Progresión silente de la insuficiencia cardiaca
En pacientes clínicamente estables: La insuficiencia cardíaca es una enfermedad progresiva, aun con tratamiento médico óptimo. La progresión es, a menudo, asintomática, y se manifiesta con un evento cardíaco adverso grave.
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La insuficiencia cardíaca con baja fracción de eyección (ICBFE) es una enfermedad progresiva en la que la estructura cardíaca y su función se deterioran en forma progresiva, a menudo sin signos y ni síntomas clínicamente notorios. Los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) son considerados estables si reciben tratamiento adecuado y no presentan signos o síntomas sugestivos de función cardíaca en deterioro. Sin embargo, la falta de signos y síntomas observables no siempre indica que el paciente con IC tiene buen pronóstico a largo plazo.
Los estudios recientes han mostrado que la mayoría de los pacientes con ICBFE clínicamente estable tienen elevaciones crónicas de la troponina plasmática, un marcador de lesión miocárdica y de pérdida de fibras miocárdicas, asociado con activación neurohormonal, inflamación, estrés oxidativo y distensión de la pared celular.
Se considera actualmente que la IC es una enfermedad progresiva, con deterioro cardíaco estructural y funcional, aun en ausencia de signos y síntomas clínicos durante el transcurso de meses o años. Los pacientes en esta situación reciben tratamiento subóptimo y tienen riesgo elevado de eventos cardiovasculares adversos, como muerte súbita. Más aún, en los pacientes con ICBFE, el deterioro gradual de la función y la estructura lleva a una disminución progresiva de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y una progresiva dilatación de éste, ambos factores de mal pronóstico.
El reconocimiento de los procesos que determinan la ICBFE es esencial para el desarrollo de nuevos tratamientos. Muchos de estos procesos ocurren debido al envejecimiento, pero el desafío de los investigadores es identificar aquellos que pueden ser revertidos mediante intervenciones terapéuticas.
El autor de esta revisión examinó la naturaleza de los procesos biológicos adversos, evaluó el impacto de los tratamientos existentes y analizó las nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento y la prevención del deterioro estructural y funcional en la ICBFE.
► Mecanismos intrínsecos que llevan a la disfunción ventricular
♦ Apoptosis de la fibra miocárdica
Los primeros estudios sobre la fisiopatología de la ICBFE identificaron la apoptosis de las fibras miocárdicas como uno de los factores importantes en la progresión de la disfunción ventricular izquierda. La pérdida de fibras miocárdicas es reconocida hoy como una de las características que definen la ICBFE. Las fibras miocárdicas adultas tienen una capacidad limitada de regeneración y la pérdida gradual de fibras contribuye a la progresión de la enfermedad.
La apoptosis se asocia con aumento de las citoquinas proinflamatorias citotóxicas y de las especies reactivas del oxígeno (ROS por sus siglas en inglés). La apoptosis y la autofagia de las fibras miocárdicas pueden también ocurrir como resultado de distensión de la pared celular. Los datos recientes indican que el factor de necrosis tumoral (TNF) puede iniciar la necroptosis, una forma controlada de necrosis que origina la muerte de la fibra cardíaca.
♦ Anormalidades mitocondriales
El concepto actual es que el corazón insuficiente está privado de energía, una situación que se ha comparado con “un motor sin combustible”
Además de la pérdida de fibras miocárdicas por apoptosis y por necrosis, la función de las fibras residuales en el corazón con IC se ve afectada por el déficit de energía disponible, asociado con anormalidades mitocondriales, que incluyen hiperplasia, disminución del tamaño de las organelas, menor velocidad de síntesis del ATP, aumento en la formación de ROS, reducción del potencial de membrana y apertura de los poros transicionales de permeabilidad.
El concepto actual es que el corazón insuficiente está privado de energía, una situación que se ha comparado con “un motor sin combustible”. La privación energética es el resultado final de una cascada de alteraciones interrelacionadas que ocurren en la fibra miocárdica. El aumento de ROS, en especial, puede ejercer efectos adversos masivos en el corazón con IC.
♦ Alteraciones del ciclo intracelular del calcio
La transducción de señales asociadas con el calcio juega un papel importante en la modulación de las funciones sistólica y diastólica, y en la regulación del acoplamiento excitación-contracción. Se sabe que las fibras miocárdicas en insuficiencia presentan anormalidades intracelulares del metabolismo del calcio, tales como reducción de la actividad del retículo sarcoplásmico, de la expresión de la ATPasa cálcica (SERCA2a), de la fosforilación del fosfolambán y aumento de la fosforilación del canal de rianodina. El resultado de estas alteraciones es la manifestación de irregularidades intracelulares del calcio que llevan a sobrecarga del ion, arritmias, disfunción de la fibra miocárdica y, eventualmente, a su muerte.
♦ Distensión de la pared ventricular
La evolución de la ICBFE lleva a un agrandamiento progresivo del ventrículo izquierdo y a un cambio en su forma, que pasa de elíptica a esférica. Estos cambios estructurales aumentan los síntomas de IC y conllevan un mal pronóstico a largo plazo. Un contribuyente principal de la disfunción sistólica progresiva del ventrículo izquierdo es la elevación de la tensión parietal del ventrículo, consecuencia del agrandamiento progresivo del ventrículo y del adelgazamiento de su pared. Durante la progresión de la ICBFE, estas alteraciones dan por resultado un aumento del consumo de oxígeno miocárdico y un aumento del requerimiento energético, que no pueden ser satisfechos.
♦ Fibrosis e hipertrofia de la fibra miocárdica
La remodelación global del ventrículo en la IC se acompaña de cambios estructurales a nivel celular, caracterizados por hipertrofia de las fibras miocárdicas, fibrosis intersticial reactiva, reducción de la densidad capilar y mayor distancia para la difusión del oxígeno. Estas anormalidades favorecen la rigidez ventricular y la hipoxia ventricular, las que contribuyen a la disfunción progresiva.
La activación de los fibroblastos cardíacos, causada por el estrés miocárdico, juega un papel principal en la enfermedad ventricular y lleva a fibrosis, hipertrofia y disfunción cardíaca. La evaluación de la fibrosis miocárdica mediante resonancia magnética se correlaciona con el pronóstico de la IC. La hipótesis prevalente es que los tratamientos dirigidos a reducir la fibrosis intersticial y a atenuar la hipertrofia de las fibras miocárdicas podrían mejorar la oxigenación tisular y la densidad capilar, así como reducir la rigidez del ventrículo izquierdo.
► Mecanismos extrínsecos que llevan a la disfunción ventricular
La ICBFE se caracteriza por una reducción del volumen minuto cardíaco (VMC) y de la presión de perfusión de los órganos vitales. La respuesta compensatoria natural del organismo es la activación neurohormonal, que se expresa a través del sistema nervioso simpático (SNS), el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el sistema del péptido natriurético (SPN).
La activación del SNS libera noradrenalina y adrenalina, lo que aumenta la frecuencia cardíaca y la contractilidad y, por lo tanto, el VMC. La activación del SRAA libera vasoconstrictores potentes (angiotensina II, aldosterona, vasopresina). La activación del SPN contrarresta los efectos vasoconstrictores del SNS y del SRAA y estimula la vasodilatación. En la ICBFE hay pérdida de la homeostasis entre estos sistemas interrelacionados, con la prevalencia de la vasoconstricción y el aumento de la resistencia vascular sistémica.
El resultado final de este desequilibrio incluye pérdida de fibras miocárdicas, hipertrofia celular, fibrosis intersticial reactiva, retención de agua, aumento de la reabsorción de sodio, aumento de la resistencia vascular, aumento del consumo de oxígeno miocárdico, presencia de arritmias ventriculares malignas, taquicardia persistente, remodelación estructural del ventrículo y deterioro de órganos periféricos.
► Limitaciones de los tratamientos actuales de la insuficiencia cardíaca
Los tratamientos actuales de la IC están dirigidos a contrarrestar la activación neurohormonal y sus consecuencias nocivas.
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En general, los tratamientos farmacológicos actuales de la IC ejercen sus beneficios al reducir la sobrecarga cardíaca, mediante la disminución de la activación neurohormonal sostenida. Sin embargo, en los últimos años se ha hecho evidente que la IC es una enfermedad progresiva, con morbimortalidad significativa, a pesar de la mejoría hemodinámica aportada por los tratamientos farmacológicos actuales.
Las estrategias terapéuticas para la ICBFE han avanzado en el desarrollo de tratamientos dirigidos hacia los factores extrínsecos de la IC, especialmente en la creación de moduladores del SPN que promuevan la vasodilatación.
La nesiritida, un análogo del péptido natriurético cerebral, ha sido aprobada para el tratamiento de la IC descompensada, aunque no se recomienda su uso rutinario.
El ularitide (un análogo del péptido natriurético atrial) regula el equilibrio del sodio y del agua y protege contra la hipertensión arterial, sin efectos adversos sobre la función renal.
Otro análogo similar, el carperitide, está actualmente en evaluación en estudios controlados. En general, la eficacia de estos análogos de los péptidos natriuréticos se ve limitada por la baja biodisponibilidad y por la aparición de hipotensión.
Otras opciones terapéuticas en evaluación en estudios clínicos o en estudios preclínicos son la combinación sacubitril/valsartán, el sildenafil, los agonistas del receptor adrenérgico beta-3 (nebivolol), las terapias génicas, los activadores de la miosina (mecarbilo de omecamtiv), los agentes que evitan la muerte de la fibra miocárdica (ciclosporina A, necrostatina-1, neurregulina-1) y los agentes reguladores del proceso de remodelación intersticial (trombospondinas, agentes SPARC, sindecanos, torasemida).
Otros nuevos tratamientos en evaluación actúan sobre la poscarga cardíaca y sobre algunas alteraciones estructurales y funcionales del corazón con IC. El factor de crecimiento endotelial vascular ha mostrado que promueve la proliferación celular, así como su migración y regeneración. Su utilización terapéutica está en fase de estudios preclínicos y de estudios clínicos preliminares. Nuevos fármacos en estudio con propiedades similares incluyen la serelaxina y el vericiguat. Entre los fármacos en investigación que aumentan la síntesis de ATP y limitan la producción excesiva de ROS se encuentra la elamipretida.
Otra línea de investigación, aún en fase experimental, son los implantes de alginato en hidrogel en la pared miocárdica, con el objetivo de aumentar el espesor parietal del ventrículo y mejorar así su función.
Las anormalidades moleculares y estructurales de las fibras miocárdicas en pacientes con IC hacen que la enfermedad sea progresiva, aun con tratamiento médico óptimo. La progresión es a menudo asintomática y se manifiesta con un evento cardíaco adverso grave. Existen nuevos tratamientos promisorios en diferentes fases de evaluación clínica, para lograr la “neutralidad hemodinámica”. El tratamiento ideal para la ICBFE debería revertir y evitar la progresión de las anormalidades estructurales y funcionales, mejorar la función del músculo esquelético y brindar adecuada protección renal.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica
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