluyendo Nogo-A, MAG, 20 y OMgp.21,26 Estos se unen a receptores compartidos, a saber Nogo-66 receptor-1 (NgR1) y pareado de inmunoglobulina-como el receptorB (PirB), para regular la dinámica del citoesqueleto y inhibir También se ha descubierto que las moléculas de la corriente descendente que inhiben el crecimiento axial, incluyendo RhoA y su kinasa efectora, ROCK, tienen la función de regeneración de los impactos.28 Además, la cicatrización glial después de una lesión puede servir como barrera física para regeneración. Las moléculas inhibidoras del crecimiento pueden ser besecreted por los astrocytes dentro de una cicatriz glial, incluyendo neurocan, versican, agrecán, brevican, phospha-can, y antígeno neural/glial 2 (NG2).28 Las barreras a la regeneración axonal son por lo tanto numerosas y complejas.
▶ Terapéutica para lesiones cordiales espinales agudas
Los esfuerzos de investigación en curso tratan de prevenir o disminuir los efectos de los insultos secundarios y de lesiones secundarias. En términos generales, estos tratamientos pueden clasificarse como neuroprotectores con el objetivo de prevenir un daño adicional del cordón umbilical o neurorregenerativo, con el objetivo de mejorar el rebrote neuronal o la mielinización. Discutiremos sobre los neuroprotectores, como la metilprednisolona (MPSS), el mesilato de tirilazad, la naloxona, la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la minociclina, Gliburida, magnesio, factor estimulante de la granulocitocolonia (G-CSF), riluzol y gadicidina. También se discuten los tratamientos que apuntan a aumentar la regeneración neural, tales como los inhibidores asociados a la mielina (MAI) (por ejemplo, anticuerpos anti-Nogo [ATI-355]), inhibidor Rho VX-210 / Cethrin, gangliósidos (GM-1) y fibroblastos Factor de crecimiento (FGF). La regeneración es también un objetivo principal de las terapias de trasplante celular para SCI, y discutimos las estrategias que se han utilizado hasta la fecha.
▶Lecciones aprendidas de los tratamientos clínicos históricos en la lesión de medula espinal
Se evaluó una variedad de agentes en los primeros ensayos clínicos con el objetivo de identificar tratamientos neuroprotectores y neuroregeneradores después de la LME (Tabla 2). Aunque estos estudios condujeron a poco beneficio para los pacientes con LME aguda, mucho se ha aprendido de ellos. Estas lecciones ahora se están aplicando a una nueva generación de ensayos.
TRH fue evaluado en un ensayo de fase I controlado aleatoriamente. Se pensó que inhibían a los mediadores secundarios de la excitotoxicidad, como los ácidos excitotoxicamínicos, los peptidoleucotrienos, los endógenos y el factor activador de plaquetas.29 Los resultados del ensayo sugirieron beneficios neurológicos en pacientes con lesiones inicialmente incompletas, pero la pérdida de seguimiento y el tamaño pequeño de la muestra fueron finalmente extraídos de los hallazgos.30
Gaciclidina / GK-11 (Beaufour-Ipsen Pharma, Basking Ridge, NJ) es un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato no competitivo diseñado para reducir la excitotoxicidad mediante la reducción de la afluencia de calcio mediada por glutamato después de LME.31 A ensayo de fase II de gacyclidine. Incompleta pero no mostró un beneficio terapéutico a largo plazo.32,33 Estos resultados fueron, sin embargo, reportados sólo en forma abstracta y no fueron publicados en una revista revisada por pares.
El gangliosido (GM-1) es un glicoesfingolípido localizado en membranas celulares neuronales Pueden analizar las proteínas secundarias que regulan las vías de señalización que intervienen en la diferenciación, la regeneración, la apoptosis y la neuroplasticidad, entre otros procesos.34 Un ensayo histórico de gangliósido realizado en 37 pacientes mostró una mejoría significativa en los índices de motricidad de la American Spinal Injury Association (ASIA) y Frankel. En la función de las extremidades inferiores se observó como 48 horas después del tratamiento, y se pensó que el compuesto tenía un efecto sobre las neuronas transversales. Estos hallazgos condujeron a un gran ensayo de fase III de más de 750 pacientes en 28 instituciones, pero los resultados de este estudio no lograron su ambicioso resultado principal (una mejora de 2 puntos en la escala de caminar Benzel modificada).36 El estudio demostró que los pacientes tenían mejoras en el intestino / La recuperación de la vejiga y la función sacra, y los pacientes en ambos grupos lograron una mejoría significativa en la medida de la independencia funcional y en el índice modificado de Barthel.37 En este estudio, la terapia física intensiva también se combinó con el tratamiento farmacológico para lograr mejores resultados para el paciente. Una de las principales críticas al estudio fue el retraso en el tiempo de tratamiento con GM-1, ya que la mayoría de los pacientes recibieron MPSS por primera vez como parte de su tratamiento clínico. Varios metaanálisis que evalúan la eficacia del tratamiento con GM-1 en el SCI no han podido apoyar su uso generalizado.38,39
A pesar de los muchos ensayos clínicos que evalúan los tratamientos en el SCI, un efecto terapéutico seguro y marcadamente efectivo ha sido elusivo. Sin embargo, las lecciones aprendidas de estos ensayos clínicos históricos han ayudado a los estudios posteriores y al desarrollo de fármacos.40 Los resultados de estos ensayos han ayudado a formular múltiples directrices y declaraciones de consenso que informan cómo deben realizarse los ensayos experimentales para LME aguda.41,42
Estas recomendaciones fomentan la evaluación De los tratamientos tempranos después de SCI aunque esto requerirá un mayor número de pacientes y enfoques multicéntricos. Además, un gran número de pacientes debe explicar la variación de la gravedad de la enfermedad (por ejemplo, las categorías ASIA) para asegurar una representación adecuada de los pacientes y la traducción clínica de la investigación. Se ha demostrado que la medición estandarizada de la gravedad de la lesión y la evaluación objetiva de la mejoría neurológica son importantes en la comparación de los estudios. La duración del seguimiento después de los ensayos (por ejemplo,6-12 meses para los ensayos de neuroprotección, 12-24 meses para las terapias regenerativas) también se ha sugerido para evaluar adecuadamente los tratamientos potenciales. El uso de las guías de tratamiento clínico de la LME para otras estrategias de manejo y la aplicación uniforme durante los ensayos también es importante para asegurar que los tratamientos evaluados estén sesgados por otros factores.41,42
“Tratamientos farmacológicos establecidos y emergentes”
▶ Tratamientos neuroprotectores para la lesión aguda de la médula espinal
♦ Agentes vasoactivos
El tratamiento de apoyo inicial de la LME aguda implica el mantenimiento de la perfusión y la oxigenación de la médula espinal. Las lesiones por encima de T6 pueden resultar en disrupción simpática y choque neurogénico, caracterizado por un bajo gasto cardíaco, baja actividad inotrópica, bradicardia, hipotensión e hipotermia. Se cree que la atención meticulosa a estos insultos secundarios reduce la lesión secundaria después de la LME. La administración de flúidos y los agentes vasoactivos se usan para tratamiento.
Después de la reanimación de volumen apropiada, los medicamentos vaso-presores pueden usarse para aumentar la presión sanguínea con la esperanza de mejorar la perfusión de la columna vertebral. Las directrices recomiendan la prevención de la hipotensión, definida como una presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg, así como el aumento de los valores de la presión arterial (PAM) a 85 a 90 mm Hg durante una semana después de la lesión. Esta práctica requiere la administración de vasopresores en la mayoría de los pacientes. Por otra parte, los pacientes con SCI aguda havelimited tolerancia para la expansión del volumen intravascular en el contexto de déficit simpático. En este caso, las opciones farmacológicas incluyeron opamina (1-10 mg / kg por minuto), dobutamina (5-15 mg / kg por minuto), epinefrina (1-8 mg / min), norepinefrina (1-20 mg / min) y fenilefrina (10-100 mg / Min). La norepinefrina y la dopamina son favorecidas sobre otros agentes debido a la actividad agonista-agonista y b-agonista, lo que da como resultado una vasoconstricción y un aumento de la actividad cardiaca, respectivamente. En un estudio realizado por Inoue y colaboradores.16 de 131 pacientes con SCI, la dopamina fue la medicación vasoactiva más utilizada, seguida de fenilefrina, norepinefrina, epinefrina y vasopresina. Es importante destacar que este estudio demostró que la dopamina y la fenilefrina se asociaron independientemente con un aumento de complicaciones cardiovasculares, lo que sugiere que la norepinefrina puede ser un agente mejor. Un estudio reciente de "grandes datos" que incluyó casi un millón de medidas de presión arterial de 100 pacientes con LME aguda confirmó que los pacientes con valores promedio de PAM superiores a 85 mmHg habían mejorado la recuperación en el índice ASIA.43,44 Además, la correlación entre los valores de PAM disminuyó con el tiempo, Tiene mayor efecto temprano después de la lesión.
♦ Corticosteroides
Los estudios nacionales de lesión aguda de la médula espinal (NASCIS) fueron grandes ensayos clínicos aleatorios en LME que evaluaron el papel de los corticosteroides en LME y generaron datos de alta calidad. Se creía que los corticosteroides reducían el estrés oxidativo asociado con la hipoperfusión de la médula espinal, para reducir la afluencia de calcio y la excitotoxicidad, y para reducir la fagocitosis neuronal mediada por el sistema inmunológico.45 Todos los ensayos de NASCIS no mostraron benefitas evaluados por la medida de resultado primaria; Los análisis secundarios han demostrado un importante papel potencial para los corticosteroides.46-48 NASCIS I, publicado en 1984, comparó dosis bajas y MPSS de dosis alta (100 mg de bolus y 100 mg / día frente a 1000 mg de bolo y 1,000 mg / día). Este estudio no detectó una diferencia en la mejoría neurológica, pero la administración de dosis altas de SMMP se asoció con mayor riesgo de infección de la herida, hemorragia gastrointestinal, sepsis, embolismo pulmonar y muerte.47 No se usó placebo en este estudio, Se consideró que los corticosteroides eran eficaces y la retención de los mismos se consideró poco ética. NASCIS II evaluó MPSS de dosis alta en comparación con el antagonista opioide naloxona, así como un placebo dentro de las 24 horas de LME.46 Varios estudios anteriores habían evaluado naloxona independientemente en SCI pero Habían encontrado una eficacia limitada.49,50 Los resultados no mostraron diferencias en el beneficio neurológico entre los grupos; Sin embargo, el análisis de subgrupos analizó previamente que el paciente que se había formado en las 8 horas posteriores a la lesión con MPSS había mejorado significativamente la recuperación motora. El NASCIS III evaluó MPSS dentro de las 8 horas de lesión frente a mesilato de tirilazad (un 21-aminoesteroide con efecto antioxidante) y fue el primer estudio de NASCIS en utilizar una medida de resultado funcional: la medida de independencia funcional.48Twenty Se administraron infusiones de corticosteroides de 30 mg / kg (30 mg / kg de bolus + 5,4 mg / kg / hora) y de 48 horas de infusión de tirilazad mesy-late (2,5 mg / kg cada 6 horas). No se encontró diferencia entre el mesilato de tirilazad y los grupos de tratamiento con corticosteroides. El subgrupo analizó la función neurológica mejorada a 1 año en pacientes que recibieron un bolus MPSS 3 a 8 horas después de la lesión seguida de una infusión de 48 horas. Después de este estudio, se sugirió una infusión de MPSS de 24 horas para pacientes tratados en 3 horas.
De la lesión, mientras que las infusiones de 48 horas se recomienda para los tratados 3 a 8 horas después de la lesión. La mayoría de los que ahora elija para administrar MPSS para LME aguda prefieren 24 horas de MPSS, que se asoció con una menor tasa de complicaciones. Para la LME aguda vuelve a ser controversial. Las pautas recientes proporcionan evidencia de nivel I contra el uso de corticoesteroides LME51; Sin embargo, un metaanálisis de 8 ensayos controlados aleatorios que evaluaron el MPSS mostró eficacia cuando se utilizó dentro de las 8 horas de la lesión.52 Esta revisión enfatizó la falta de otras opciones de tratamiento y que MPSS es el único fármaco que se ha evaluado en ensayos de fase III. Las preocupaciones más importantes con los corticosteroides son la eficacia limitada y el mayor riesgo de complicaciones, como la sepsis y la neumonía. Una encuesta reciente de 77 pacientes que tenían una LME encontró que la mayoría preferiría recibir corticosteroides en el momento de la lesión a pesar de los riesgos y la limitada eficacia.53 Cuando el 59,4% creía que una pequeña probabilidad de recuperación neurológica merecía los riesgos de la administración de corticosteroides, sólo un pequeño número (1,4% ) Consideraron inapropiado administrar esteroides después de la lesión. Estos resultados deberían ser considerados por los practicantes que cuidan a las víctimas de LME aguda.54,55Más adelante, una guía de AOSpine para el manejo de la LME aguda restaurará la dosis de NASCISII de MPSS Se utiliza dentro de 3 a 8 horas de lesión a una opción de tratamiento de nivel III (comunicación personal) .
♦ Minocycline
Minocycline es un antibiótico sintético de la clase de la tetracycline evaluado en una variedad de condiciones, incluyendoneurologic desordenes, tales como movimiento, Alzheimerdisease, neuro-oncology, Se cree que el mecanismo de acción es a través de las propiedades antiinflamatoria, antioxidante y antiapoptótica de la droga. La minociclina fue evaluada en un ensayo controlado aleatorizado de fase II de 52 pacientes con LME asignados al azar al tratamiento o plaquetario 12 horas después de la lesión durante un máximo de 7 días.57 Aunque este estudio no mostró diferencias en el recubrimiento de lesión lumbar (6 puntos, P5 .2), hubo una mejoría significativa en la lesión cervical (14 puntos, P5.05).
♦ Glibenclamida o gliburide,
La glibenclamida, es un bloqueador de canales de cationes no específicos, activado por Ca2,21, que se utiliza en el tratamiento de la diabetes mediante la promoción de la insulina El compuesto también ha demostrado ser eficaz en los modelos de accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico y lesión cerebral traumática. Se cree que la gliburida actúa sobre microvasos que reducen la necrosis hemorrágica, el edema y la inflamación en la LME.58-61 Obsérvese que el SUR1-TRPM4canal También se inhibe por el riluzol, que también ha sido implicado como un tratamiento potencial para el CIs con una eficacia similar in vivo.62 En los modelos animales, se demostró que la gliburida reduce el hemorragia a las 24 horas después de la lesión y disminuyó el tamaño de lesión a las 1 y 6 semanas. También se demostró que el tratamiento con gliburidina se realizó después de la lesión hasta 6 semanas después de la lesión; Sin embargo, en un estudio con animales, el tratamiento con gliburida mostró una mejoría más limitada con la lesión bilateral (33% de reducción del volumen de lesión) en comparación con la lesión unilateral (57% redujo el volumen de lesión) a las 6 semanas.63 Estos resultados sugieren que la gravedad de la lesión puede desempeñar un papel importante en El grado de recuperación después del tratamiento con gliburida. Se está preparando la evaluación de la gliburida en un estudio multicéntrico para la LME aguda después de una demostración reciente del beneficio en la reducción del ictus cerebral después del ictus.64
♦ Magnesio
El magnesio ha sido evaluado como un agente neuroprotector potencial para una variedad de insultos del SNC, incluyendo parálisis cerebral.65,66Magnesio actúa bloqueando N Los estudios de múltiples animales han mostrado una mejor preservación de la sustancia blanca, una apoptosis reducida, una permeabilidad vascular mejorada, una inflamación reducida y un mejor resultado funcional67; Sin embargo, la administración de magnesio fue efectiva para mejorar el resultado en un ensayo de lesión cerebral traumática humana.68 Un compuesto de magnesio unido a polietilenglicol (AC105; AccordaTherapeutics, Ardsley, NY), pensado para mejorar la biodisponibilidad, ha sido evaluado in vivo y actualmente se está evaluando en un ensayo de fase II humana.
♦ Riluzol
Riluzol (Rilutek, Sano-Aventis, Bridgewater, NJ) es un anticonvulsivo de clase benzotiazol usado para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Interactivamente, el riluzol es el único medicamento actualmente aprobado para su uso como neuroprotector; Actúa bloqueando los canales de calcio sensibles al voltaje, inhibiendo la entrada de sodio intracelular y la toxicidad de la glutamato.69,70 Debe observarse que algunos animales estudiaron sinergia con MPSS durante el tratamiento de la prueba LME.69,71 A de fase I en LME aguda evaluaron 36 pacientes tratados con riluzol (50 mg por vía oral cada 12 Horas durante 14 días) y mostró un significativo aumento de la recuperación motora después de la lesión cervical a los 3 meses en comparación con pacientes de control de registro emparejados (15.5 puntos, P5.021).72; Sin embargo, las puntuaciones motoras mejoradas no se observaron a los 6 meses de seguimiento. Un ensayo multicéntrico de fase II/III controlado aleatoriamente de riluzol está actualmente en curso por la AOSpine North America Research Network.73
♦ Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)
El G-CSF es un mitógeno potente que estimula la proliferación y diferenciación de leucocito a lo largo de los linajes de granulocitos. Actualmente se ha aprobado la administración de G-CSF a pacientes con supresión severa de la lomita, de modo que ya se ha completado la prueba de seguridad de este agente en seres humanos.74 G-CSF ha demostrado inducir la movilización de las células del estroma de la médula ósea a sitios de LME, así como la mejora funcional en un modelo animal.75 Además, el G-CSF ha mostrado propiedades neuroprotectoras en los trastornos neurodegenerativos.74 G-CSF ha sido evaluado con métodos de tratamiento con células madre en modelos animales con LME.76 Tos estudios en pacientes con LME han evaluado el factor estimulante de colonias granulocito-macrófagos (GM-CSF) con células óseas medulares autólogas; Los pacientes demostraron una mejoría de los puntajes de ASIA en el seguimiento.77,78 No se observó decréscimo en la función neurológica o toxicidad después del tratamiento, aunque no hubo comparación con los pacientes de control.
♦ Tratamientos neuroprotectores en la lesión de la médula espinal
Durante la asimetría de las proteínas inhibidoras de la mielina utilizando el anticuerpo monoclonal humanizado anti-Nogo, IN-1.19 Los estudios subsecuentes in vitro e in vivo demostraron que IN-1 podría mejorar el brote axonal, la regeneración axonal de larga distancia y la recuperación funcional. El compuesto se evaluó en un ensayo de fase I mediante infusión continua con una bomba programable, pero los resultados aún no se han publicado. (AU) Se evaluó el compuesto en un ensayo de fase I mediante infusión continua con una bomba programable. Un ensayo de fase II se encuentra actualmente sin tratamiento VX-21081, anteriormente conocido como Cethrin (R) (Vertex Pharmaceuticals, Boston, MA), es otro terapéutico prometedor estudiado en LME. La molécula es la versión amodificada de la C3-transferasa, que se obtiene de Clostridium botulinum e inhibe la guanosina trifosfatasa Rho. Además, se ha demostrado que este mecanismo terapéutico facilita el crecimiento axonal y la recuperación funcional y ha mostrado efectos antiapoptóticos.82VX-210 es una versión recombinante de la C3-transferasa modificada para mejorar la penetración tisular y mezclada con el sellante de fibrina Tisseel (Baxter Healthcare Corp., Deerfield, IL) para permitir Aplicación directa a la médula espinal lesionada durante la descompresión. Un ensayo multicéntrico de fase I / IIa de VX-210 en pacientes con ASI. Una LME cervical o torácica mostró mejoría de 1,85,1 puntos a lo largo de la puntuación motora ASIA para lesión torácica y 18,63 puntos para lesión cervical. Además, el 31% y el 6% de los pacientes mostraron mejoría de ASIA C o Dgrades en la lesión cervical o torácica, respectivamente. La mayor mejoría fue con tratamiento de 3 mg de Cetrina en pacientes con lesión cervical a los 12 meses (27,3 puntos) La inhibición de la RhoA con mejoras funcionales posteriores también se ha visto en el tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. Ej., Ibuprofeno), lo que sugiere que es posible una estrategia de ciclooxigenasa.84 Se ha programado un estudio con un nuevo fármaco de fase III que examina VX-210 en pacientes con LME aguda Para iniciar en breve (comunicación personal).
♦ Factor de crecimiento de fibroblastos
FGF es una familia de 22 proteínas que la señal a través de receptores de tirosina receptoras quinases, incluyendo FGFreceptors.85 Los FGFs son mitógenos potentes que pueden inducir la proliferación celular y la auto-renovación celular. El FGF puede aumentar la proliferación de células madre y beuseful en combinado, también puede tener un impacto en la angiogénesis pro-motora después de SCI, como se muestra en un estudio animal.86 SUN13837 (Asubio Pharmaceuticals, Inc., Edison, NJ), es un análogo de FGF que ha demostrado neuroprotección y Actualmente, el fármaco está en fase IItrials, pero no se han vuelto a reportar resultados en seres humanos. Otro ensayo de fase I de SC0806 (BioArcticNeuroscience AB, Estocolmo, Suecia), un dispositivo FGF impregnado, también está siendo evaluado inhumanos (NCT02490501).
▶ Aplicaciones de trasplante celular para lesiones cordiales espinales agudas
Hay una gran esperanza de que los abordajes de trasplante celular pueden ser un medio exitoso de mejorar la recuperación neurológica de Los estudios recientes proporcionan evidencia de la presencia de células madre en el SNC capaz de auto-renovación, diferenciación, regeneración y respuesta a lesiones, pero la respuesta de estas células endógenas es insuficiente.90, 91 Estrategias de trasplante celular para LME han tenido varias metas, incluyendo el reemplazo de neuronas dañadas, secreción de los factores tróficos y/o la regulación del medioambiente lesionado.92 Los tipos de células estudiadas en las estrategias de transplantación de LME incluyen las células neurales del tallo/progenitor, los precursores de oligodendrocitos, las células de Schwann y las células enselvadas olfativas y las células del estroma de la médula ósea.93
El primer tipo de células humanas trasplantadas en pacientes humanos en un ensayo científico fue macrófagos autólogos. El ensayo de fase I mostró seguridad adecuada y resultados prometedores.94 Desafortunadamente, el ensayo de fase II se terminó temprano porque se sugirieron problemas de desintegración y daño cuando se publicó el análisis de los pacientes inscritos.95
Un ensayo posterior de la Geron Corporation fue el primero en implantar células precursoras de oligodendrocitos para LME, Pero este estudio se terminó después de inscribir sólo un grupo de pacientes debido a problemas financieros y criticismo que la cohorte del estudio, que incluyó a pacientes con lesión completa cercana al tiempo de lesión (7-14 días), no fue apropiada para demostrar el deseado.
Un avance importante en el campo de trasplante celular ha sido la capacidad descubierta de "reprogramar" las células adultas en células madre pluripotentes que pueden formar cualquiera de las células que se encuentran en el cuerpo humano. Esta tecnología permite la generación de células originarias de una fuente distinta de los embriones humanos, eliminando así una importante preocupación ética.96 Además, debido a que esto permite la transplantación de las propias células del paciente, se evita la necesidad de inmunosupresión. Un estudio de LME crónica en ratas tratadas con células progenitoras neuronales derivadas de células pluripotenciales inducidas (iPSC) mostró diferenciación en células neuronales que expresan NeuN/Fox3, pero estas células neuronales no se integraron con la médula espinal o función afectiva.97 Otro estudio de astrocitos trasplantados en una lesión cervical mostraron una diferenciación neuronal a los 2 días, 2 semanas y 4 semanas y una cierta mejoría en la función diafragmática según se evaluó mediante registro electrofisiológico.98 Otros estudios se han ampliado en el papel de las iPSC en varios modelos animales, Los seres humanos siguen siendo limitados.96
La utilización de la terapia con células madre en la LME humana permanece limitada a ensayos pequeños con resultados variados.1,40,99Algunos estudios muestran un mejor resultado para el paciente, mientras que otros no han mostrado un efecto significativo.Además, las preocupaciones sobre el potencial neoplásico de Las células madre implantadas y la limitada integración funcional en los estudios actuales siguen sin responder a las preguntas. El uso combinado de terapias adyuvantes farmacológicas puede ayudar a mejorar el resultado del paciente. Se han propuesto combinaciones de tratamiento con células madre con neurotrofina, como el factor neurotrófico derivado del cerebro, NT-3, FGF, factor de crecimiento epidérmico y G-CSF.100-102 La regulación farmacológica de las células madre implantadas puede ser un método factible Para mejorar el resultado. Varios ensayos han intentado tratamientos combinados77,78,91; Sin embargo, el tratamiento de LME con remanentes de células madre es un área de investigación activa.
1. Hawryluk G, Fehlings M. Current status and futuredirection of management of spinal cord injury. In:Winn R, editor. Youman’s neurological surgery. 6thedition. Philadelphia: Elsevier; 2006. p. 2730–40.
2. Wyndaele M, Wyndaele JJ. Incidence, prevalenceand epidemiology of spinal cord injury: what learnsa worldwide literature survey? Spinal Cord 2006;44(9):523–9.
3. Allen A. Surgery of experimental lesion of spinalcord equivalent to crush injury of fracture disloca-tion of spinal column. JAMA 1911;LVII(11):878–80.
4. Balentine JD. Pathology of experimental spinalcord trauma. I. The necrotic lesion as a functionof vascular injury. Lab Invest 1978;39(3):236–53.
5. Kwon BK, Tetzlaff W, Grauer JN, et al. Pathophysi-ology and pharmacologic treatment of acute spinalcord injury. Spine J 2004;4(4):451–64.
6. Ning GZ, Wu Q, Li YL, et al. Epidemiology of trau-matic spinal cord injury in Asia: a systematic re-view. J Spinal Cord Med 2012;35(4):229–39.
7. Amar AP, Levy ML. Pathogenesis and pharmaco-logical strategies for mitigating secondary damagein acute spinal cord injury. Neurosurgery 1999;44(5):1027–39 [discussion 1039–40].
8. Hagg T, Oudega M. Degenerative and sponta-neous regenerative processes after spinal cordinjury. J Neurotrauma 2006;23(3–4):264–80.
9. Yanagawa Y, Marcillo A, Garcia-Rojas R, et al. Influ-ence of posttraumatic hypoxia on behavioral recov-ery and histopathological outcome followingmoderate spinal cord injury in rats. J Neurotrauma2001;18(6):635–44.
10. Tator CH, Koyanagi I. Vascular mechanisms in thepathophysiology of human spinal cord injury.J Neurosurg 1997;86(3):483–92.
11. Beattie MS, Farooqui AA, Bresnahan JC. Review ofcurrent evidence for apoptosis after spinal cordinjury. J Neurotrauma 2000;17(10):915–25.
12. Juurlink BH, Paterson PG. Review of oxidativestress in brain and spinal cord injury: suggestionsfor pharmacological and nutritional managementstrategies. J Spinal Cord Med 1998;21(4):309–34.
13. Frantseva M, Perez Velazquez JL, Tonkikh A, et al.Neurotrauma/neurodegeneration and mitochon-drial dysfunction. Prog Brain Res 2002;137:171–6.
14. Popovich PG. Immunological regulation ofneuronal degeneration and regeneration in theinjured spinal cord. Prog Brain Res 2000;128:43–58.
15. David S, Aguayo AJ. Axonal elongation into periph-eral nervous system “bridges” after central nervoussystem injury in adult rats. Science 1981;214(4523):931–3.
16. Inoue T, Manley GT, Patel N, et al. Medical and sur-gical management after spinal cord injury: vaso-pressor usage, early surgeries, and complications.J Neurotrauma 2014;31(3):284–91.
17. Richardson PM, McGuinness UM, Aguayo AJ.Axons from CNS neurons regenerate into PNSgrafts. Nature 1980;284(5753):264–5.
18. Ma QH, Yang WL, Nie DY, et al. Physiological rolesof neurite outgrowth inhibitors in myelinated axonsof the central nervous system–implications for thetherapeutic neutralization of neurite outgrowth in-hibitors. Curr Pharm Des 2007;13(24):2529–37.
19. Chen MS, Huber AB, van der Haar ME, et al. Nogo-A is a myelin-associated neurite outgrowth inhibitorand an antigen for monoclonal antibody IN-1. Na-ture 2000;403(6768):434–9.
20. McKerracher L, Rosen KM. MAG, myelin and over-coming growth inhibition in the CNS. Front MolNeurosci 2015;8:51.
21. Wang KC, Koprivica V, Kim JA, et al. Oligodendro-cyte-myelin glycoprotein is a Nogo receptor ligandthat inhibits neurite outgrowth. Nature 2002;417(6892):941–4.
22. Moreau-Fauvarque C, Kumanogoh A, Camand E,et al. The transmembrane semaphorin Sema4D/CD100, an inhibitor of axonal growth, is expressedon oligodendrocytes and upregulated after CNSlesion. J Neurosci 2003;23(27):9229–39.
23. Benson MD, Romero MI, Lush ME, et al. Ephrin-B3is a myelin-based inhibitor of neurite outgrowth.Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102(30):10694–9.
24. Hata K, Fujitani M, Yasuda Y, et al. RGMa inhibitionpromotes axonal growth and recovery after spinalcord injury. J Cell Biol 2006;173(1):47–58.
25. Low K, Culbertson M, Bradke F, et al. Netrin-1 is anovel myelin-associated inhibitor to axon growth.J Neurosci 2008;28(5):1099–108.
26. Akbik F, Cafferty WB, Strittmatter SM. Myelin asso-ciated inhibitors: a link between injury-induced andexperience-dependent plasticity. Exp Neurol 2012;235(1):43–52.
27. Fournier AE, GrandPre T, Strittmatter SM. Identifi-cation of a receptor mediating Nogo-66 inhibitionof axonal regeneration. Nature 2001;409(6818):341–6.
28. McKerracher L, Guertin P. Rho as a target to pro-mote repair: translation to clinical studies with ceth-rin. Curr Pharm Des 2013;19(24):4400–10.
29. Dumont RJ, Verma S, Okonkwo DO, et al. Acutespinal cord injury, part II: contemporary pharmaco-therapy. Clin Neuropharmacol 2001;24(5):265–79.
30. Pitts LH, Ross A, Chase GA, et al. Treatment withthyrotropin-releasing hormone (TRH) in patientswith traumatic spinal cord injuries. J Neurotrauma1995;12(3):235–43.
31. Gaviria M, Privat A, d’Arbigny P, et al. Neuroprotec-tive effects of a novel NMDA antagonist, Gacycli-dine, after experimental contusive spinal cordinjury in adult rats. Brain Res 2000;874(2):200–9.32.
32. Hirbec H, Gaviria M, Vignon J. Gacyclidine: a newneuroprotective agent acting at the N-methyl-D-aspartate receptor. CNS Drug Rev 2001;7(2):172–98.
33. Tadie M, d’Arbigny P, Mathe ́J. Acute spinal cordinjury: early care and treatment in a multicenterstudy with gacyclidine. Soc Neurosci Abstr 1999;25:1090.
34. Mocchetti I. Exogenous gangliosides, neuronalplasticity and repair, and the neurotrophins. CellMol Life Sci 2005;62(19–20):2283–94.
35. Geisler FH, Dorsey FC, Coleman WP. Recovery ofmotor function after spinal-cord injury–a random-ized, placebo-controlled trial with GM-1 ganglio-side. N Engl J Med 1991;324(26):1829–38.
36. Geisler FH, Coleman WP, Grieco G, et al. The Sy-gen multicenter acute spinal cord injury study.Spine (Phila Pa 1976) 2001;26(24 Suppl):S87–98.
37. Zhai HW, Gong ZK, Sun J, et al. Ganglioside withnerve growth factor for the recovery of extremityfunction following spinal cord injury and somato-sensory evoked potential. Eur Rev Med PharmacolSci 2015;19(12):2282–6.
38. Chinnock P, Roberts I. Gangliosides for acute spi-nal cord injury. Cochrane Database Syst Rev2005;(2):CD004444.
39. Hurlbert RJ, Hadley MN, Walters BC, et al. Pharma-cological therapy for acute spinal cord injury.Neurosurgery 2013;72(Suppl 2):93–105.
40. Hawryluk GW, Rowland J, Kwon BK, et al. Protec-tion and repair of the injured spinal cord: a reviewof completed, ongoing, and planned clinical trialsfor acute spinal cord injury. Neurosurg Focus2008;25(5):E14.
41. Consortium for Spinal Cord Medicine. Early acutemanagement in adults with spinal cord injury: aclinical practice guideline for health-care profes-sionals. J Spinal Cord Med 2008;31(4):403–79.
42. Hadley MN, Walters BC. Introduction to the guide-lines for the management of acute cervical spineand spinal cord injuries. Neurosurgery 2013;72(Suppl 2):5–16.
43. Hawryluk G, Whetstone W, Saigal R, et al. Meanarterial blood pressure correlates with neurologicalrecovery after human spinal cord injury: Analysis ofhigh frequency physiologic data. J Neurotrauma2015;32(24):1958–67.
44. Martin ND, Kepler C, Zubair M, et al. Increasedmean arterial pressure goals after spinal cord injuryand functional outcome. J Emerg Trauma Shock2015;8(2):94–8.
45. Coutinho AE, Chapman KE. The anti-inflammatoryand immunosuppressive effects of glucocorticoids,recent developments and mechanistic insights.Mol Cell Endocrinol 2011;335(1):2–13.
46. Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, et al.A randomized, controlled trial of methylpredniso-lone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury. Results of the Second National AcuteSpinal Cord Injury Study. N Engl J Med 1990;322(20):1405–11.
47. Bracken MB, Shepard MJ, Hellenbrand KG, et al.Methylprednisolone and neurological function 1year after spinal cord injury. Results of the NationalAcute Spinal Cord Injury Study. J Neurosurg 1985;63(5):704–13.
48. Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR, et al.Administration of methylprednisolone for 24 or 48hours or tirilazad mesylate for 48 hours in the treat-ment of acute spinal cord injury. Results of the thirdNational Acute Spinal Cord Injury RandomizedControlled Trial. National Acute Spinal Cord InjuryStudy. JAMA 1997;277(20):1597–604.
49.Flamm ES, Young W, Collins WF, et al. A phase Itrial of naloxone treatment in acute spinal cordinjury. J Neurosurg 1985;63(3):390–7.
50.Long JB, Kinney RC, Malcolm DS, et al. Intrathecaldynorphin A (1-13) and (3-13) reduce spinal cordblood flow by non-opioid mechanisms. NIDA ResMonogr 1986;75:524–6.
51.Hurlbert RJ, Hadley MN, Walters BC, et al. Pharma-cological therapy for acute spinal cord injury.Neurosurgery 2015;76(Suppl 1):S71–83.
52.Bracken MB. Steroids for acute spinal cord injury.Cochrane Database Syst Rev 2012;(1):CD001046.
53.Bowers CA, Kundu B, Rosenbluth J, et al. Patientswith spinal cord injuries favor administration ofmethylprednisolone. PLoS One 2016;11(1):e0145991.
54.Fehlings MG. Editorial: recommendations regarding the use of methylprednisolone in acutespinal cord injury: making sense out of the contro-versy. Spine (Phila Pa 1976) 2001;26(24 Suppl):S56–7.
55. Hall ED, Springer JE. Neuroprotection and acutespinal cord injury: a reappraisal. NeuroRx 2004;1(1):80–100.
56.Plane JM, Shen Y, Pleasure DE, et al. Prospects forminocycline neuroprotection. Arch Neurol 2010;67(12):1442–8.
57.Casha S, Zygun D, McGowan MD, et al. Results ofa phase II placebo-controlled randomized trial ofminocycline in acute spinal cord injury. Brain2012;135(Pt 4):1224–36.
58.Kurland DB, Tosun C, Pampori A, et al. Glibencla-mide for the treatment of acute CNS injury. Pharma-ceuticals (Basel) 2013;6(10):1287–303.
59.Popovich PG, Lemeshow S, Gensel JC, et al. Inde-pendent evaluation of the effects of glibenclamideon reducing progressive hemorrhagic necrosis af-ter cervical spinal cord injury. Exp Neurol 2012;233(2):615–22.
60.Simard JM, Tsymbalyuk O, Ivanov A, et al. Endo-thelial sulfonylurea receptor 1-regulated NC Ca-ATP channels mediate progressive hemorrhagicnecrosis following spinal cord injury. J Clin Invest2007;117(8):2105–13.
61.Simard JM, Woo SK, Norenberg MD, et al. Briefsuppression of Abcc8 prevents autodestruction ofspinal cord after trauma. Sci Transl Med 2010;2(28):28ra29.
62.Simard JM, Tsymbalyuk O, Keledjian K, et al.Comparative effects of glibenclamide and riluzolein a rat model of severe cervical spinal cord injury.Exp Neurol 2012;233(1):566–74.
63.Simard JM, Popovich PG, Tsymbalyuk O, et al. Spi-nal cord injury with unilateral versus bilateral pri-mary hemorrhage–effects of glibenclamide. ExpNeurol 2012;233(2):829–35.
64.Sheth KN, Kimberly WT, Elm JJ, et al. Pilot study ofintravenous glyburide in patients with a largeischemic stroke. Stroke 2014;45(1):281–3.
65.Berger R, Soder S. Neuroprotection in preterm in-fants. Biomed Res Int 2015;2015:257139.
66.Lee JH, Roy J, Sohn HM, et al. Magnesium in apolyethylene glycol formulation provides neuropro-tection after unilateral cervical spinal cord injury.Spine (Phila Pa 1976) 2010;35(23):2041–8.
67.Tator CH, Hashimoto R, Raich A, et al. Translationalpotential of preclinical trials of neuroprotectionthrough pharmacotherapy for spinal cord injury.J Neurosurg Spine 2012;17(1 Suppl):157–229.
68.Temkin NR, Anderson GD, Winn HR, et al. Magne-sium sulfate for neuroprotection after traumaticbrain injury: a randomised controlled trial. LancetNeurol 2007;6(1):29–38.
69.Schwartz G, Fehlings MG. Evaluation of the neuro-protective effects of sodium channel blockers afterspinal cord injury: improved behavioral and neuro-anatomical recovery with riluzole. J Neurosurg2001;94(2 Suppl):245–56.
70.Wang SJ, Wang KY, Wang WC. Mechanisms under-lying the riluzole inhibition of glutamate releasefrom rat cerebral cortex nerve terminals (synapto-somes). Neuroscience 2004;125(1):191–201.
71.Nagoshi N, Nakashima H, Fehlings MG. Riluzole asa neuroprotective drug for spinal cord injury: frombench to bedside. Molecules 2015;20(5):7775–89.
72.Grossman RG, Fehlings MG, Frankowski RF, et al.A prospective, multicenter, phase I matched-comparison group trial of safety, pharmacokinetics,and preliminary efficacy of riluzole in patients withtraumatic spinal cord injury. J Neurotrauma 2014;31(3):239–55.
73.Fehlings MG, Nakashima H, Nagoshi N, et al.Rationale, design and critical end points for the ri-luzole in acute spinal cord injury study (RISCIS): arandomized, double-blinded, placebo-controlledparallel multi-center trial. Spinal Cord 2016;54(1):8–15.
74.Xiao BG, Lu CZ, Link H. Cell biology and clinicalpromise of G-CSF: immunomodulation and neuro-protection. J Cell Mol Med 2007;11(6):1272–90.
75.Koda M, Nishio Y, Kamada T, et al. Granulocytecolony-stimulating factor (G-CSF) mobilizes bonemarrow-derived cells into injured spinal cord andpromotes functional recovery after compression-induced spinal cord injury in mice. Brain Res2007;1149:223–31.
76.Pan HC, Cheng FC, Lai SZ, et al. Enhanced regen-eration in spinal cord injury by concomitant treat-ment with granulocyte colony-stimulating factorand neuronal stem cells. J Clin Neurosci 2008;15(6):656–64.
77.Park HC, Shim YS, Ha Y, et al. Treatment of com-plete spinal cord injury patients by autologousbone marrow cell transplantation and administra-tion of granulocyte-macrophage colony stimulatingfactor. Tissue Eng 2005;11(5–6):913–22.
78.Yoon SH, Shim YS, Park YH, et al. Complete spinalcord injury treatment using autologous bonemarrow cell transplantation and bone marrow stim-ulation with granulocyte macrophage-colony stimu-lating factor: Phase I/II clinical trial. Stem Cells2007;25(8):2066–73.
79.Schnell L, Schwab ME. Axonal regeneration in therat spinal cord produced by an antibody againstmyelin-associated neurite growth inhibitors. Nature1990;343(6255):269–72.
80.Freund P, Schmidlin E, Wannier T, et al. Nogo-A-specific antibody treatment enhances sproutingand functional recovery after cervical lesion in adultprimates. Nat Med 2006;12(7):790–2.
81.Zorner B, Schwab ME. Anti-Nogo on the go: fromanimal models to a clinical trial. Ann N Y AcadSci 2010;1198(Suppl 1):E22–34.
82.Dergham P, Ellezam B, Essagian C, et al. Rhosignaling pathway targeted to promote spinalcord repair. J Neurosci 2002;22(15):6570–7.
83.Fehlings MG, Theodore N, Harrop J, et al. A phaseI/IIa clinical trial of a recombinant Rho proteinantagonist in acute spinal cord injury.J Neurotrauma 2011;28(5):787–96.
84.Kopp MA, Liebscher T, Niedeggen A, et al.Small-molecule-induced Rho-inhibition: NSAIDsafter spinal cord injury. Cell Tissue Res 2012;349(1):119–32.
85.Turner N, Grose R. Fibroblast growth factor signal-ling: from development to cancer. Nat Rev Cancer2010;10(2):116–29.
86.De Laporte L, des Rieux A, Tuinstra HM, et al.Vascular endothelial growth factor and fibroblastgrowth factor 2 delivery from spinal cord bridgesto enhance angiogenesis following injury.J Biomed Mater Res A 2011;98(3):372–82.
87.Shi Q, Gao W, Han X, et al. Collagen scaffoldsmodified with collagen-binding bFGF promotesthe neural regeneration in a rat hemisected spinalcord injury model. Sci China Life Sci 2014;57(2):232–40.
88.Zhang HY, Wang ZG, Wu FZ, et al. Regulation ofautophagy and ubiquitinated protein accumulationby bFGF promotes functional recovery and neuralprotection in a rat model of spinal cord injury. MolNeurobiol 2013;48(3):452–64.
89.Zhang HY, Zhang X, Wang ZG, et al. Exogenousbasic fibroblast growth factor inhibits ER stress-induced apoptosis and improves recovery fromspinal cord injury. CNS Neurosci Ther 2013;19(1):20–9.
90.Antonic A, Sena ES, Lees JS, et al. Stem cell trans-plantation in traumatic spinal cord injury: a system-atic review and meta-analysis of animal studies.PLoS Biol 2013;11(12):e1001738.
91.Yousefifard M, Rahimi-Movaghar V, Nasirinezhad F,et al. Neural stem/progenitor cell transplantationfor spinal cord injury treatment; a systematic re-view and meta-analysis. Neuroscience 2016;322:377–97.
92.Sahni V, Kessler JA. Stem cell therapies for spinalcord injury. Nat Rev Neurol 2010;6(7):363–72.
93.Ruff CA, Wilcox JT, Fehlings MG. Cell-based trans-plantation strategies to promote plasticity followingspinal cord injury. Exp Neurol 2012;235(1):78–90.
94.Knoller N, Auerbach G, Fulga V, et al. Clinical experience using incubated autologous macrophages as a treatment for complete spinal cord injury:phase I study results. J Neurosurg Spine 2005;3(3):173–81.
95.Lammertse DP, Jones LA, Charlifue SB, et al. Autol-ogous incubated macrophage therapy in acute,complete spinal cord injury: results of the phase2 randomized controlled multicenter trial. SpinalCord 2012;50(9):661–71.
96.Doulames VM, Plant GW. Induced pluripotent stemcell therapies for cervical spinal cord injury. Int JMol Sci 2016;17(4):530.
97.Nutt SE, Chang EA, Suhr ST, et al. Caudalized hu-man iPSC-derived neural progenitor cells produceneurons and glia but fail to restore function in anearly chronic spinal cord injury model. Exp Neurol2013;248:491–503.
98.Li K, Javed E, Scura D, et al. Human iPS cell-derived astrocyte transplants preserve respiratoryfunction after spinal cord injury. Exp Neurol 2015;271:479–92.
99.Donnelly EM, Lamanna J, Boulis NM. Stem celltherapy for the spinal cord. Stem Cell Res Ther2012;3(4):24.
100.Hurtado A, Moon LD, Maquet V, et al. Poly (D,L-lac-tic acid) macroporous guidance scaffolds seededwith Schwann cells genetically modified to secretea bi-functional neurotrophin implanted in thecompletely transected adult rat thoracic spinalcord. Biomaterials 2006;27(3):430–42.
101.Koda M, Kamada T, Hashimoto M, et al. Adeno-virus vector-mediated ex vivo gene transfer ofbrain-derived neurotrophic factor to bonemarrow stromal cells promotes axonal regenera-tion after transplantation in completely trans-ected adult rat spinal cord. Eur Spine J 2007;16(12):2206–14.
102.Lu P, Yang H, Jones LL, et al. Combinatorial ther-apy with neurotrophins and cAMP promotes axonalregeneration beyond sites of spinal cord injury.J Neurosci 2004;24(28):6402–9.
103.Kong CY, Hosseini AM, Belanger LM, et al.A prospective evaluation of hemodynamic man-agement in acute spinal cord injury patients. SpinalCord 2013;51(6):466–71.
104.Pointillart V, Petitjean ME, Wiart L, et al. Pharmaco-logical therapy of spinal cord injury during theacute phase. Spinal Cord 2000;38(2):71–6.
105.Hurlbert RJ. The role of steroids in acute spinalcord injury: an evidence-based analysis. Spine(Phila Pa 1976) 2001;26(24 Suppl):S39–46.
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