Infección emergente de la parotiditis
¿Cómo actua la vacuna y cual es su efectividad?: Revisión sobre la parotiditis infecciosa emergente con consideraciones actuales y direcciones futuras sobre su tratamiento.
Autor(es): Steven Rubin, Richard Kennedy and Gregory Poland
Enlace: The Pediatric Infectious Disease Journal, Volume 35, Number 7, July 2016
|
Las paperas es una de las enfermedades infecciosas descritas más antigua, documentada por primera vez por Hipócrates en el siglo V antes de Cristo. Antes del uso generalizado de vacunas contra la parotiditis, la parotiditis era una enfermedad común de la infancia, y casi todo el mundo tenía evidencia serológica de infección anterior a los 15 años.
El virus se propaga por el contacto directo con gotitas respiratorias. La tumefacción de la glándula salival, por lo general la parótida, es la manifestación física más común; sin embargo, el virus de las paperas, un paramixovirus, puede difundirse ampliamente por todo el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central, causando una amplia gama de presentaciones médicas. Por ejemplo, en la era anterior a la vacunación, la parotiditis era la principal causa de la encefalitis viral y de sordera de aparición repentina en los Estados Unidos.
▶ El uso clínico de la vacuna de las paperas
La vacuna ha demostrado ser altamente eficaz, con sólo unos pocos cientos de casos reportados anualmente a finales de la década de 1990, en comparación con los más de 100000 casos en la era pre vacuna
En los Estados Unidos, la vacuna contra las paperas (cepa Jeryl Lynn) fue autorizada por primera vez en 1967 y ha sido administrada como SRP (vacuna trivalente para sarampión, paperas y rubéola, MMR en inglés) desde 1971. Desde 1989, la MMR se administra como una serie de 2 dosis, con la primera dosis entre los 12 y los 15 meses y la segunda entre los 4 y 6 años.
Los anticuerpos neutralizantes se consideran una correlación de protección; sin embargo, el nivel de anticuerpos requeridos no se ha establecido. Por el contrario, en la actualidad no se conoce la existencia de una asociación entre la magnitud o la naturaleza de la respuesta inmune mediada por células a la vacuna y la protección.
La experiencia total previa a la licencia demostró que el 97% de los 6283 niños inicialmente seronegativos desarrollaron anticuerpos neutralizantes luego de la vacunación. Se observaron tasas similares de seroconversión contra el virus de las paperas después de la administración de la MMR. En base a los datos más recientes disponibles, la mediana de 2 dosis de cobertura de vacunación triple viral en los niños en el jardín de infantes en los Estados Unidos es del 94,7% (http://www.cdc.gov/mmwr).
La vacuna ha demostrado ser altamente eficaz, con sólo unos pocos cientos de casos reportados anualmente a finales de la década de 1990, en comparación con los más de 100000 casos reportados cada año (probablemente una subestimación en base a los reportes) en la era pre vacuna, lo que supone una disminución del 99% en la incidencia de la enfermedad.
Sin embargo, desde 2006, hubo un resurgimiento en los casos reportados de parotiditis en los Estados Unidos y en otros países donde la enfermedad estaba previamente bajo control. Estos brotes se han producido predominantemente en universidad y campus universitarios y en ambientes cerrados similares donde la oportunidad para la exposición y la transmisión es alta.
▶ Respuestas inmunes luego de la vacunación para paperas
La vacunación contra la parotiditis conduce a la expansión de los linfocitos B antígeno específicos y a la producción de anticuerpos específicos para el virus de las paperas. Las respuestas inmunes primarias son inicialmente IgM, seguido de la producción de IgG de baja avidez, mientras que las respuestas secundarias, que experimentaron la maduración de afinidad, se caracterizan por la ausencia de IgM y la presencia de altos títulos de IgG de alta avidez.
Sin embargo, el número de linfocitos y los títulos de anticuerpos son normalmente bastante bajos, mucho menores que las respuestas contra los antígenos que se administran simultáneamente (sarampión y rubéola). Los títulos de anticuerpos del virus de las paperas también se demostraron que decaen a un ritmo mayor que los títulos de sarampión o de rubéola.
También se desarrollan respuestas de las células T de memoria después de la vacunación y se presume que contribuyen a la inmunidad, aunque es probable que la protección completa requiera también respuestas de anticuerpos. La inmunidad celular no ha sido tan bien estudiada como las respuestas de anticuerpos; sin embargo, los datos sugieren que las células T específicas para paperas son detectables mucho tiempo después de la vacunación y de hecho podrían tener una mayor durabilidad que las respuestas humorales.
▶ Resurgimiento de las paperas: Vistas
Hubo cierta controversia sobre qué factores contribuyen al creciente número de brotes de paperas. El fallo primario de la vacuna no es una causa probable, ya que los datos de numerosos ensayos clínicos muestran seroconversión en más del 95% de los vacunados después de una dosis y de casi el 100% después de 2 dosis. La falta de vacuna o la recepción de sólo 1 de las 2 dosis recomendadas de MMR tampoco es un factor probable, teniendo en cuenta que en algunos brotes casi todos los casos se produjeron en personas con 2 dosis de vacuna.
Algunos han especulado que las diferencias antigénicas entre la cepa de la vacuna de 1967 y las cepas contemporáneas que circulan podrían permitir el escape inmunológico; sin embargo, esto también parece improbable dado que los sueros recogidos de individuos poco después de la vacunación se ha demostrado que neutralizan efectivamente una amplia gama de cepas virales genéticamente dispares.
Por el contrario, la preponderancia de los datos disponibles apunta hacia un fracaso secundario de la vacuna (la inmunidad inducida por la vacuna) como un factor contribuyente importante. Numerosos estudios asociaron el tiempo después de la vacunación con la disminución de los niveles de anticuerpos específicos del virus de las paperas, con la disminución de la efectividad de la vacuna y con un aumento de las probabilidades de contraer la enfermedad.
En contraste con las paperas, se producen con poca frecuencia casos de sarampión y de rubéola en personas con una historia documentada de 2 dosis de vacuna triple viral, lo que sugiere cierta característica intrínseca de la vacuna contra las paperas que limita su efectividad a largo plazo. De hecho, hay un número de diferencias cualitativas y cuantitativas entre la respuesta inmune al componente de paperas de la MMR en comparación con las respuestas a los componentes del sarampión y la rubéola.
Por ejemplo, comparado con los niveles de células B de memoria específicos contra sarampión y rubéola, se encontró que el número de células B de memoria contra el virus de las paperas en la vacuna MMR es muy bajo, y que los anticuerpos producidos son de menor avidez. Las pruebas de avidez de los anticuerpos en los casos de parotiditis revelaron que una significativa parte de los casos tienen tanto IgM como IgG de alta avidez. Esto indica que la vacunación satisfactoria previa era insuficiente para prevenir la infección subsiguiente.
Un hallazgo relacionado es el basado en el descubrimiento de la inmunoinformática de que la secuencia de aminoácidos de regiones clave del objetivo inmunológico más importante de la cepa de la vacuna del virus de las paperas Jeryl Lynn (la proteína hemaglutinina-neuraminidasa) no es óptima para facilitar la interacción entre las células B y las células T helper CD4 que es requerida para una memoria inmunológica robusta. Los estudios de las células T específicas del virus de las paperas se centraron en la linfoproliferación y en la producción de IFN-γ.
Una más completa evaluación de los subconjuntos de células T inducidos por la vacuna de las paperas (por ejemplo, células T reguladoras, células Th17 y células Tfh) y su función (es decir, de que otros mecanismos inmunológicos efectores son capaces las células T específicas de paperas) podría llenar un importante vacío de conocimiento y podría proporcionar información clave en la durabilidad de la inmunidad celular inducida por la vacuna de las paperas. Por ejemplo, la disminución documentada de los títulos de anticuerpos neutralizantes en el tiempo puede ser un resultado indirecto de la insuficiente o inadecuada ayuda de las células T.
Estos estudios ampliados, como se ha mencionado, deberían incluir enfoques de sistemas biológicos o vaccinales dirigidos a proporcionar una comprensión a nivel de sistema de no sólo el desarrollo sino también de la disminución de la inmunidad específica de las paperas. Es probable que el complejo entorno interconectado y las vías de señalización activa durante la vacunación a virus vivos sean determinantes críticos de cuan robustas y durables serán las respuestas inmunes resultantes. Los autores (G. A. Poland y R. B. Kennedy) y otros sugirieron un paradigma vaccinómico utilizando los enfoques de la biología de sistemas para promover la ciencia en este sentido.
Aunque es posible que las condiciones iniciales de cebado para las paperas provoquen inmunidad subóptima, la vacunación de las paperas se realiza simultáneamente con la aplicación de la vacuna del virus del sarampión y de la rubéola. No hay estudios que indiquen que los 3 componentes de la vacuna triple vírica están distribuidos, procesados o presentados de forma diferente: un aspecto de la vacuna triple vírica que debería ser examinado.
Una explicación alternativa es que los antígenos de la parotiditis son inherentemente menos inmunogénicos o tal vez están presentes en mucha menor cantidad debido a un ciclo de vida viral más lento o diferente. Comprender por qué las respuestas inmunes a las paperas son más débiles que las respuestas a otros patógenos debe ser una prioridad de investigación debido a que es poco probable que se creen vacunas nuevas y más eficaces sin esta comprensión fundamental. Los recientes avances en el desarrollo de pruebas y adyuvantes inmunológicos pueden proporcionar una solución a la débil inmunogenicidad de los antígenos de las vacunas de las paperas.
▶ Consideraciones actuales y direcciones futuras
La hipótesis de que la disminución de la inmunidad es una de las causas del resurgimiento global de casos de parotiditis sugiere como remedio la administración de una dosis adicional de la vacuna en la adolescencia (o luego). El mérito de tal modificación del esquema actual de inmunización fue evaluado por el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización, pero se encontró que no era de apoyo. En ese estudio, se evaluó la magnitud y la duración de la respuesta de los anticuerpos neutralizantes del virus de las paperas después de la tercera dosis de la vacuna triple vírica entre 685 adultos jóvenes.
Aunque los títulos de anticuerpos específicos del virus de las paperas se incrementaron significativamente en respuesta a la revacunación, el aumento fue transitorio y los títulos volvieron a los valores basales dentro del año. A pesar de que este aumento no parece proporcionar un beneficio a largo plazo en términos cuantitativos de niveles de anticuerpos, no se examinaron los efectos cualitativos, tales como la avidez de los anticuerpos o las células B de memoria u otros marcadores de la inmunidad mediada por células. Aunque los autores concluyen que faltan datos convincentes para apoyar una tercera dosis de rutina de la vacuna triple vírica, el alza transitoria que se produce después de la revacunación puede tener significado clínico y utilidad, al menos, en el corto plazo.
Esto es sugerido por el uso de vacuna triple vírica como medida de control durante 2 brotes de parotiditis, con tasas de ataque de las paperas en los estudiantes que reciben la intervención sustancialmente menor en comparación con la tasa de ataque de los estudiantes que no reciben la intervención. Sin embargo, los datos son difíciles de interpretar debido al pequeño número de casos en uno de los brotes y al tiempo de la intervención en el otro (se aplicó la vacuna luego de que el brote comenzó a declinar).
Se necesita más investigación sobre la eficacia del uso de la vacuna como medida de control de brotes, así como de la tercera dosis de MMR, para mejorar el rendimiento funcional de la vacuna a largo plazo; sin embargo, es evidente que deben perseguirse otros enfoques para mejorar la efectividad de la vacuna. Entre éstos, debe considerarse el desarrollo de nuevas vacunas. Sin embargo, dicho compromiso requiere conocer qué tiene la responsabilidad del rendimiento menor al deseado de las vacunas existentes.
¿Por qué los niveles de las células secretoras de anticuerpos específicos del virus de las paperas después de vacunación son significativamente más bajos que los niveles inducidos por la infección natural? ¿Por qué la vacuna MMR lleva al desarrollo de un menor número de células B de memoria específicas del virus de la papera que las células B de memoria específicas del sarampión y la rubéola? ¿Hay diferencias en el sitio, la cantidad o la calidad de la presentación de antígenos de las paperas, el sarampión y la rubéola? ¿Por qué la avidez de los anticuerpos de paperas inducidos por la vacuna MMR es mucho menor que la avidez de los anticuerpos contra sarampión y rubéola? ¿El número de linfocitos específicos para parotiditis disminuye con una tasa más rápida que los linfocitos con otras especificidades antigénicas (es decir, el sarampión o la rubéola) o es el simple hecho de tener muy pocos para empezar? ¿Cuáles son las funciones exactas de las respuestas de las células T CD4 y CD8 en la protección a largo plazo contra la re-infección de paperas? Deberían seguirse éstas y otras líneas de investigación.
A pesar de las cuestiones planteadas aquí con el rendimiento de la vacuna, es importante destacar que es mucho mejor vacunar que no vacunar. Los datos de las investigaciones de los recientes brotes de paperas muestran que la eficacia de una dosis única de la vacuna Jeryl Lynn contra las paperas es ≈80% y de 2 dosis es ≈88%. Aunque imperfectos, estos son muy buenos números. Además, en aquellos casos de paperas en personas con antecedentes de vacunación, se observó que la sintomatología de la enfermedad es leve en comparación con los casos en personas no vacunadas. Sin embargo, hay espacio para el avance de la ciencia y la elaboración de nuevas vacunas de las paperas.
El presente trabajo analiza las posibles causas de la emergencia de la parotiditis en diferentes poblaciones. Sostiene la utilidad de la vacunación, considerando la incorporación de una tercer dosis que aunque aumentaría en forma transitoria y a corto plazo el nivel de anticuerpos, este aumento podría tener un significado clínico. Serán necesarios más estudios sobre la vacunación actual y evaluar la factibilidad de desarrollar nuevas vacunas contra la parotiditis.
1. Stokes J Jr, Buynak EB, et al. Live attenuated mumps-virus vaccine. 3. Clinical and serologic aspects in a field evaluation. N Engl J Med. 1967; 276:245–251.
2. Rota JS, Rosen JB, Doll MK, et al. Comparison of the sensitivity of laboratory diagnostic methods
from a well-characterized outbreak of mumps in New York city in 2009. Clin Vaccine Immunol. 2013; 20:391–396.
3. Cortese MM, Jordan HT, Curns AT, et al. Mumps vaccine performance among university students during a mumps outbreak. Clin Infect Dis. 2008; 46:1172–1180.
4. Rubin SA, Link MA, Sauder CJ, et al. Recent mumps outbreaks in vaccinated populations: no evidence of immune escape. J Virol. 2012; 86:615–620.
5. Latner DR, McGrew M, Williams N, et al. Enzyme-linked immunospot assay detection of mumps-specific antibody-secreting B cells as an alternative method of laboratory diagnosis. Clin Vaccine Immunol. 2011; 18:35–42.
6. Kontio M, Jokinen S, Paunio M, et al. Waning antibody levels and avidity: implications for MMR vaccine-induced protection. J Infect Dis. 2012; 206:1542–1548.
7. Homan EJ, Bremel RD. Are cases of mumps in vaccinated patients attributable to mismatches in both vaccine T-cell and B-cell epitopes?: An immunoinformatic analysis. Hum Vaccin Immunother. 2014;10:290–300.
8. Poland GA, Kennedy RB, McKinney BA, et al. Vaccinomics, adversomics, and the immune response network theory: individualized vaccinology in the 21st century. Semin Immunol. 2013;25:89–103.
9. Fiebelkorn AP, Coleman LA, Belongia EA, et al. Mumps antibody response in young adults after a third dose of measles-mumps-rubella vaccine. Open Forum Infect Dis. 2014;1:ofu094.
10. Nelson GE, Aguon A, Valencia E, et al. Epidemiology of a mumps outbreak in a highly vaccinated island population and use of a third dose of measles-mumps-rubella vaccine for outbreak control–Guam 2009 to 2010. Pediatr Infect Dis J. 2013;32:374–380.
11. Ogbuanu IU, Kutty PK, Hudson JM, et al. Impact of a third dose of measles-mumps-rubella vaccine on a mumps outbreak. Pediatrics. 2012;130:e1567–e1574.
No hay comentarios:
Publicar un comentario