El uso combinado de agentes sistémicos para la psoriasis
Dermatología basada en la evidencia, importancia: El uso combinado de agentes sistémicos puede ser necesario para lograr el control de la enfermedad en pacientes resistentes a la terapia. Sin embargo, a nuestro entender, una visión general de las pruebas, incluidas las evaluaciones de calidad, aún no está disponible, y no hay orientación en el seguimiento, contraindicaciones e interacciones existentes.
Autor(es): Celine Busard, Jeffrey Zweegers, Jacqueline Limpens, Miranda Langendam, Phyllis I. Spuls,
Enlace: JAMA Dermatol. doi: 10.10011111 03/09/ 2014
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La terapia de combinación con agentes sistémicos se utiliza en la práctica clínica, ya que puede mejorar la eficacia, acelerar el inicio de la remisión, y reducir los efectos adversos (EA), permitiendo reducir las dosis. Sin embargo, también puede inducir más, desconocidos, y otros eventos adversos, y sin guía está disponible en monitoreo, contraindicaciones e interacciones. Aunque varias revisones sistemáticas1-3 proporcionan un resumen de los estudios que informan sobre la terapia de combinación con agentes sistémicos, no se proporcionaron las evaluaciones de los estudios individuales de riesgo de sesgo. El Centro Nacional de Guía clínica realiza evaluaciones de la calidad en la terapia de combinación con retinoides y fototerapia, pero no hay otras terapias de combinación con agentes sistémicos en las recomendaciones analizadas.4 En guías clínicas de la terapia de combinación, en su caso, se basan con frecuencia en pocos ensayos clínicos aleatorios (ECA) o estudios observacionales, informes de casos y opiniones de expertos.5-8 Se realizó una revisión sistemática de ECA sobre la eficacia y seguridad de la terapia de combinación con agentes sistémicos para la psoriasis de placas. La calidad de las pruebas se evaluó mediante la clasificación de las Recomendaciones de Enfoque, Desarrollo y Evaluación (GRADE).9
Resumir y hacer evaluación crítica de la evidencia sobre la eficacia y seguridad de la terapia de combinación con agentes sistémicos en la psoriasis de placas.
► Método de búsqueda
Un bibliotecario médico (JL) realizó una búsqueda bibliográfica para identificar ECA de la terapia de combinación con agentes sistémicos en la psoriasis de placas. Hasta marzo de 2013, MEDLINE (OVID, a partir de 1948), EMBASE (OVID, de 1980), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL, desde el inicio), PubMed (la fracción subconjunto editor, que contiene publicaciones antes de impresión que aún no son incluido en OVID MEDLINE) y registros de ensayos en curso (http://clinicaltrials.gov/) se realizaron búsquedas sin restricción de idioma. La última actualización se ha realizado estudios de marzo de 2013 animales fueron excluidos de forma segura mediante el uso de la doble negación. Las estrategias de búsqueda consistió en la búsqueda de la psoriasis palabras clave y la terapia de combinación en Medical Subject Headings y los títulos y resúmenes. En MEDLINE y EMBASE, la búsqueda de temas se combinó con un filtro metodológico adaptado del Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados para identificar los ECA y los ensayos clínicos controlados (eFigure en el Suplemento detalla toda la búsqueda en MEDLINE).10,11 La búsqueda incluyó un iterativo proceso para cada base de datos para refinar la estrategia de búsqueda mediante la incorporación de nuevos términos de búsqueda a medida que se identifiquen nuevas citas relevantes (es decir, mediante la comprobación de las listas de referencias y citando artículos usando ISI web of Science [Thomson Reuters]). Software Reference Manager, versión 12.0 (Thomson Reuters), se utilizó para deduplicar, almacenar y analizar los resultados de la búsqueda.
► Criterios de selección
Se incluyeron los ECA (N> 10) que informaron sobre la eficacia y seguridad de la terapia de combinación con agentes sistémicos en comparación con la monoterapia sistémica u otra terapia de combinación sistémica en la psoriasis de placas. Los estudios que informaron sobre otros tipos de psoriasis, tratamientos secuenciales o rotativos, y poco clara (es decir, a base de hierbas chinas) terapias de combinación y los estudios que informaron sobre alefacept y efalizumab fueron excluidos debido a que estas modalidades de tratamiento ya no están disponibles. Además, se excluyeron los estudios que informan sobre fototerapia más acitretina porque, para este tipo de terapia de combinación, una visión general de pruebas de ECA de acuerdo con el enfoque GRADE ya existentes4.
Los títulos y resúmenes de las búsquedas electrónicas fueron seleccionados, y se obtuvieron los artículos completos de todas las citas que cumplieron con los criterios de selección predefinidos. Posteriormente, los artículos completos fueron examinados para su inclusión o exclusión. La selección se realizó de forma independiente por 2 revisores (CB y JZ). Cualquier desacuerdo se resolvió por consenso o arbitraje de un tercer revisor (PIS).
► Extracción de datos
Información sobre referencia del estudio, año de publicación, el diseño del estudio, número de pacientes, la gravedad basal de la enfermedad, régimen de tratamiento, la duración de la terapia de combinación, y el seguimiento se extrajeron. Se seleccionaron los resultados críticos e importantes para evaluar la calidad de las pruebas. Resultados críticos fueron definidas como la proporción de pacientes que alcanzaron una Psoriasis Area and Severity Index (PASI) de 75, un PASI de 90, y un Médico de Evaluación Global (PGA) de la desaparición total o parcial; retirada a causa de eventos adversos; proporción de pacientes que experimentaron acontecimientos adversos graves (AAG); y la media de cambio en Dermatología Índice de Calidad de Vida (DLQI). Los resultados importantes se definen como el número de retiros debido a falta de eficacia, la proporción de pacientes con EA, el cambio en el PASI (0-72, 0-16 y 0-18) significa, tiempo de aclaramiento medio, y el tiempo hasta la recaída significa. Sólo los resultados del análisis por intención de tratar, se usaron si estaban disponibles tanto los datos por intención de tratar y por protocolo. Los resultados de eficacia fueron divididos en 2 grupos en función de la duración de la terapia de combinación: 12 semanas o menos o más de 12 semanas. Se utilizó el número de eventos y el número total de participantes en cada grupo para la extracción de las variables dicotómicas. Medios (SDS) fueron utilizados para la extracción de las variables continuas.
► Valoración y Evaluación de la Calidad de la evidencia
El riesgo de sesgo en los estudios individuales se evaluó por duplicado (CB y JZ) utilizando la herramienta de Riesgo Blas de Cochrane.10 En consecuencia, se calificó la generación de secuencias, la ocultación de la asignación, el cegamiento de los cuidadores y los evaluadores de resultado, los datos de resultado incompletos, informe selectivo de resultados, y otras fuentes claras como el bajo o alto riesgo de sesgo. Posteriormente, se llevó a cabo una evaluación general de cada ECA utilizando los mismos criterios.3 La calidad de la evidencia para cada resultado (conjunto de pruebas) se evaluarón de acuerdo con el enfoque9 utilizando de perfil el software GRADE, versión 3.2.2.12
► Análisis estadístico
El umbral de significación estadística se estableció en p <0,05 para los tamaños del efecto. Diferencia de medias y 95% IC se calcularon para las variables continuas. Se utilizó un coeficiente de correlación imputada de 0,70 para calcular las desviaciones estándar de cambio-de-la línea de base. El valor del coeficiente de correlación no puede ser imputado de otro estudio y por lo tanto era hypothesized.10 se utilizó el riesgo relativo o razón de riesgo (RR) con un IC del 95% para calcular los efectos para los resultados dicotómicos. El tamaño óptimo de la información se calculó utilizando un RR de 25% y suponiendo una α de 0,05 y un β de 0,2 si el examen de 95% IC solo sugirió un efecto robusto, pero el tamaño de la muestra total y el número de eventos fueron pequeños.13 El metanálisis para calcular un efecto ponderado del tratamiento entre los ensayos y un gráfico en embudo para detectar publicación y otros sesgos de notificación mediante el trazado no pudo realizarse debido a la falta de más de un ensayo de la misma comparación o ausencia de regímenes de tratamiento similares.
► Características del ensayo
La búsqueda inicial identificó 2583 referencias de los ECA que investigaron el tratamiento combinado con agentes sistémicos para la psoriasis. Treinta y seis referencias fueron seleccionados para el examen de texto completo, y 17 ECA con un total de 1.071 participantes (mediana, 71 participantes, rango, 10 a 478 participantes) fueron incluidos.
► Calidad de la evidencia de los estudios incluidos
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios individuales se tradujo en un riesgo bajo de 3 ensayos15,19,22, riesgo intermedio de 5 ensayos14,23,24,26,29, y de alto riesgo para las 9 pruebas.316-18,20,21,25,27,28,30 Limitaciones metodológicas fueron el ocultamiento incierto de la asignación (14 de 14 ensayos), inadecuada o enmascaramiento parcial (14 de 14 ensayos), incierto comparabilidad inicial (8 de 14 ensayos), claro generación de la secuencia aleatoria (5 de 14 ensayos), y el análisis por protocolo (5 de 14 ensayos). La calidad general de las pruebas a nivel de resultado varió de moderada a muy bajo debido al riesgo de sesgo, insuficiente tamaño de la muestra, pequeño número de eventos, y de ancho 95% IC (ETABLES 1-16 en el Suplemento).
► Efectos de las intervenciones
➠ Duración de la Terapia Sistémica Combinadas 12 semanas o menos
PASI de 75
Nueve ensayos19-24,26,29,30 evaluó la proporción de pacientes que alcanzaron un PASI de 75 Dos de ellas22,23 encontraron diferencias estadísticamente significativas a favor de etanercept más metotrexato con una calidad de evidencia moderada (Étable 6 en el Suplemento) . Zachariae et al.23 encontraron que el 54,8% de los pacientes del grupo de etanercept más metotrexato alcanzó un PASI de 75 en comparación con 25.0% en el grupo de etanercept más metotrexato se estrecha (la terapia con metotrexato suspendió en la semana 4) (RR2,19, IC del 95%1,7-4,49). Gottlieb et al.22 encontraron que el 77,4% de los pacientes del grupo de etanercept más metotrexato alcanzó un PASI de 75 en comparación con 60.3% en el grupo etanercept y placebo (RR1,28, IC 95%.1-14,45 A juicio de Wolf et al21 encontraron diferencias estadísticamente significativas a favor de ustekinumab plus UV-B con muy baja calidad de evidencia. En los pacientes tratados con ustekinumab, un 77,8% alcanzó un PASI de 75 en mitades del cuerpo UV-B-irradiado en comparación con 11.1% en mitades del cuerpo no irradiados (RR, 7,0, IC 95%, 1,07 a 45,9) (Étable 5 en el Suplemento).
➠ PASI de 90
Cuatro ensayos19,20,22,23 evaluó la proporción de pacientes que alcanzó un PASI de 90 o superior. El juicio por Gottlieb et al22 encontraron una diferencia estadísticamente significativa, con un 52,3% de los pacientes del grupo de etanercept más metotrexato alcanzar un PASI de 90 en comparación con el 33,1% de los pacientes del grupo de etanercept y placebo (RR, 1,58, IC 95%, 1.27 -1.97) (étable 6 en el Suplemento). Calidad de las pruebas fue moderada.
➠ PGA de desaparición total o parcial
Cinco ensayos19,20,22,23,26 evaluarón la proporción de pacientes que alcanzaron una PGA de desaparición total o parcial. Dos trials22,23 encontraron una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento con calidad de evidencia moderada a favor de etanercept más metotrexato (Étable 6 en el Suplemento). Gottlieb et al22 encontraron que 72,0% en el grupo de etanercept más metotrexato alcanzó una PGA de desaparición total o parcial en comparación con 54.4% en el grupo etanercept y placebo (RR, 1,32, IC 95%, 1,15-1,52), y Zachariae et al23 encontrado que 71,0% de los pacientes en el grupo de etanercept más metotrexato alcanzó una PGA de desaparición total o parcial en comparación con 39.3% en el grupo de etanercept más metotrexato se estrecha (RR, 1,81, IC 95%, 1.8 a 3.2).
➠ Cambio en el PASI media
Nueve ensayos17,18,20,21,22,23,25,26,28,29trials17,18,20,21,23,25,26,28,29 evaluó el cambio medio en PASI desde la línea de base. Tres de ellass21,25,28 tuvieron una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento con una muy baja calidad de evidencia. Wolf et al21 encontraron un cambio medio en PASI de 4,1 a favor de las mitades del cuerpo UV-B-irradiado en comparación con las mitades del cuerpo UV-B-irradiado en los pacientes tratados con ustekinumab (Étable 5 en el Suplemento), y Ezquerra et al28 encontraron una media cambiar en PASI de 4,6 a favor de acitretina más calcitriol en comparación con la monoterapia con acitretina (étable 13 en el Suplemento). el-Mofty et al25 encontraron un cambio medio en PASI de 9,04 a favor de la monoterapia con metotrexato en comparación con sulfasalazina más pentoxifilina (Étable 11 en el Suplemento).
➠ La media y la mediana del tiempo hasta Liquidación
Dos ensayos18,30 evalurón el tiempo medio de despacho. Danno Sugie et als30 y encontraron una diferencia estadísticamente significativa de 2,5 semanas a favor de etretinato más ácido eicosapentaenoico (aceite de pescado) en comparación con la monoterapia con etretinato (Étable 15 en el Suplemento). Calidad de las pruebas fue muy baja.
➠ Retirada Debido a la falta de eficacia
Cuatro ensayos19,22,25,26 evaluaron la proporción de pacientes que se retiraron debido a la falta de eficacia. No hay diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento se pudo encontrar, y la calidad de las pruebas fue muy bajo.
➠ Cambio en DLQI media
Un juicio por Lynde et als19 evaluaron el cambio medio desde la basal en DLQI. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento, y la calidad de las pruebas fue muy bajo.
➠ Duración de la terapia combinada sistémica más de 12 semanas
PASI de 75
Tres ensayos14,23,2414,23,24 evaluarón la proporción de pacientes que alcanzaron un PASI de 75 Dos ensayos encontrón una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento.
Mahajan et als14 encontraron que el 95% en el grupo de la radiación UV-B más metotrexato alcanzó un PASI de 75 en comparación con 70% en el grupo de la radiación UV-B más placebo (RR, 1,36, IC 95%, 1,00-1,84), con muy baja calidad de pruebas (étable 1 en el Suplemento). Zachariae et al23 encontraron que 71,0% de los pacientes del grupo de etanercept más metotrexato alcanzó un PASI de 75 en comparación con 35.7% en el grupo cónico etanercept más metotrexato (RR, 1,99, IC 95%1-3,15,43), con una calidad de evidencia moderada (étable 6 en el Suplemento).
➠ PASI de 90
Dos ensayos15,23 evaluó la proporción de pacientes que alcanzaron un PASI de 90 A juicio por Asawanonda y Nateetongrungsak15 encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento, con el 90,9% de los pacientes en el UV-B más metotrexato grupo alcanzar un PASI de 90 en comparación con un 38,5% en el UV-B más placebo grupo (RR, 2,36, IC 95%, 1,16-4,82) (étable 1 en el Suplemento). Calidad de las pruebas fue muy baja.
➠ PGA de desaparición total o parcial
Un juicio por Zachariae et al23 evaluó la proporción de pacientes que alcanzaron una PGA de desaparición total o parcial y tuvo una diferencia estadísticamente significativa, con un 67,7% de los pacientes del grupo de etanercept más metotrexato en comparación con 35,7% en la consecución grupo etanercept más metotrexato se estrecha un PGA de desaparición total o parcial (RR, 1,90, IC 95%, 1.9 a 3.30) (étable 6 en el Suplemento). Calidad de las pruebas fue muy baja.
➠ Cambio en el PASI media
Tres ensayos14,15,23 evaluarón el cambio medio en PASI desde la línea de base. Dos ensayos encontraron una diferencia estadísticamente significativa con una muy baja calidad de evidencia. Zachariae et al23 encontraron un cambio medio en el PASI de 5,1 a favor del metotrexato más etanercept en comparación con etanercept más metotrexato se estrecha (Étable 6 en el Suplemento), y Asawanonda y Nateetongrungsak15 encontró un cambio medio en el PASI de 7,75 a favor de los rayos UV B más metotrexato en comparación con la radiación UV-B más placebo (étable 1 en el Suplemento).
➠ Hora de Liquidación
Cuatro ensayos14-16,27 evaluaron la media o el tiempo medio de desaparición y encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento, con muy baja calidad de evidencia. Gupta y Gupta27 encontraron una diferencia en el tiempo de liquidación de 9,3 días a favor del metotrexato más betametasona en comparación con la monoterapia con metotrexato (Étable 12 en el Suplemento). Shehzad et al16 encontraron una diferencia en el tiempo de despacho en favor de psoraleno-UV-A (PUVA) más metotrexato por 3 semanas en comparación con la monoterapia con PUVA de 5,5 semanas en comparación con metotrexato en monoterapia (ETABLES 2 y 3 en el Suplemento). Asawanonda y Nateetongrungsak15 encontraron un momento para la liquidación de 4 semanas para la UV-B más metotrexato en comparación con más de 24 semanas para los UV-B más placebo, y Mahajan et al14 encontraron una diferencia en el tiempo medio de eliminación de 6 semanas a favor de los rayos UV B más metotrexato en comparación con la radiación UV-B más placebo (étable 1 en el Suplemento).
➠ Tiempo hasta la recaída
Tres ensayos14,15,27 evaluaron la media o la mediana del tiempo hasta la recaída. Gupta y Gupta27 encontraron una diferencia estadísticamente significativa de 53,24 días a favor del metotrexato más betametasona en comparación con la monoterapia con metotrexato, con muy baja calidad de la evidencia (Étable 12 en el Suplemento).
➠ Retirada Debido a la falta de eficacia
Tres ensayos14,23,24 evaluaron la proporción de pacientes que se retiraron debido a la falta de eficacia. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento, y la calidad de las pruebas fue muy bajo.
➠ Cambio en DLQI media
Dos ensayos15,23 evaluó el cambio medio desde la basal en DLQI. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento, y la calidad de las pruebas fue muy bajo.
Resumen total en los estudios
➠ Fototerapia en combinación con agentes sistémicos tradicionales
Se encontraron pequeñas diferencias estadísticamente significativas a favor de la radiación UV-B más methotrexate14,15 y PUVA más methotrexte.16 Para la radiación UV-B más aceite de pescado18 y UV-B más calcitriol17, no se encontró ninguna superioridad significativa. No se encontraron diferencias importantes en los perfiles de seguridad entre los grupos de tratamiento, y no se informaron eventos adversos graves. Calidad de las pruebas fue muy bajo para todos los resultados en esta sección.
➠ Fototerapia en combinación con fármacos biológicos
Pequeñas diferencias estadísticamente significativas a favor de la radiación UV-B más ustekinumab fueron encontradas.21 Para UV-B más etanercept, sin superioridad significativa fue encontrada.19,20 No se encontraron diferencias importantes en los perfiles de seguridad entre los grupos de tratamiento. No se informaron eventos adversos graves en los grupos de terapia combinada en comparación con 3 EAG en los grupos de monoterapia; todos se consideraron no relacionados con el tratamiento del estudio. Calidad de las pruebas fue muy bajo para todos los resultados en esta sección.
➠ Los biológicos en combinación con agentes sistémicos tradicionales
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a eficacia en favor de etanercept más metotrexato, con calidad moderada de evidencia.22,23 Sin embargo, este efecto coincidió con un aumento estadísticamente significativo en la EA. En el grupo de etanercept más metotrexato, el 74,9% de los pacientes experimentaron acontecimientos adversos en comparación con el 59,8% de los pacientes del grupo de etanercept y placebo (RR, 1,25, IC 95%, 1,10-1,42). Para EA infecciosas, una mayor incidencia estadísticamente significativa se encontró en el grupo de terapia combinada en comparación con el grupo tratado con etanercept más placebo (34,7% vs 25,9%; RR, 1,34, IC 95%, 1,02-1,76) 0,22
La mayoría de los eventos adversos se consideraron leves a moderados. Cinco SAEs fueron reportados en los etanercept más metotrexato grupos en comparación con 8 eventos adversos graves en los grupos de control (etanercept más placebo y etanercept más metotrexato se estrecha).
Se consideraron siete SAEs estar relacionado con la medicación del estudio: 2 en los grupos de terapia combinada (infección y vómitos) y 5 en los grupos de control (infecciones, psoriasis pustulosa, insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular). Calidad de la evidencia de los resultados de seguridad osciló entre moderada (EA) a muy bajo (EAG) (Étable 6 en el Suplemento).
Para etanercept más acitretina en comparación con la monoterapia con etanercept, reducciones de la dosis sin pérdida de eficacia se encontraron con muy baja calidad de evidencia.24 No se encontraron diferencias importantes en los perfiles de seguridad entre estos grupos de tratamiento, y no se reportaron eventos adversos graves.
➠ Combinación de fármacos sistémicos tradicionales
Se encontraron pequeñas diferencias estadísticamente significativas a favor de la acitretina más calcitriol28, etretinato más ácido eicosapentaenoico30, y betametasona más methotrexato.27 Para acitretina más pioglitazona hydrochloride26 y sirolimus más ciclosporina29, no se encontró ninguna superioridad significativa, a pesar de las reducciones de dosis fueron posibles por sirolimus más ciclosporina. Eficacia de Igualdad de sirolimus con dosis bajas de ciclosporina (1,25 mg / kg) en comparación con la monoterapia con ciclosporina (5,0 mg / kg) fue found.29 menor eficacia estadísticamente significativa se encontró para sulfasalazina más pentoxifilina comparado con la mono terapia de metotrexato.25
No se encontraron diferencias importantes en los perfiles de seguridad entre los grupos de tratamiento. Uno SAE se informó en la monoterapia de los grupos26 en comparación con ningún EAG en los grupos de terapia combinada. Calidad de las pruebas fue muy bajo para todos los resultados en esta sección.
Varios ECA se han realizado en el campo de la terapia de combinación con agentes sistémicos, pero sólo una gran escala de ensayos clínicos metodológicamente bien diseñado exists.22 Todos los tratamientos combinados evaluados en este estudio tenían o bien una eficacia superior o similar en comparación con grupos de control, excepto para un estudio que tuvo una eficacia inferior a la sulfasalazina más pentoxifilina comparado con monoterapia con metotrexato.25 El ECA realizado por Gottlieb et al.22 (calidad de evidencia moderada) contribuye a la evidencia de la eficacia superior de etanercept más metotrexato en monoterapia etanercept en el corto plazo, aunque esta mayor eficacia se acompaña de una mayor incidencia de acontecimientos adversos y, en concreto, AES significativamente más infecciosas. Los acontecimientos adversos fueron leves a moderados, y la incidencia de eventos adversos graves fue baja y comparable en los grupos de tratamiento. Para otros 6 terapias de combinación con agentes sistémicos, la superioridad estadísticamente significativa para algunos resultados se encontró (muy baja calidad de evidencia principalmente debido a los tamaños de muestra insuficiente). Algunas de estas terapias de combinación podría ser útil en pacientes de alta necesidad, pero se necesita más investigación de alta calidad antes de hacer recomendaciones para la práctica clínica se pueden hacer.
Al comparar las características basales de los pacientes incluidos en los ECA de combinación de terapias.14,16-18,20,21,23-30 con las características basales de los pacientes incluidos en los ECA a gran escala de agentes individuales, 31-37 no a pequeñas diferencias en la severidad de la enfermedad, duración de la enfermedad o los tratamientos sistémicos previos se encontraron resultados para la mayoría de las comparaciones. Sin embargo, en 5 ensayos de terapia combinada (PUVA y metotrexato, 16-B UV más aceite de pescado, 18 sulfasalazina más pentoxifilina, 25 acitretina más calcitriol, 28 y sirolimus con cyclosporine29), los pacientes con más severo y relativamente más difíciles de tratar la psoriasis se incluyeron en comparación con los pacientes incluidos en gran escala, con un solo fármaco sistémico RCTs.31-37
Perfiles generales de seguridad para la terapia de combinación con agentes sistémicos parecen tolerable en el corto plazo, y la incidencia de reacciones adversas graves fue muy baja. Los datos a largo plazo están perdiendo. Datos de la vida real de los registros observacionales pueden, además, nos informan en el futuro y serán necesarios para monitorear el perfil de seguridad a largo plazo de la terapia de combinación con agentes sistémicos.
Sesgos potenciales y limitaciones de este estudio son los siguientes. Hubo una heterogeneidad significativa en las medidas clínicas de resultado y la duración del tratamiento entre los ensayos incluidos en este estudio, que pueden influir en la precisión de los tamaños totales de efecto y luego es imposible combinar los resultados en un metanálisis. Para obtener una visión completa sobre la eficacia y seguridad de la terapia de combinación sistémica, que sería de interés para agregar datos de estudios observacionales de alta calidad. Estudios controlados pequeños podrían no proporcionar mayor evidencia sustancial en comparación con los ensayos observacionales abiertos.
Esta revisión sistemática ofrece un panorama completo sobre la validez de diferentes terapias de combinación sistémica. Para la mayoría de las combinaciones, la evidencia disponible es insuficiente. Los resultados iniciales indican que la terapia combinada con etanercept más metotrexato puede ser beneficiosa en pacientes que son resistentes bajo seguimiento con terapia intensiva. Las reducciones de dosis se deben tomar en cuenta para minimizar los efectos adversos.
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