Guía para la reactivación de hepatitis B durante terapia inmunosupresora
Recomendaciones oficiales de la AGA: La Guía ha sido desarrollada por la práctica clínica y el Comité de Medidas de Calidad (actualmente la Clínica Comité Guía de Práctica) y aprobado por la Junta de Gobierno AGA.
Autor(es): K. Rajender Reddy, Kimberly L. Beavers, Sarah P. Hammond, Joseph K. Lim, Yngve T. Falck-Ytter
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Este documento presenta las recomendaciones oficiales de la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) en la prevención y tratamiento de la reactivación del virus de la hepatitis B (HBVr) durante la terapia inmunosupresora. La Guía ha sido desarrollada por la práctica clínica y el Comité de Medidas de Calidad (actualmente la Clínica Comité Guía de Práctica) y aprobado por la Junta de Gobierno AGA.
La Guía ha sido desarrollada mediante un proceso esbozado otra parte.
1. En resumen, el proceso de AGA para el desarrollo de guías de práctica clínica incorpora Grados de recomendación de Evaluación, Desarrollo y Evaluación metodologíca (GRADE) 2. En base a mejores prácticas como se indica por el Instituto de metodología en Medicina.
3. GRADE se utilizó para preparar la información de base para la guía y la revisión técnica que lo acompaña (Tabla 1) 0.4 comprensión óptima de esta guía se verá reforzada mediante la lectura de porciones aplicables de la revisión técnica.
Cuatro miembros del panel de normas, además de personal de apoyo AGA, se reunieron en persona con los autores de la revisión técnica, el 31 de mayo de 2014. La información contenida en la revisión técnica se discutió de manera sistemática, lo que facilita la posterior creación de las recomendaciones de las guías para o en contra de cada intervención. La fuerza de cada recomendación también fue calificado como sea 0,1 fuerte o débil (es decir, condicional)
1. En resumen, el proceso de AGA para el desarrollo de guías de práctica clínica incorpora Grados de recomendación de Evaluación, Desarrollo y Evaluación metodologíca (GRADE) 2. En base a mejores prácticas como se indica por el Instituto de metodología en Medicina.
3. GRADE se utilizó para preparar la información de base para la guía y la revisión técnica que lo acompaña (Tabla 1) 0.4 comprensión óptima de esta guía se verá reforzada mediante la lectura de porciones aplicables de la revisión técnica.
Tabla 1: Grado de calidad de la evidencia, la fuerza de las recomendaciones e implicaciones de (débiles) recomendaciones de las guías fuertes y condicionales
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Cuatro miembros del panel de normas, además de personal de apoyo AGA, se reunieron en persona con los autores de la revisión técnica, el 31 de mayo de 2014. La información contenida en la revisión técnica se discutió de manera sistemática, lo que facilita la posterior creación de las recomendaciones de las guías para o en contra de cada intervención. La fuerza de cada recomendación también fue calificado como sea 0,1 fuerte o débil (es decir, condicional)
HBVr después de la terapia inmunosupresora se asocia con morbilidad y mortalidad significativas. Es bien reconocido que esto es una consecuencia evitable de la infección por hepatitis B. Aunque la definición de HBVr ha variado en la literatura, es deseable evitar que el extremo manifestación clínica de descompensación hepática o insuficiencia hepática aguda. Un espectro de patrones serológicos indica infección por el virus de la hepatitis B en curso o recuperado (VHB), y el riesgo de HBVr entre los pacientes que se presentan con estos patrones serológicos varía en función del tipo de inmunosupresión. Varios aspectos de la prevención HBVr siguen sin estar claros, incluyendo la población óptima a la pantalla, en el que utilizar la profilaxis con agentes terapéuticos VHB, el mejor agente terapéutico específico a utilizar, la duración de la profilaxis, y el tipo y la duración de la vigilancia si no se utiliza la profilaxis en los grupos de riesgo. La revisión técnica y guía son un esfuerzo para ayudar a los investigadores y practicantes proveedores de servicios médicos en el tratamiento de las áreas clave en HBVr. La revisión técnica y guía no han abordado el tema de los brotes de la infección crónica por VHB en el tiempo, HBVr en la coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana, y HBVr en el trasplante de órganos sólidos o trasplante de progenitores hematopoyéticos.
1. Se necesita Antiviral Profilaxis para la hepatitis B de superficie pacientes antígeno-positivos que serán sometidos a terapia con medicamentos inmunosupresores? 2. Se necesita Antiviral profilaxis de la hepatitis B antígeno de superficie negativo, anticuerpo de la hepatitis B Core antígeno-positivas pacientes que serán sometidos a terapia con medicamentos inmunosupresores?
Las estimaciones del efecto combinado de 5 ensayos controlados aleatorios evaluación de la profilaxis antiviral en el antígeno de superficie de la hepatitis B 139 (HBsAg) -positiva o anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) -positivos pacientes frente a 137 controles que ofrece tratamiento de rescate a la carta en presencia de HBVr mostró que la profilaxis se asoció con una reducción del 87% en relación con el riesgo de reactivación (intervalo de confianza del 95%, 70% -94%) y una reducción del riesgo relativo del 84% (intervalo de confianza del 95%, 58% -94%) de VHB bengalas hepatitis asociados. Aunque estos efectos se determinaron a ser significativa, los autores reconocen que se esperaba que la magnitud relativa de efecto que se produzca a través de un gradiente de riesgo con diferentes fármacos inmunosupresores. Por lo tanto, los inmunosupresores se clasificaron en grupos de bajo, moderado o alto riesgo basándose en estimaciones de reactivación utilizando la evidencia disponible.
El grupo de alto riesgo se definió por la incidencia esperada de HBVr en> 10% de los casos y se incluye lo siguiente:
2. Pacientes HBsAg-positivas / anti-HBc-positivos tratados con derivados de antraciclina (por ejemplo, doxorubicina, epirubicina)
El grupo de bajo riesgo fue definido por la incidencia esperada de HBVr de <1% de los casos y se incluye lo siguiente:
El grupo de alto riesgo se definió por la incidencia esperada de HBVr en> 10% de los casos y se incluye lo siguiente:
1. Pacientes anti-HBc positivo o HBsAg-negativos / anti-HBc-positivos / HBsAg-positivos tratados con agentes de células de ozono B (por ejemplo, rituximab, ofatumumab)
2. Pacientes HBsAg-positivas / anti-HBc-positivos tratados con derivados de antraciclina (por ejemplo, doxorubicina, epirubicina)
3. Pacientes HBsAg-positivos / anti-HBc-positivos tratados con dosis moderadas (10 a 20 mg de prednisona al día o equivalente) o en dosis altas (> 20 mg de prednisona al día o equivalente) corticosteroides diarios durante ≥4 semanas.
El grupo de riesgo moderado se definió por la incidencia prevista de HBVr de 1% a 10% de los casos e incluyó lo siguiente:
1. HBsAg-positivos tratados con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (por ejemplo, etanercept, adalimumab, certolizumab, infliximab) / Pacientes anti-HBc positivo o HBsAg-negativos / Pacientes anti-HBc-positivos.
2. HBsAg-positivos / anti-HBc-positivos o HBsAg-negativos / anti-HBc-positivos tratados con otra citoquina o inhibidores de la integrina (por ejemplo, abatacept, ustekinumab, natalizumab, Vedolizumab)
3. HBsAg-positivos tratados con inhibidores de tirosina quinasa (por ejemplo, imatinib, nilotinib) / Pacientes anti-HBc positivo o HBsAg-negativos / anti-HBc-positivos.
4. HBsAg-positivos tratados con dosis bajas (<10 mg de prednisona al día o equivalentes) corticosteroides por la duración del ≥4 semanas / Pacientes anti-HBc-positivos.
5. HBsAg tratados con dosis moderadas (10 a 20 mg de prednisona al día o equivalente) o en dosis altas (> 20 mg de prednisona al día o equivalente) corticosteroides diarios para ≥4 semanas / Pacientes anti-HBc-positivos/negativos.
6. HBsAg-tratados con derivados de antraciclina (por ejemplo, doxorubicina, epirubicina). Pacientes anti-HBc-positivos / negativos.
1. HBsAg-positivos tratados con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (por ejemplo, etanercept, adalimumab, certolizumab, infliximab) / Pacientes anti-HBc positivo o HBsAg-negativos / Pacientes anti-HBc-positivos.
2. HBsAg-positivos / anti-HBc-positivos o HBsAg-negativos / anti-HBc-positivos tratados con otra citoquina o inhibidores de la integrina (por ejemplo, abatacept, ustekinumab, natalizumab, Vedolizumab)
3. HBsAg-positivos tratados con inhibidores de tirosina quinasa (por ejemplo, imatinib, nilotinib) / Pacientes anti-HBc positivo o HBsAg-negativos / anti-HBc-positivos.
4. HBsAg-positivos tratados con dosis bajas (<10 mg de prednisona al día o equivalentes) corticosteroides por la duración del ≥4 semanas / Pacientes anti-HBc-positivos.
5. HBsAg tratados con dosis moderadas (10 a 20 mg de prednisona al día o equivalente) o en dosis altas (> 20 mg de prednisona al día o equivalente) corticosteroides diarios para ≥4 semanas / Pacientes anti-HBc-positivos/negativos.
6. HBsAg-tratados con derivados de antraciclina (por ejemplo, doxorubicina, epirubicina). Pacientes anti-HBc-positivos / negativos.
El grupo de bajo riesgo fue definido por la incidencia esperada de HBVr de <1% de los casos y se incluye lo siguiente:
1. Pacientes HBsAg-positivos / anti-HBc-positivos o HBsAg-negativos / anti-HBc-positivos tratados con agentes inmunosupresores tradicionales (por ejemplo, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato)
2. Pacientes HBsAg-positivos / anti-HBc-positivos o HBsAg-negativos / anti-HBc-positivos tratados con corticosteroides intraarticulares
3. Pacientes HBsAg-positivos / anti-HBc-positivos o HBsAg-negativos / anti-HBc-positivos tratados con cualquier dosis de corticosteroides orales diariamente por ≤1 semana
4. Pacientes HBsAg-negativos / anti-HBc-positivos tratados con dosis bajas (<10 mg de prednisona o equivalente) corticosteroides durante ≥4 semanas.
3. ¿La presencia de anticuerpos contra la hepatitis B antígeno de superficie, además de anti-HBc en HBsAg negativo pacientes conferir protección adicional contra HBVr?
Se ha sugerido que la presencia de anticuerpos contra el antígeno de superficie de hepatitis B (anti-HBs) puede proporcionar protección adicional contra la reactivación. Más de dos tercios de los pacientes anti-HBc-positivos en los diferentes estudios tenían detectable anti-HBs. Entre estos pacientes, HBVr se observó en 11 (4,3%), una frecuencia que es sólo ligeramente más baja que en el grupo total de pacientes anti-HBc-positivos. El pequeño número de casos no permitir la comparación en cuanto a si los pacientes con anti-HBs tenían hepatitis clínicamente menos severas. El efecto de título o nivel de anti-HBs en HBVr no ha sido bien informado. Debido a la falta de estudios que han utilizado anticuerpos anti-HB para guiar iniciar la profilaxis antiviral o inferir la protección, se ha concluido que no hay pruebas suficientes para apoyar el uso de los títulos de anti-HBs en hacer una recomendación con respecto a la profilaxis.
4. ¿El tratamiento profiláctico con la tercera generación de núcleos (t) Análogos ide más eficaz que la primera o núcleos (t) Agentes de segunda generación ide?
La lamivudina se asocia con una alta tasa de resistencia a los medicamentos, en particular cuando se usa más allá de 1 año. Las tasas de resistencia a la lamivudina, de 20% a 1 año y 30% a los 2 años se han reportado en pacientes inmunocomprometidos y se prevé que será aún mayor en los pacientes en tratamiento con fármacos inmunosupresores. Un único ensayo controlado aleatorio de entecavir frente a la profilaxis con lamivudina mostró disminución del riesgo de HBVr, hepatitis B llamarada, y la interrupción de la quimioterapia con el uso de entecavir sobre la lamivudina.
5. ¿VHB ADN Monitoreo Seguido de On-Demand Antiviral Therapy como eficaz como profiláctico Antiviral Therapy?
Monitoreo de los niveles de ADN del VHB durante el tratamiento inmunosupresor puede permitir la detección temprana y el tratamiento de HBVr y éste puede atenuar la lesión hepática y mejorar los resultados del paciente, que se diferencian poco de los observados en los pacientes que recibieron la terapia antiviral profiláctica. La mejor prueba de que mejoró los resultados son alcanzables con la terapia antiviral profiláctica en comparación con el tratamiento diferido proviene de los ensayos controlados aleatorios que compararon los dos medios de la administración del fármaco. Cuando se toman en conjunto, los datos de los estudios observacionales sugieren que la tasa global de HBVr es considerablemente más baja cuando la terapia antiviral profiláctica se compara con el tratamiento a demanda. Sin embargo, la mayoría de estos estudios son de mala calidad, utilizar diferentes definiciones de HBVr, e inconsistente reportar resultados diferentes de la frecuencia de la reactivación, severa elevación de nivel de ALT, y muertes relacionadas con la reactivación. También, difieren en la regularidad con la que se realiza el control de ADN VHB y en la metodología utilizada para la cuantificación, los cuales pueden influir en el momento en el que se HBVr primera apreciada. Los estudios de observación no permiten comparaciones válidas entre los estudios transversales. En resumen, el intervalo de monitorización de ADN HBV más adecuadas y necesarias para lograr buenos resultados clínicos con la terapia antiviral diferida no puede determinarse a partir de datos existentes, y las preocupaciones permanecen en cuanto a si la intensidad de la vigilancia alcanzado en los ensayos altamente dotados de recursos con éxito puede ser reproducida en la atención regular. El costo de la prueba de ADN del VHB rutina es una cuestión práctica secundaria pero importante. Además, existen considerables necesidades de recursos de personal adicionales para el control de la prueba del ADN del VHB realiza con frecuencia. Estas cuestiones deben abordarse antes de la implementación de una política definida.
6. ¿El tratamiento de la empresa HBVr Con la tercera generación de núcleos (t) Agentes ide más eficaz que el de primera o segunda generación de drogas?
No hay ensayos que permiten la comparación directa de la eficacia clínica de la tercera generación de fármacos antivirales orales con medicamentos antivirales de generaciones anteriores en pacientes que desarrollen HBVr durante la terapia inmunosupresora. Sin embargo, hay evidencia indirecta de 7 ensayos controlados aleatorios que mostraron disminución de la insuficiencia de medicamentos y de un ensayo controlado aleatorio que mostraron disminución de desarrollo de resistencia viral a los 5 años después de que el uso de fármacos de tercera generación en comparación con lamivudina en pacientes no inmunodeprimidos.
7. En caso de pacientes que serán sometidos a terapia con medicamentos inmunosupresores a largo plazo ser examinados para VHB antes del tratamiento?
Los estudios que investigan el impacto del cribado del VHB en los pacientes tratados con la terapia inmunosupresora son limitadas. Los estudios de costo-efectividad del cribado del VHB en pacientes con cáncer han demostrado que el cribado es coste-beneficio en pacientes con linfoma no Hodgkin programados para recibir rituximab y puede ser rentable en pacientes con cáncer de mama programado para recibir quimioterapia adyuvante si la infección por VHB es prevalente. Por otra parte, un estudio de costo-efectividad del cribado del VHB en la población general mostró que la detección es rentable incluso cuando la prevalencia de la infección por el VHB es tan bajo como 0,3%. Medidas que impidan el cribado en esta población de pacientes siguen siendo el costo de las pruebas, la remota posibilidad de resultados falso-positivos, y el potencial impacto emocional y financiero de un nuevo diagnóstico de infección por el VHB. Por el contrario, los beneficios de la detección incluyen la identificación precoz de la infección crónica por VHB o VHB resuelta en pacientes que serán tratados con la terapia inmunosupresora tal que la profilaxis se pueden utilizar, en su caso, para minimizar el riesgo de reactivación y la morbilidad y la mortalidad asociada.
HBVr se reconoce cada vez más como un problema clínico y se ha asociado la morbilidad y mortalidad significativas. La gestión de la complejidad de HBVr implica pacientes en riesgo de detección, para estratificar a los pacientes de riesgo basada en el estado serológico del VHB y el tipo de inmunosupresión, y una cuidadosa consideración de el tipo de tratamiento para ser utilizado como profilaxis. Utilizando el marco GRADE, esta guía ofrece recomendaciones sobre la detección, el uso de la inmunoprofilaxis con base en la estratificación del riesgo, y la clase de agentes que se utilizarán. A pesar del gran número de estudios publicados, en la mayoría de casos, las propuestas son débiles, ya sea porque:
- La calidad de los datos disponibles y/o el riesgo basal de HBVr es baja o incierta y/o
- El balance de riesgos y beneficios para una estrategia en particular no es compatible con abrumadoramente su uso.
Reconociendo estas y otras limitaciones, las recomendaciones incluidas aquí representan un resumen riguroso, basado en la evidencia de la extensa literatura que describe la prevención y el tratamiento de HBVr. Revisión de esta guía, además de la revisión técnica asociada, facilitará hacer con los pacientes en riesgo de HBVr efectiva de decisiones compartida.
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1. Asociación Americana de Gastroenterología. Proceso de desarrollo de guías de práctica clínica AGA Instituto. Enero de 2013. http://www.gastro.org/practice/medical-position-statements/aga-institute-clinical-practice-guideline-development-process.
2. Sultan, S., Falck-Ytter, Y., y Inadomi, proceso JM El Instituto AGA para el desarrollo de guías de práctica clínica en la primera parte: clasificación de la evidencia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11: 329-332
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