Fracaso reproductivo y anticuerpos antifosfolipidos
Ponencia obstétrica; pérdidas embriofetales a repetición: Las enfermedades autoinmunes tienen predilección por las mujeres en edad reproductiva. El lupus eritematoso sistémico que se considera como el prototipo que con más frecuencia complica el embarazo.
Ponencia obstétrica; pérdidas embriofetales a repetición: Las enfermedades autoinmunes tienen predilección por las mujeres en edad reproductiva. El lupus eritematoso sistémico que se considera como el prototipo que con más frecuencia complica el embarazo.
Autor(es): J. Balasch, Hospital Clínic, Universidad de Barcelona
Enlace: www.se-neonatal.es
La asociación entre fracaso reproductivo humano y enfermedades autoinmunes es conocida desde hace años. Dado que las enfermedades autoinmunes tienen predilección por las mujeres en edad reproductiva, la asociación con el embarazo es frecuente. Se sabe desde hace tiempo que los trastornos del tejido conectivo, especialmente el lupus eritematoso sistémico que se considera como el prototipo de las enfermedades autoinmunes y como el que con más frecuencia complica el embarazo, se asocian a un aumento de las pérdidas embriofetales. Actualmente se sabe que las mujeres con lupus que tienen un aumento de riesgo de pérdidas embriofetales son las que tienen anticuerpos antifosfolípidos (AAF) circulantes, esencialmente el anticoagulante lúpico (LA) y los anticuerpos anticardiolipina (ACA). Y aún más importante, las pérdidas embriofetales pueden constituir la única manifestación de la enfermedad en dichas mujeres. De hecho, se ha demostrado que la enfermedad autoinmune es subclínica en la mayoría de casos asociados a las pérdidas embriofetales(1-3).
Se ha sugerido que además de las pérdidas embriofetales de repetición, otros procesos reproductivos como la endometriosis, la esterilidad de causa inexplicable o el fracaso implantativo tras fecundación in vitro (FIV) podrían explicarse por la presencia de los AAF(4). De esta manera, las manifestaciones clínicas del denominado «síndrome antifosfolípido obstétrico-ginecológico» han sido ampliadas en el contexto del denominado «síndrome de fracaso reproductivo de causa autoinmune».
Las pérdidas embriofetales asociadas a los AAF pueden deberse a diversos factores fisiopatológicos entre los que se incluyen los fenómenos trombóticos, la disfunción de ciertas citocinas, las alteraciones de la implantación embrionaria y las alteraciones en la secreción de hormonas placentarias. Esto explicaría el posible papel de los AAF no sólo en el aborto de repetición sino también en el fracaso implantatorio tras FIV y transferencia embrionaria.
► Anticuerpos antifosfolipidos y fracaso reproductivo humano
En un estudio con importante número de casos llevamos a cabo la determinación habitual de AAF circulantes (LA y ACA) en un total de 1.273 mujeres de edad inferior a 45 años(5). De ellas, 822 eran sujetos problema y 451 eran controles. Las primeras comprendían los tres grupos siguientes: 498 estériles (grupo 1), 284 abortadoras de repetición (grupo 2), y 40 pacientes con fracaso repetido de transferencia embrionaria tras FIV (grupo 3). Los controles incluían cinco grupos de mujeres: 125 mujeres sanas normales que nunca habían quedado gestantes (grupo 4), 125 mujeres sanas normales con hijos previos y sin abortos (grupo 5), 52 mujeres en curso de parto tras una gestación normal a término (grupo 6), 49 pacientes estériles que lograron un hijo vivo tras su primer intento de FIV (grupo 7), y 100 mujeres afectas de lupus eritematoso sistémico (controles positivos, grupo 8). La positividad para los AFA en los 8 grupos estudiados fue la siguiente: 2,4, 9,2, 10, 0,8, 0, 0, 0 y 42% para los grupos 1 a 8, respectivamente. No hubo diferencias dentro de los grupos 1 y 3 en cuanto a incidencia de AAF al agrupar a las pacientes según factores de esterilidad e indicación de la FIV, respectivamente. Veintiséis de las 284 abortadoras de repetición (9,2%) resultaron positivas para AAF, y el LA y/o los ACA se iden- tificaron como factores etiológicos en el 12% de pacientes (24/199) con abortos de repetición de causa supuestamente inexplicable.
La incidencia de sueros positivos para AAF en el grupo 1 fue similar a la observada en los grupos control 4, 5 y 6. Por el con- trario, la incidencia de positividad para AAF en los grupos 2 y 3 fue significativamente más elevada que en los grupos control 4, 5 y 6 y que en las mujeres estériles (grupo 1). La diferencia entre los grupos 3 y 7 casi alcanzó la significancia estadística. Es interesante destacar que no hubo diferencias entre los grupos 2 y 3 y hubo una diferencia en el límite de la significancia estadística cuando se compararon los grupos 2 y 7 en cuanto a incidencia de sueros positivos para AAF. Tal como era de esperar, la mayor incidencia de sueros positivos para AAF se dio en el grupo 8.
Siete pacientes estériles que tenían AAF circulantes y que quedaron embarazadas espontáneamente o tras un tratamiento específico de esterilidad, tuvieron embarazos a término normales a pesar de no haber recibido tratamiento inmunoterápico alguno. Entre las abortadoras de repetición, el índice de nacidos vivos fue significativamente más alto tras el tratamiento con aspirina a baja dosis que antes del tratamiento. Se concluye del estudio que la presencia de AAF circulantes puede asociarse al aborto de repetición pero no a la esterilidad. Además, estos resultados apoyaban un posible papel de los AAF en el fracaso implantatorio tras FIV.
Es interesante, sin embargo, el hecho de que las pacientes de FIV son las mujeres estériles en las que los tratamientos de esterilidad estándar han fracasado. Así, resulta sorprendente que tanto nuestro estudio como los trabajos de otros autores hayan demostrado un aumento de la prevalencia de AAF entre las mujeres que llegan a un programa de FIV. Sin embargo, está bien aceptado que los AAF no influyen para nada en el éxito de la FIV y, por tanto, el tratamiento no está justificado según los datos existentes en la actualidad(6). A favor de ello va también otro reciente estudio nuestro(7) en el que se investiga la posible asociación entre AAF y aborto espontáneo tras la primera FIV. Los resultados demuestran unos índices de sueros positivos para AAF similares y bajos (4,8%) en el grupo de aborto y en el de embarazo a término. Por tanto, estos resultados indican que la determinación de los AAF no está indicada en una población general de estériles que llegue a un pro- grama de FIV.
Se ha sugerido que las pacientes con datos clínicos sugestivos de síndrome antifosfolípido pero con resultados negativos en la determinación de LA y ACA, deberían ser investigadas sobre la presencia de anticuerpos frente a la beta-2-glucoproteína-I, una proteína implicada en la unión de los AAF a la superficie de las estructuras con fosfolípidos. Esto se investigó en otro estudio reciente de nuestro grupo(8) en el que se incluyeron un total de 385 mujeres de menos de 41 años de edad. De ellas, 175 eran sujetos experimentales y 210 eran controles. Las primeras comprendían los dos siguientes grupos de estudio: 100 mujeres con abortos de repetición (grupo 1), y 75 pacientes con fracaso repetido de implantación tras FIV (grupo 2). Los controles incluían tres grupos de pacientes: 100 mujeres sanas normales con hijos previos y no abortos (grupo 3), 60 mujeres estériles que lograron un hijo vivo en su primer intento de FIV (grupo 4), y 50 pacientes con abortos de repetición que tenían AAF (LA y/o ACA) detectables en su suero (controles positivos, grupo 5). Sólo una paciente entre el grupo de abortadoras (grupo 1) resultó positiva para los anticuerpos anti-beta-2. Todas las mujeres en los grupos 2, 3 y 4 resultaron negativas para estos anticuerpos. Tal como era de esperar, la prevalencia de pacientes con resultado positivo para los anticuerpos anti-beta-2 fue significativamente más elevada en el grupo 5 que entre los otros grupos de pacientes (p <0,001). No se observaron diferencias en cuanto a la prevalencia de sueros anti-beta-2 positivos en los subgrupos de pacientes que tenían ACA positivos y las que tenían positivo el LA en el grupo 5. Se concluye de este estudio que el cribado de los anticuerpos anti-beta-2 no es necesario en pacientes con abortos de repetición o con fracaso implantatorio tras FIV en las que los AAF estándar resulten negativos.
► Tratamiento de las pacientes con perdidas embriofetales asociadas a AAF
Tal como hemos publicado previamente(3,9,10) nuestra pauta tera- péutica para el síndrome antifosfolípido implica la administración de aspirina a baja dosis (100 mg diarios) comenzada siempre que sea posible desde 1 mes antes de intentar el embarazo y mantenida durante toda la gestación. La prednisona (5-30 mg/día) se prescribe en caso de complicaciones de tipo no obstétrico (esencialmente trombocitopenia autoinmune y lupus eritematoso sistémico). La heparina de bajo peso molecular a dosis terapéuticas se emplea en combinación con la aspirina en pacientes con antecedente de trombosis o cuando ha fallado la aspirina sola o combinada con prednisona en un embarazo previo. La aspirina a baja dosis se continúa administrando tras el parto en aquellas pacientes que experimentaron trastornos médicos relacionados con los AAF. La prednisona se reduce progresivamente y se interrumpe en el posparto, excepto en las pacientes con lupus sistémico. La heparina de bajo peso molecular se interrumpe dentro de la primera semana tras el parto.
Todas las pacientes son controladas como embarazos de alto ries- go con estricto control tanto materno como fetal. Las mujeres acuden a la consulta prenatal cada 2 semanas hasta la semana 32 de embarazo y semanalmente con posterioridad aunque la frecuencia del control prenatal se individualiza siempre que es necesario. El crecimiento y desarrollo fetal y el Doppler fetoplacentario se evalúan por ultrasonografía desde el primer trimestre del embarazo. Los non-stress-tests seriados se realizan a partir de la semana 26.
De acuerdo con nuestra experiencia, las posibilidades de tener un hijo vivo con esta pauta terapéutica son del 82%, una cifra significativamente superior a la observada antes del tratamiento (25,7%)(10). A pesar de ello, un considerable número de embarazos que llegan a término en mujeres con síndrome antifosfolípido se asocian a complicaciones obstétricas y también médicas. En un estudio reciente(10) analizamos una serie de variables potencial- mente relacionadas con el resultado del embarazo tratado por síndrome antifosfolípido en una modelo multivariado de regresión logística. En dicho estudio demostramos que: a) el tratamiento con aspirina iniciado antes de establecerse el embarazo es un factor independiente y significativo asociado a un buen resultado fetal, y b) las anomalías detectadas por Doppler en las arterias uterinas y umbilicales predicen un resultado desfavorable del embarazo.a
1. Los AAF circulantes, esencialmente el LA y los ACA, pueden asociarse a pérdidas embriofetales de repetición pero no a esterilidad.
2. Hay un aumento de la prevalencia de los AAF en una población general de FIV pero estos autoanticuerpos no parecen afectar los resultados de la FIV.
3. Los anticuerpos anti-beta-2-glucoproteína-I no se asocian a aborto de repetición ni a fracaso implantatorio tras FIV en pacientes sin AAF detectables en suero.
4. Los embarazos en mujeres tratadas por síndrome antifosfolípido se asocian con frecuencia a una elevada incidencia de complicaciones obstétricas.
Traducción y resumen: Dr. Rafael Perez Garcia vía EmergenMedHB
1. Balasch J. Immunological factors in pregnancy wastage: truth or fiction. En Asch R and Studd JWW, (eds.), Progress in Reproductive Medicine, volume 2. The Parthenon Publishing Group, London, 1995; 117-138.
2. Balasch J, Font J. Antiphospholipid antibody testing in patients with pregnancy loss. Lupus 1994; 3: 429-431.
3. Balasch J, Font J. Prophylaxis of fetal losses in the antiphospholipid syndrome. In Asherson RE, Cervera R, Piette JCh and Shoenfeld Y, The Antiphospholipid Syndrome. CRC Press, Inc., Boca Raton, FL 1996; 299-307.
4. Gleicher N, Pratt D, Dudkiewics A. What do we really know about autoantibody abnormalities and reproductive failure: a critical review. Autoimmunity 1993; 16: 115-140.
5. Balasch J, Creus M, Fabregues F et al. Antiphospholipid antibodies and human reproductive failure. Hum Reprod 1996; 11: 2.310-2.315.
6. American Society for Reproductive Medicine. Antiphospholipid anti- bodies do not affect IVF success. A Practice Committee Report, October 1999.
7. Balasch J, Creus M, Fabregues F et al. Antiphospholipid antibodies and the outcome of pregnancy after the first in-vitro fertilization and embryo transfer cycle. Hum Reprod 1998; 13: 1.180-1.183.
8. Balasch J, Reverter JC, Creus M et al. Human reproductive failure is not a clinical feature associated with b2 glycoprotein-I antibodies in anticar- diolipin and lupus anticoagulant seronegative patients (the antiphospho- lipid/cofactor syndrome). Hum Reprod 1999; 14: 1.956-1.959.
9. Balasch J, Carmona F, López-Soto A et al. Low-dose aspirin for pre- vention of pregnancy losses in women with primary antiphospholipid syn- drome. Hum Reprod 1993; 8: 2.234-2.239.
10. Carmona F, Font J, Azulay M et al. (2001) Risk factors associated with fetal losses in treated antiphospholipid syndrome pregnancies: a multi- variate analysis. Am J Reprod Immunol (en prensa).
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La asociación entre fracaso reproductivo humano y enfermedades autoinmunes es conocida desde hace años. Dado que las enfermedades autoinmunes tienen predilección por las mujeres en edad reproductiva, la asociación con el embarazo es frecuente. Se sabe desde hace tiempo que los trastornos del tejido conectivo, especialmente el lupus eritematoso sistémico que se considera como el prototipo de las enfermedades autoinmunes y como el que con más frecuencia complica el embarazo, se asocian a un aumento de las pérdidas embriofetales. Actualmente se sabe que las mujeres con lupus que tienen un aumento de riesgo de pérdidas embriofetales son las que tienen anticuerpos antifosfolípidos (AAF) circulantes, esencialmente el anticoagulante lúpico (LA) y los anticuerpos anticardiolipina (ACA). Y aún más importante, las pérdidas embriofetales pueden constituir la única manifestación de la enfermedad en dichas mujeres. De hecho, se ha demostrado que la enfermedad autoinmune es subclínica en la mayoría de casos asociados a las pérdidas embriofetales(1-3).
Se ha sugerido que además de las pérdidas embriofetales de repetición, otros procesos reproductivos como la endometriosis, la esterilidad de causa inexplicable o el fracaso implantativo tras fecundación in vitro (FIV) podrían explicarse por la presencia de los AAF(4). De esta manera, las manifestaciones clínicas del denominado «síndrome antifosfolípido obstétrico-ginecológico» han sido ampliadas en el contexto del denominado «síndrome de fracaso reproductivo de causa autoinmune».
Las pérdidas embriofetales asociadas a los AAF pueden deberse a diversos factores fisiopatológicos entre los que se incluyen los fenómenos trombóticos, la disfunción de ciertas citocinas, las alteraciones de la implantación embrionaria y las alteraciones en la secreción de hormonas placentarias. Esto explicaría el posible papel de los AAF no sólo en el aborto de repetición sino también en el fracaso implantatorio tras FIV y transferencia embrionaria.
► Anticuerpos antifosfolipidos y fracaso reproductivo humano
En un estudio con importante número de casos llevamos a cabo la determinación habitual de AAF circulantes (LA y ACA) en un total de 1.273 mujeres de edad inferior a 45 años(5). De ellas, 822 eran sujetos problema y 451 eran controles. Las primeras comprendían los tres grupos siguientes: 498 estériles (grupo 1), 284 abortadoras de repetición (grupo 2), y 40 pacientes con fracaso repetido de transferencia embrionaria tras FIV (grupo 3). Los controles incluían cinco grupos de mujeres: 125 mujeres sanas normales que nunca habían quedado gestantes (grupo 4), 125 mujeres sanas normales con hijos previos y sin abortos (grupo 5), 52 mujeres en curso de parto tras una gestación normal a término (grupo 6), 49 pacientes estériles que lograron un hijo vivo tras su primer intento de FIV (grupo 7), y 100 mujeres afectas de lupus eritematoso sistémico (controles positivos, grupo 8). La positividad para los AFA en los 8 grupos estudiados fue la siguiente: 2,4, 9,2, 10, 0,8, 0, 0, 0 y 42% para los grupos 1 a 8, respectivamente. No hubo diferencias dentro de los grupos 1 y 3 en cuanto a incidencia de AAF al agrupar a las pacientes según factores de esterilidad e indicación de la FIV, respectivamente. Veintiséis de las 284 abortadoras de repetición (9,2%) resultaron positivas para AAF, y el LA y/o los ACA se iden- tificaron como factores etiológicos en el 12% de pacientes (24/199) con abortos de repetición de causa supuestamente inexplicable.
La incidencia de sueros positivos para AAF en el grupo 1 fue similar a la observada en los grupos control 4, 5 y 6. Por el con- trario, la incidencia de positividad para AAF en los grupos 2 y 3 fue significativamente más elevada que en los grupos control 4, 5 y 6 y que en las mujeres estériles (grupo 1). La diferencia entre los grupos 3 y 7 casi alcanzó la significancia estadística. Es interesante destacar que no hubo diferencias entre los grupos 2 y 3 y hubo una diferencia en el límite de la significancia estadística cuando se compararon los grupos 2 y 7 en cuanto a incidencia de sueros positivos para AAF. Tal como era de esperar, la mayor incidencia de sueros positivos para AAF se dio en el grupo 8.
Siete pacientes estériles que tenían AAF circulantes y que quedaron embarazadas espontáneamente o tras un tratamiento específico de esterilidad, tuvieron embarazos a término normales a pesar de no haber recibido tratamiento inmunoterápico alguno. Entre las abortadoras de repetición, el índice de nacidos vivos fue significativamente más alto tras el tratamiento con aspirina a baja dosis que antes del tratamiento. Se concluye del estudio que la presencia de AAF circulantes puede asociarse al aborto de repetición pero no a la esterilidad. Además, estos resultados apoyaban un posible papel de los AAF en el fracaso implantatorio tras FIV.
Es interesante, sin embargo, el hecho de que las pacientes de FIV son las mujeres estériles en las que los tratamientos de esterilidad estándar han fracasado. Así, resulta sorprendente que tanto nuestro estudio como los trabajos de otros autores hayan demostrado un aumento de la prevalencia de AAF entre las mujeres que llegan a un programa de FIV. Sin embargo, está bien aceptado que los AAF no influyen para nada en el éxito de la FIV y, por tanto, el tratamiento no está justificado según los datos existentes en la actualidad(6). A favor de ello va también otro reciente estudio nuestro(7) en el que se investiga la posible asociación entre AAF y aborto espontáneo tras la primera FIV. Los resultados demuestran unos índices de sueros positivos para AAF similares y bajos (4,8%) en el grupo de aborto y en el de embarazo a término. Por tanto, estos resultados indican que la determinación de los AAF no está indicada en una población general de estériles que llegue a un pro- grama de FIV.
Se ha sugerido que las pacientes con datos clínicos sugestivos de síndrome antifosfolípido pero con resultados negativos en la determinación de LA y ACA, deberían ser investigadas sobre la presencia de anticuerpos frente a la beta-2-glucoproteína-I, una proteína implicada en la unión de los AAF a la superficie de las estructuras con fosfolípidos. Esto se investigó en otro estudio reciente de nuestro grupo(8) en el que se incluyeron un total de 385 mujeres de menos de 41 años de edad. De ellas, 175 eran sujetos experimentales y 210 eran controles. Las primeras comprendían los dos siguientes grupos de estudio: 100 mujeres con abortos de repetición (grupo 1), y 75 pacientes con fracaso repetido de implantación tras FIV (grupo 2). Los controles incluían tres grupos de pacientes: 100 mujeres sanas normales con hijos previos y no abortos (grupo 3), 60 mujeres estériles que lograron un hijo vivo en su primer intento de FIV (grupo 4), y 50 pacientes con abortos de repetición que tenían AAF (LA y/o ACA) detectables en su suero (controles positivos, grupo 5). Sólo una paciente entre el grupo de abortadoras (grupo 1) resultó positiva para los anticuerpos anti-beta-2. Todas las mujeres en los grupos 2, 3 y 4 resultaron negativas para estos anticuerpos. Tal como era de esperar, la prevalencia de pacientes con resultado positivo para los anticuerpos anti-beta-2 fue significativamente más elevada en el grupo 5 que entre los otros grupos de pacientes (p <0,001). No se observaron diferencias en cuanto a la prevalencia de sueros anti-beta-2 positivos en los subgrupos de pacientes que tenían ACA positivos y las que tenían positivo el LA en el grupo 5. Se concluye de este estudio que el cribado de los anticuerpos anti-beta-2 no es necesario en pacientes con abortos de repetición o con fracaso implantatorio tras FIV en las que los AAF estándar resulten negativos.
► Tratamiento de las pacientes con perdidas embriofetales asociadas a AAF
Tal como hemos publicado previamente(3,9,10) nuestra pauta tera- péutica para el síndrome antifosfolípido implica la administración de aspirina a baja dosis (100 mg diarios) comenzada siempre que sea posible desde 1 mes antes de intentar el embarazo y mantenida durante toda la gestación. La prednisona (5-30 mg/día) se prescribe en caso de complicaciones de tipo no obstétrico (esencialmente trombocitopenia autoinmune y lupus eritematoso sistémico). La heparina de bajo peso molecular a dosis terapéuticas se emplea en combinación con la aspirina en pacientes con antecedente de trombosis o cuando ha fallado la aspirina sola o combinada con prednisona en un embarazo previo. La aspirina a baja dosis se continúa administrando tras el parto en aquellas pacientes que experimentaron trastornos médicos relacionados con los AAF. La prednisona se reduce progresivamente y se interrumpe en el posparto, excepto en las pacientes con lupus sistémico. La heparina de bajo peso molecular se interrumpe dentro de la primera semana tras el parto.
Todas las pacientes son controladas como embarazos de alto ries- go con estricto control tanto materno como fetal. Las mujeres acuden a la consulta prenatal cada 2 semanas hasta la semana 32 de embarazo y semanalmente con posterioridad aunque la frecuencia del control prenatal se individualiza siempre que es necesario. El crecimiento y desarrollo fetal y el Doppler fetoplacentario se evalúan por ultrasonografía desde el primer trimestre del embarazo. Los non-stress-tests seriados se realizan a partir de la semana 26.
De acuerdo con nuestra experiencia, las posibilidades de tener un hijo vivo con esta pauta terapéutica son del 82%, una cifra significativamente superior a la observada antes del tratamiento (25,7%)(10). A pesar de ello, un considerable número de embarazos que llegan a término en mujeres con síndrome antifosfolípido se asocian a complicaciones obstétricas y también médicas. En un estudio reciente(10) analizamos una serie de variables potencial- mente relacionadas con el resultado del embarazo tratado por síndrome antifosfolípido en una modelo multivariado de regresión logística. En dicho estudio demostramos que: a) el tratamiento con aspirina iniciado antes de establecerse el embarazo es un factor independiente y significativo asociado a un buen resultado fetal, y b) las anomalías detectadas por Doppler en las arterias uterinas y umbilicales predicen un resultado desfavorable del embarazo.a
1. Los AAF circulantes, esencialmente el LA y los ACA, pueden asociarse a pérdidas embriofetales de repetición pero no a esterilidad.
2. Hay un aumento de la prevalencia de los AAF en una población general de FIV pero estos autoanticuerpos no parecen afectar los resultados de la FIV.
3. Los anticuerpos anti-beta-2-glucoproteína-I no se asocian a aborto de repetición ni a fracaso implantatorio tras FIV en pacientes sin AAF detectables en suero.
4. Los embarazos en mujeres tratadas por síndrome antifosfolípido se asocian con frecuencia a una elevada incidencia de complicaciones obstétricas.
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1. Balasch J. Immunological factors in pregnancy wastage: truth or fiction. En Asch R and Studd JWW, (eds.), Progress in Reproductive Medicine, volume 2. The Parthenon Publishing Group, London, 1995; 117-138.
2. Balasch J, Font J. Antiphospholipid antibody testing in patients with pregnancy loss. Lupus 1994; 3: 429-431.
3. Balasch J, Font J. Prophylaxis of fetal losses in the antiphospholipid syndrome. In Asherson RE, Cervera R, Piette JCh and Shoenfeld Y, The Antiphospholipid Syndrome. CRC Press, Inc., Boca Raton, FL 1996; 299-307.
4. Gleicher N, Pratt D, Dudkiewics A. What do we really know about autoantibody abnormalities and reproductive failure: a critical review. Autoimmunity 1993; 16: 115-140.
5. Balasch J, Creus M, Fabregues F et al. Antiphospholipid antibodies and human reproductive failure. Hum Reprod 1996; 11: 2.310-2.315.
6. American Society for Reproductive Medicine. Antiphospholipid anti- bodies do not affect IVF success. A Practice Committee Report, October 1999.
7. Balasch J, Creus M, Fabregues F et al. Antiphospholipid antibodies and the outcome of pregnancy after the first in-vitro fertilization and embryo transfer cycle. Hum Reprod 1998; 13: 1.180-1.183.
8. Balasch J, Reverter JC, Creus M et al. Human reproductive failure is not a clinical feature associated with b2 glycoprotein-I antibodies in anticar- diolipin and lupus anticoagulant seronegative patients (the antiphospho- lipid/cofactor syndrome). Hum Reprod 1999; 14: 1.956-1.959.
9. Balasch J, Carmona F, López-Soto A et al. Low-dose aspirin for pre- vention of pregnancy losses in women with primary antiphospholipid syn- drome. Hum Reprod 1993; 8: 2.234-2.239.
10. Carmona F, Font J, Azulay M et al. (2001) Risk factors associated with fetal losses in treated antiphospholipid syndrome pregnancies: a multi- variate analysis. Am J Reprod Immunol (en prensa).
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