Hemorragia intracerebral ó intraparenquimatosa
Recomendaciones: Los mecanismos de la lesión cerebral y los posibles objetivos terapéuticos. Una guía tentativa para aplicar ciertos resultados a la clínica.
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La hemorragia intracerebral (HI) es un subtipo de accidente cerebrovascular (ACV) que se asocia con una elevada mortalidad (aproximadamente 40% dentro del mes), mientras que los pacientes que sobreviven suelen padecer deterioro neurológico. Se producen casi 2 millones de casos por año en todo el mundo. Si bien la incidencia general del ACV ajustada de acuerdo a la edad disminuyó, los hallazgos de un metaanálisis mostraron que la incidencia de HI no disminuyó entre los años 1980 y 2008. Todavía no hay tratamientos médicos o quirúrgicos probados (estudios en fase 3) para la HI, aunque la descompresión quirúrgica es el tratamiento más aceptado, que tiene el potencial de salvar de la vida. La hipertensión es la causa más común de HI espontánea (aproximadamente 65% de los casos); otras causas son la angiopatía amiloidea, los tumores cerebrales, los aneurismas, las malformaciones arteriovenosas y de los senos cavernosos cerebrales y las fístulas arteriovenosas. Sin embargo, la HI relacionada con los anticoagulantes es cada vez más frecuente (casi el 20% de los casos de Estados Unidos). La mayoría de las HI se producen en los ganglios cerebrales (putamen, caudado y tálamo), seguida por la HI lobar, cerebelosa y pontina.
Además de la HI sintomática, pueden producirse microhemorragias asintomáticas. En aproximadamente el 5% de la población sana se producen procesos hemorrágicos cerebrales silenciosos, sobre todo en los ancianos (11,1-23,5%). Se calcula que en Estados Unidos se producen casi 3 millones por año de primeros casos de HI asintomática. El efecto a largo plazo de las microhemorragias es incierto. Hay un marcador de patología vascular subyacente y un factor de riesgo de enfermedad cerebrovascular futura (por ej., la presencia de microhemorragias aumenta más de 80 veces el riesgo de HI asociada a la warfarina).
La HI asintomática podría afectar la función cerebral y contribuir a la demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer. En los últimos 20 años ha habido un progreso considerable en los estudios en animales y clínicos para identificar los mecanismos subyacentes de la lesión cerebral inducida por la HI.
Las hemorragias muy grandes (>100 mL) se asocian con mal pronóstico. En los seres humanos, el volumen del líquido cefalorraquídeo es de unos 200 ml; por lo tanto, en presencia de una hemorragia grande con edema perihematoma, la capacidad de desplazamiento se agota. Con hemorragias más pequeñas, la mayoría de los pacientes sobrevive al ictus inicial pero el hematoma induce una lesión cerebral secundaria que puede provocar deterioro neurológico grave y muerte. En aproximadamente el 20–40% de los casos, durante los primeros días después del ictus inicial tiene lugar la expansión del hematoma, lo que aumenta el efecto de masa de la HI, siendo esa expansión un predictor de mal pronóstico. Alrededor del hematoma también se forma edema, que también se agrega al efecto de masa y a la lesión cerebral. En la segunda semana después del ictus por HI, el edema aumenta con rapidez. El hematoma se resuelve gradualmente, y deja una cavidad donde el tejido cerebral ha sido destruido.
La localización de la HI es importante a determinar la evolución y el tratamiento potencial. La hemorragia pontina tiene la mortalidad más elevada, mientras que las hemorragias más accesibles para eliminar por vía quirúrgica son las superficiales. Según la localización, el sangrado de una HI podría extenderse hacia el sistema ventricular. Estas hemorragias intraventriculares están presentes en casi el 40% de los casos con mala evolución. En casi el 8% de los pacientes que sufren una HI se producen convulsiones, principalmente dentro de los 3 primeros días (casi el 90%). Aún no se sabe cuál es su efecto sobre la evolución clínica.
Modelos animales
: Los modelos animales usados para el estudio de la HI requieren la inyección directa de sangre o de colagenasa en diferentes zonas del cerebro de roedores y especies más grandes como los cerdos. La inyección de sangre simula los efectos de una HI pero no interrumpe los vasos como lo hace la hemorragia verdadera. La inyección de colagenasa no altera la vasculatura, pero dicha enzima podría tener otros efectos no relacionados con la hemorragia y causar la disrupción de varios vasos sanguíneos, incluyendo los capilares. Por lo tanto, es necesario ser muy cauteloso con las interpretaciones en los animales, dado que hay diferencias importantes en los mecanismos de aquellos 2 modelos. Existen otros modelos usados con menor frecuencia, como el de la rata propensa al ACV hipertensivo espontáneo y el modelo de ratón relacionado con la hipertensión, desarrollado por Heistad. Del mismo modo, un modelo de enfermedad de Alzheimer en ratones resulta en hemorragia. Recientemente se ha avanzado mucho en el examen de los factores de riesgo de HI en los seres humanos usando modelos animales. Por ejemplo, el estudio hecho con el modelo de inyección de sangre muestra que la lesión cerebral empeora en las ratas de más viejas, comparadas con las más jóvenes. Por otra parte, en el modelo de ratón con inyección de colagenasa, el uso de warfarina provoca el aumento de la HI.
En cuanto al ACV isquémico, ha dado lugar a un gran debate sobre el uso de los modelos animales. Hasta el momento, no hay estudios preclínicos de HI que hayan llegado con éxito a la fase 3 clínica. Sin embargo, la situación con la HI es algo diferente de la del ACV isquémico, en términos del número de estudios clínicos que se han realizado. En general, muchos estudios de HI no están basados directamente en datos preclínicos (por ej., estudios sobre la evacuación y prevención de la expansión del hematoma) o se basaron principalmente en los hallazgos de ensayos preclínicos en modelos animales que estudiaron otras condiciones diferentes de la HI, como el ACV isquémico. Por lo tanto, los trabajos clínicos con dexametasona, manitol y glicerol fueron hechos sobre todo, sobre la base de la reducción del edema en otros trastornos neurológicos, y en estudios clínicos de disufenton y gavestinel, los que fueron hechos basados en los hallazgos preclínicos en modelos de ACV isquémico. Los trabajos clínicos para la investigación de los agentes estudiados en ensayos preclínicos darán más información sobre el uso de modelos animales para el estudio de la HI.
En cuanto al ACV isquémico, ha dado lugar a un gran debate sobre el uso de los modelos animales. Hasta el momento, no hay estudios preclínicos de HI que hayan llegado con éxito a la fase 3 clínica. Sin embargo, la situación con la HI es algo diferente de la del ACV isquémico, en términos del número de estudios clínicos que se han realizado. En general, muchos estudios de HI no están basados directamente en datos preclínicos (por ej., estudios sobre la evacuación y prevención de la expansión del hematoma) o se basaron principalmente en los hallazgos de ensayos preclínicos en modelos animales que estudiaron otras condiciones diferentes de la HI, como el ACV isquémico. Por lo tanto, los trabajos clínicos con dexametasona, manitol y glicerol fueron hechos sobre todo, sobre la base de la reducción del edema en otros trastornos neurológicos, y en estudios clínicos de disufenton y gavestinel, los que fueron hechos basados en los hallazgos preclínicos en modelos de ACV isquémico. Los trabajos clínicos para la investigación de los agentes estudiados en ensayos preclínicos darán más información sobre el uso de modelos animales para el estudio de la HI.
La hemorragia inicial después de la lesión cerebral altera la arquitectura celular del cerebro. La masa del hematoma aumenta la presión endocraneana (efecto de masa), comprometiendo así las regiones del cerebro. Como secuencia, se afecta potencialmente el flujo sanguíneo (isquemia) y se produce la herniación cerebral. Se han investigado varias estrategias para disminuir la morbilidad luego de la lesión primaria.
Eliminación del coágulo
: Debido a los efectos físicos del hematoma, muchos trabajos clínicos han estudiado el resultado de la eliminación del coágulo, pero hasta el momento no se ha demostrado que la evacuación quirúrgica sea beneficiosa, quizás debido a que los efectos adversos de la cirugía contrarrestan los beneficios de la evacuación.
En la actualidad, en los estudios clínicos STICH II23 y MISTIE40 se están investigando dos enfoques posibles cuyos resultados podrían limitar los efectos adversos quirúrgicos. En el STICH II solo se hizo la evacuación de las hemorragias lobares superficiales (<1 cm de la superficie cortical). En el MISTIE, un enfoque mínimamente invasivo, se utilizó el activador del plasminógeno tisular como complemento de la evacuación. También se están haciendo dos estudios, como el SATIH, en China, que estudia la evacuación quirúrgica, y el SLEUTH, en Estados Unidos, que investiga la lisis bajo guía ecográfica. La localización de la HI influye mucho en el resultado, y es ampliamente aceptado que cuando la hemorragia es cerebelosa la descompresión quirúrgica puede salvar la vida.
Se han hecho pocos estudios preclínicos para examinar los efectos de la evacuación del coágulo. Debido a que en los animales pequeños es difícil eliminar el hematoma, la mayoría de los estudios de evacuación se han hecho en cerdos. Se han encontrados algunos beneficios de la evacuación muy temprana luego de la lisis inducida por el activador del plasminógeno tisular, porque algunos individuos podrían seguir sangrando o ser propensos a una nuevo sangrado.
Expansión del hematoma
: Durante los primeros días que siguen al ictus, un subgrupo de pacientes con HI experimenta la expansión del hematoma. La prevención de dicha expansión podría, por lo tanto, ser una estrategia para limitar el efecto de masa (y de lesión secundaria). La expansión del hematoma ha sido investigada por dos tipos de estudios clínicos. Primero, se han estudiado los agentes que alteran la cascada de la coagulación o la fibrinólisis. Los hallazgos de los primeros estudios sobre el factor VIIa se mostraron promisorios en cuanto a la reducción de la expansión del hematoma; sin embargo, no hubo mejoría de los pacientes. El uso del factor VIIa se asoció con una tasa más elevada de complicaciones tromboembólicas. Por lo tanto, los estudios se han ocupado de identificar a los pacientes que más podrían beneficiarse de la administración del factor VIIa, ya sea por la evidencia de la expansión del hematoma según la presencia del signo del spot (N. del T: extravasación de la sustancia de contraste en el interior del hematoma) o porque el paciente está tomando anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios en el momento de la HI. Otros enfoques similares en uso son, por ejemplo, la infusión de plaquetas a los pacientes en tratamiento con antiplaquetarios y el uso del ácido aminocaproico, un antifibrinolitico. Hay pocos estudios preclínicos sobre el efecto de la expansión del hematoma, entre los cuales el de Kawai y col. mostró que en el modelo de ratas inyectadas con colagenasa, el factor VIIa redujo el crecimiento inicial del hematoma. También se está investigando la HI provocada por colagenasasa en animales tratados con warfarina. Siguiendo esta línea de investigación, Illanes y col. comprobaron que el tratamiento con un concentrado complejo de protrombina y plasma congelado dio como resultado menores hemorragias mientras que el ácido mefenámico y el factor VIIa tuvieron menos efectos.
El segundo enfoque para limitar la expansión del hematoma es disminuir la presión arterial, como se investigó en los estudios INTERACT, ADAPT y ATACH, los que si bien mostraron una disminución de la expansión del hematoma no permiten asegurar que haya beneficios terapéuticos. Se han hecho pocos estudios sobre el efecto del descenso de la presión arterial sobre la expansión del hematoma. Algunos no hallaron diferencias en el volumen de la hemorragia entre las ratas hipertensas y normotensas, pero un estudio comprobó que las ratas hipertensas tuvieron mayores lesiones relacionadas con la HI que los controles, indicando que la presión arterial podría tener otros efectos sobre la lesión cerebral por HI que la modificación del volumen del hematoma. Benveniste y col. examinaron la HI en la biopsia cerebral y no notaron diferencias entre las ratas espontáneamente hipertensas y las normotensas pero registraron un aumento de la hemorragia en las ratas control normotensas sometidas a un aumento agudo de la presión arterial. Después de su estudio, Liu y col. afirman que la expansión del hematoma podría reducirse inhibiendo las kalicreínas plasmáticas o, por la deficiencia de esas enzimas.
Isquemia
: Todavía no se ha establecido la magnitud de la isquemia perihematoma después de la HI. En presencia de hematomas grandes la presión endocraneana aumenta, el cerebro puede sufrir la herniación y el flujo sanguíneo desciende. Si el tejido irrigado por los vasos lesionados no tiene suficiente circulación colateral y los vasos pierden permeabilidad podría haber hipotensión. Sin embargo, con pocas excepciones, los estudios experimentales y clínicos no han probado que los cambios en el flujo sanguíneo perihematoma alcancen niveles capaces de producir un daño isquémico. La evaluación del edema perihematoma es complicada debido a las alteraciones metabólicas y al edema que afectan la zona. Por ejemplo, Zazulia y col. comprobaron una reducción de la fracción de extracción deO2, producto del descenso de la tasa metabólica de O2 y del flujo sanguíneo cerebral; por lo tanto, la zona quedaría con menor perfusión e isquémica. Los datos indican que la declinación del metabolismo cerebral puede deberse más al daño mitocondrial que a la isquemia. Tampoco hay que subestimar el efecto del edema sobre el flujo sanguíneo; en estudios en cerdos se halló un aumento significativo del contenido de agua perihematoma.
La lesión secundaria que sigue a la HI podría estar causada por una cascada de sucesos iniciados por la lesión primaria (el efecto de masa y la disrupción física), por la respuesta fisiológica al hematoma (inflamación) y, por la liberación de los componentes del coágulo (hemoglobina y hierro). Ambos procesos han sido investigados recientemente en estudios preclínicos. A diferencia del ACV isquémico, solo se han hecho pocos estudios sobre la lesión cerebral secundaria a la HI.
Trombina
: Una respuesta tisular inicial a la HI es la activación de los mecanismos hemostásicos que limitan el sangrado, siendo la trombina el componente principal. Sin embargo, la trombina también puede participar en la lesión inducida por la HI. La infusión cerebral directa de grandes dosis de trombina da lugar a la infiltración del cerebro por células inflamatorias, la proliferación de células mesenquimáticas, la formación de una cicatriz tisular con edema cerebral y, convulsiones. La trombina puede afectar a muchos tipos de células, incluyendo las células endoteliales cerebrales (provocando la disrupción de la barrera hematoencefálica [BHE]) y la formación de edema cerebral), las neuronas y los astrocitos (in vitro, la trombina en altas concentraciones puede matar las células), y la microglía (activada por la trombina). También puede iniciar una vía potencialmente peligrosa como es la apoptosis de las neuronas y los astrocitos cultivados, y puede activar la Src cinasa, lo que podría contribuir a la excitoxicidad, la hiperpermeabilidad vascular y la inflamación.
Los hallazgos indican que la inhibición de la trombina puede reducir la lesión inducida por la HI. Por otra parte, el edema que rodea al hematoma cerebral disminuyó luego del tratamiento sistémico con argatroban, un inhibidor de la trombina. En este estudio, la administración de ese fármaco se inició solo 24 horas después de la hemorragia con el fin de prevenir la repetición del sangrado. Aunque después de la HI la injuria cerebral puede estar mediada por concentraciones elevadas de trombina, las concentraciones bajas son neuroprotectoras. Por lo tanto, el efecto de la trombina podría depender del tamaño del hematoma y de la proximidad del hematoma con la trombina. Se ha informado que luego de la HI, la trombina interviene en la recuperación cerebral y la neurogénesis.
Aunque la trombina es el agente de clivaje más conocido para el pasaje de fibrinógeno a fibrina, otros efectos son mediados por 3 receptores de la proteasa activada por la trombina, PAR1, PAR3 y PAR4. En las neuronas y los astrocitos se han detectado receptores mARN de trombina y también en el tejido cerebral de los seres humanos, lo que indica que PAR1 media algunos efectos patológicos de la trombina y forma parte de los eventos fisiopatológicos inducidos por la HI.
Inflamación:
Luego de la HI aparece una reacción inflamatoria pronunciada, con activación de la microglia residente, la afluencia de leucocitos al cerebro y la producción de mediadores inflamatorios. Los hallazgos de varios estudios en animales indican que la inflamación representa un papel importante no solo en la lesión cerebral luego de la HI sino también en la recuperación del cerebro. El efecto de la modulación por la inflamación de la lesión cerebral causada por la HI todavía es poco conocido. Dentro de la primera hora de producida la HI se activan las células de la microglia, con un pico a los 3-7 días y una persistencia de 3-4 semanas. Algunos estudios, pero no todos, han mostrado un beneficio de la inhibición de la activación de la microglia con tuftsina o minociclina. Sin embargo, como en la isquemia cerebral, los efectos de la microglia sobre la lesión cerebral luego de la HI podría tener tanto efectos beneficiosos como dañinos. (por ej., la resolución del coágulo) y el efecto neto podría ser tiempo dependiente. Una vez producida la HI, los primeros leucocitos en entrar a cerebro son los neutrófilos, los que parecen contribuir a la lesión cerebral produciendo especies reactivas de O2 y proteasas inflamatorias y, la alteración de la BHE. Los que también entran en el cerebro desde el torrente sanguíneo son los monocitos; la depleción de neutrófilos desde el infiltrado reduce la entrada de monocitos. Los receptores símil toll 4 de los leucocitos son importantes para la infiltración tanto de neutrófilos como de monocitos.
Hay dos tipos celulares que han recibido poca atención en la HI pero que intervienen en la lesión resultante, y son los mastocitos y los linfocitos infiltrantes. Como en el ACV isquémico, el papel de estas células requiere más investigación. Tanto en los animales como en los seres humanos, la HI se asocia con la regulación hacia arriba de varios mediadores inflamatorios cerebrales, como las citocinas—por ej., el factor de necrosis tumoral y la interleucina 1β—las quimiocinas, las moléculas de adhesión y las metaloproteinasas de la matriz—MMP9 y MMP3. En los animales, la evidencia indica que estos mediadores inflamatorios intervienen en la lesión cerebral inducida por la HI.
Después de la HI se produce la disrupción de la BHE. Este proceso podría contribuir a la inflamación promoviendo la infiltración leucocitaria pero también podría ser el resultado de la inflamación, dado que las especies reactivas de O2 derivadas de los leucocitos, las citocinas proinflamatorias, las quimiocinas y MMP también han sido implicados en la disrupción de la BHE. Después de una HI, la perturbación de la BHE, además de promover la inflamación, contribuye a la formación de edema vasogénico. El ensayo clínico piloto ACEICH estudia al inhibidor de la ciclooxigenasa celecoxib en con la HI, pero aún no se conocen los resultados. Un ensayo clínico (SHRINC) está estudiando la acción antiinflamatoria de la pioglitazona en la HI. También están en estudio dos estatinas con acción antiinflamatoria, la rosuvastatina y la simvastatina.
Complemento: El sistema del complemento interviene en reacciones inmunes como la lisis celular y la respuesta inflamatoria. Los componentes de las proteínas plasmáticas del sistema del complemento no pasan por la BHE pero pueden entrar al cerebro a través de la HI, ya sea como parte de la hemorragia o luego de la disrupción de la BHE. Luego de la HI se ha notado la activación del complemento y la formación del complejo de ataque a la membrana (consistente en C5b-9). Este complejo interviene en la lisis de los eritrocitos y podría, por lo tanto, estar implicado en la liberación de hemoglobina y hierro, dañando el tejido perihematoma. En general, el complejo podría inducir la lesión directa de las neuronas que rodean al hematoma, la glía y los vasos sanguíneos. La activación de la cascada del complemento también produce C3a y C5a, los que son poderosos quimioatrayentes para los leucocitos, los activadores de la microglia y los mastocitos, lo que favorecería la respuesta inflamatoria a la HI. La inhibición de la cascada del complemento por depleción de los componentes o por antagonistas o por atontamiento (knockout) genético reduce la lesión por HI. Sin embargo, los datos sobre C5 son conflictivos, ya que se ha informado la acción protectora de C5a por inhibición pero por otra parte, un ratón deficiente de C5 muestra un aumento de la lesión cerebral luego de la HI. Esta diferencia podría reflejar la aparición de compensatorias en la respuesta a la pérdida de C5 y en el ratón deficiente. Como en el sistema inflamatorio, aunque la activación de complemento puede favorecer la lesión cerebral enseguida de producida la HI, la cascada del complemento podría también tener efectos beneficiosos a largo plazo en la reparación del cerebro.
Hemoglobina, hierro y radicales libres
: Hay gran cantidad de evidencia que indica que la hemoglobina y el hierro que se liberan del hematoma contribuyen mucho a la lesión cerebral inducida por la HI. La inyección de eritrocitos lisados en el cerebro de roedores causa lesión cerebral, lo cual es simulado por la infusión de hemoglobina y hierro. Luego de la HI, el hierro se distribuye alrededor del hematoma. El uso de un quelante del hierro, la deferoxamina, en ratas y cerdos redujo la lesión cerebral inducida por la HI, aunque hubo una protección escasa o nula en los modelos con colagenasa. Actualmente está en estudio la deferoxamina en la HI. Los inhibidores de la hemooxigenasa, una enzima que libera hierro del hem, o la deleción de la hemooxigenasa 1 también reducen la lesión cerebral por HI. Un mecanismo por el cual el hierro podría causar daño tisular es la generación de radicales libres. En los animales se ha comprobado el daño causado por estos radicales después de la HI mientras que los atrapantes de radicales libres reducen la lesión cerebral post HI. Sin embargo, luego de una HI, los radicales libres podrían tener muchos orígenes. En los pacientes con HI se ha investigado el disufenton, un agente atrapante de radicales libres, como parte del estudio CHANT, pero no se han hallado beneficios. Las razones de este resultado negativo no se conocen pero podría reflejar la insuficiente permeabilidad de la BHE o una incapacidad para neutralizar las grandes cantidades de radicales libres producidos luego de la HI.
Aunque la hemoglobina es el principal componente intracelular de los eritrocitos, no es el único. En las ratas, la inyección intracerebral de anhidrasa carbónica 1, otro componente de los eritrocitos, provocó daño cerebral y el tratamiento con un inhibidor de la anhidrasa carbónica redujo la lesión inducida por la HI.
Glutamato
: La excitoxicidad inducida por glutamato tiene gran importancia en la muerte celular luego de la isquemia cerebral, y hay algunas pruebas de que el glutamato también puede precipitar la lesión cerebral luego de la HI. Sin embargo, algunos mecanismos subyacentes podrían ser específicos de la HI. Luego de la HI, el sangrado inicial provoca un influjo de glutamato del torrente sanguíneo y la producción de trombina, la cual activa la Src cinasa, que a su vez fosforila los receptores NMDA (N. del T: receptores ionotrópicos de glutamato) y aumenta su función. Por el contrario, con la isquemia cerebral, los antagonistas de los receptores de glutamato no han sido investigados en la HI en los seres humanos, aparte de un pequeño estudio con el antagonista de NMDA, CP-101,606, en la lesión cerebral traumática.
Convulsiones
: El 8 y el 30% de los pacientes con HI sufren convulsiones subclinicas y clínicas, respectivamente. Sus causas se desconocen pero podrían estar relacionadas con un aumento en la cantidad de glutamato extracelular y la regulación hacia debajo del ácido gamma aminobutírico y los canales de potasio luego de la HI. En general, en las ratas, la trombina intracerebral puede desencadenar la actividad convulsiva. Sin embargo, no se sabe si las convulsiones afectan la evolución de la HI.
Difusión de la depresión:
Las ondas de difusión de la de depresión se han hallado en modelos de HI en cerdos y en más del 60% de los pacientes con HI. El papel de la difusión de la depresión en la lesión isquémica ha despertado mucho interés, porque la energía necesaria para la repolarización podría abarcar el daño ya existente y las células carentes de energía. El efecto de la difusión de la depresión sobre el perihematoma y las células más distantes luego de la HI ha recibido muy poca atención y merece más investigación.
Vías de la muerte celular
: La HI provoca la muerte de las células que rodean al hematoma y atrofia cerebral. El proceso interviniente es una mezcla de necrosis y apoptosis, aunque no se sabe cuál de las dos predomina. En los modelos animales se han usado varios abordajes para reducir la apoptosis y el daño cerebral luego de la HI. En la actualidad, un estudio clínico está estudiando el ácido taurourodesoxicólico, un compuesto antiapoptótico. Después de la HI también podría haber autofagia, pero poco se sabe de este proceso.
Mecanismos de defensa endógenos : Luego de la HI, varias proteínas endógenas son reguladas hacia arriba, lo cual podría proteger al cerebro de los mecanismos lesivos descritos antes. Por ejemplo, las proteínas unidas al hierro, como la ferritina, son fuertemente reguladas hacia arriba. El factor 2 (Nrf2) relacionado con el factor nuclear eritroide 2, un factor de transcripción que responde al estrés oxidativo, podría estar involucrado en la regulación de algunos mecanismos de defensa antioxidantes. Wang and col. informaron que la injuria cerebral después de la HI inducida por colagenasa se vio favorecida en el ratón con sin Nrf2.
El uso de fármacos para regular hacia arriba los mecanismos de defensa han despertado gran interés. El Nrf2 puede ser regulado hacia arriba por varios agentes, como el sulforafano, el cual protege contra la lesión cerebral inducida por la HI en los ratones y ratas, a través del mecanismo dependiente del Nrf2. Los agonistas del receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ) también podrían ejercer cierto beneficio luego de la HI, por la regulación hacia arriba de los mecanismos de defensa celular, incluyendo la catalasa.
Mecanismos de defensa endógenos : Luego de la HI, varias proteínas endógenas son reguladas hacia arriba, lo cual podría proteger al cerebro de los mecanismos lesivos descritos antes. Por ejemplo, las proteínas unidas al hierro, como la ferritina, son fuertemente reguladas hacia arriba. El factor 2 (Nrf2) relacionado con el factor nuclear eritroide 2, un factor de transcripción que responde al estrés oxidativo, podría estar involucrado en la regulación de algunos mecanismos de defensa antioxidantes. Wang and col. informaron que la injuria cerebral después de la HI inducida por colagenasa se vio favorecida en el ratón con sin Nrf2.
Agentes pluripotentes
En estudios preclínicos se ha comprobado que algunos agentes tienen varias acciones que podrían ser beneficiosas en la HI. Por ejemplo, la minociclina actúa como un quelante del hierro y un inhibidor de la activación de la microglía mientras que la pioglitazona afecta la resolución del hematoma y regula hacia arriba los mecanismos de defensa endógenos. En los modelos animales, la eritropoyetina, la albúmina y las estatinas son otros agentes pluripotentes que reducen el daño cerebral inducido por la HI. Los agentes con más de un efecto protector se presentan como potenciales agentes terapéuticos y algunos, como la pioglitazona y la albúmina, se están investigando en estudios clínicos (SHRINC y ACHIEVE, respectivamente).
La hipotermia es un enfoque terapéutico estándar que afecta muchos tratamientos y ha sido estudiada en modelos animales de HI. En la rata, la hipotermia leve prolongada mejoró la recuperación funcional y el edema cerebral sin afectar el tamaño de la lesión. Se esta realizando un estudio clínico con ibuprofeno para disminuir intensamente la temperatura en pacientes con HI y fiebre.
La hipotermia es un enfoque terapéutico estándar que afecta muchos tratamientos y ha sido estudiada en modelos animales de HI. En la rata, la hipotermia leve prolongada mejoró la recuperación funcional y el edema cerebral sin afectar el tamaño de la lesión. Se esta realizando un estudio clínico con ibuprofeno para disminuir intensamente la temperatura en pacientes con HI y fiebre.
Si los pacientes sobreviven a los primeros días que siguen a la HI, se produce la resolución gradual del coágulo y podrían recuperar cierta función neurológica, aunque esta recuperación casi siempre es incompleta. La mejoría de la función podría requerir la resolución del coágulo, la recuperación de la lesión aguda (por ej., la reducción del edema), la plasticidad de las neuronas con las neuronas supervivientes (del hemisferio contralateral), la adquisición de nuevas funciones y, posiblemente, la neurogénesis. La recuperación funcional puede ser pronunciada, como en los modelos de roedores.
En los estudios preclínicos se han aplicado varios métodos para favorecer la recuperación luego de la HI. La microglía y los macrófagos sanguíneos representan un papel en la depuración de los eritrocitos extravasados por fagocitosis, de modo que se limita la liberación de productos líticos potencialmente tóxicos en el espacio extracelular. Zhao y col. han mejorado el proceso de fagocitosis con la administración de agonistas de PPARγ como la rosiglitazone y la pioglitazona. En los roedores, estos agentes aceleran la resolución del hematoma y reducen el déficit inducido por la HI.
El uso de la rehabilitación para maximizar la recuperación neurológica también ha sido ampliamente estudiado. En las ratas con HI, el hacerlas correr no afectó el resultado pero retardó la exposición a un ambiente enriquecido, alcanzaron un entrenamiento más especializado y redujo el volumen de la lesión. Esta mejoría se asoció más con la complejidad dendrítica aumentada que con la neurogénesis.
Como en el ACV isquémico, la idea de que las células madre podrían mejorar el resultado luego de una HI ha atraído mucho interés. Seyfried y col. Informaron que, luego de la HI en ratas, las células de la médula ósea inyectadas en la sangre migraron hacia la lesión y mejoró el resultado neurológico. Un factor que podría restringir el efecto de las células madre exógenas es su supervivencia. Lee y col. notron que la modificación genética de las células madre neurales de los seres humanos para que expresen de más Akt1 aumentó su supervivencia en el modelo de ratón de HI y mejoró sus efectos protectores en el cerebro. En China se está llevando a cabo una investigación sobre los efectos del trasplante de células madre en pacientes con HI.
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