Síndrome de las piernas inquietas

Síndrome de las piernas inquietas

Urgencia de movimiento: El Sindrome de las pierna inquietas (SPI) es un trastorno crónico que empeora con el tiempo, aunque es fluctuante, con períodos de remisión, en especial en los adultos más jóvenes.

Autor(es): Dres. Guy Leschziner, Paul Gringras.

Enlace: BMJ 2012;344:e3056

•  Resumen

El síndrome de las piernas inquietas (SPI) es de presentación común y se caracteriza por la urgencia o necesidad de mover las piernas, aunque no solo afecta a los miembros inferiores.  Esta urgencia para moverse se acompaña de sensaciones anormales, descritas de diversas maneras: quemazón, prurito, dolor o “insectos que caminan por la piel”.  El conocimiento del SPI proviene de la observación clínica.Su prevalencia se estima entre el 1,9% y el 15% y afecta a cualquier grupo etario, aunque aumenta con la edad. La prevalencia es casi 2 veces más elevada en la mujer que en el hombre.  El SPI es una causa común de insomnio, relacionado con problemas para la iniciación del sueño y su mantenimiento, sueño no reparador y excesiva somnolencia diurna. Su reconocimiento y el tratamiento apropiados pueden tener mejorar mucho la morbilidad y la calidad de vida.  Los fármacos dopaminérgicos alivian los síntomas y los antagonistas de la dopamina pueden desencadenar o exacerbar los síntomas. Sin embargo, a pesar de que la dopamina tiene una indicación clara en esta enfermedad, también interviene en su fisiopatología, por lo que su papel sigue siendo poco claro.

•  Introducción 

El síndrome de las piernas inquietas (SPI) es de presentación común y se caracteriza por la urgencia o necesidad de mover las piernas, aunque no solo afecta a los miembros inferiores. Esta urgencia para moverse se acompaña de sensaciones anormales, descritas de diversas maneras: quemazón, prurito, dolor o “insectos que caminan por la piel”.

Estas sensaciones se alivian transitoriamente o parcialmente por el movimiento, y tienen una fuerte influencia circadiana—los síntomas empeoran a la noche. Puede ser idiopático o secundario a la deficiencia de hierro, uremia o problemas neurológicos.

Su prevalencia se estima entre el 1,9% y el 15% y afecta a cualquier grupo etario, aunque aumenta con la edad. La prevalencia es casi 2 veces más elevada en la mujer que en el hombre. El SPI es una causa común de insomnio, relacionado con problemas para la iniciación del sueño y su mantenimiento, sueño no reparador y excesiva somnolencia diurna. Su reconocimiento y el tratamiento apropiados pueden tener mejorar mucho la morbilidad y la calidad de vida.

•  Etiología

► ¿Qué causa el síndrome de las piernas inquietas?

El conocimiento del SPI proviene de la observación clínica. Los fármacos dopaminérgicos alivian los síntomas y los antagonistas de la dopamina pueden desencadenar o exacerbar los síntomas. Sin embargo, a pesar de que la dopamina tiene una indicación clara en esta enfermedad, también interviene en su fisiopatología, por lo que su papel sigue siendo poco claro.

Los estudios en animales y seres humanos han mostrado un aumento de la concentración de tirosina hidroxilasa (la enzima que limita la síntesis de dopamina) en la sustancia negra, disminución del número de receptores de dopamina D2 en la putamen y, aumento de la concentración de 3-O-metildopa en el líquido cefalorraquídeo, lo cual implica que el síndrome se caracteriza por la regulación hacia arriba de la transmisión dopaminérgica, con desensibilización pos sináptica.

La actividad dopaminérgica muestra fluctuaciones circadianas naturales, consideradas el mecanismo subyacente que da lugar a las características circadianas del síndrome. Aunque la deficiencia de hierro no es una causa suficiente del SPI—y tampoco es necesaria—la precipitación o la exacerbación luego de una sangría han sido bien descritas mientras que la ferritina sérica se correlaciona inversamente con la gravedad de los síntomas.

Las imágenes por resonancia magnética y los estudios del líquido cefalorraquídeo y las muestras de sustancia negra provenientes de la autopsia han mostrado que el depósito de hierro cerebral está reducido en los pacientes con SPI. El hierro es el cofactor esencial para la tirosina hidroxilasa y parece representar un papel crucial en el metabolismo de la dopamina.

Se desconoce cuál es el mecanismo por el cual el embarazo empeora o desencadena el SPI. Luego del parto, los síntomas suelen desaparecer o mejorar drásticamente, lo que indica la influencia hormonal, quizás por la acción del estradiol o la prolactina sobre la transmisión dopaminérgica. Sin embargo, la deficiencia de hierro en el embarazo puede también ser importante.

Debido a que los antecedentes familiares son comunes y los estudios en gemelos muestran una herencia del 54 al 83%, se han tratado de identificar los factores genéticos que intervienen en la fisiopatología del síndrome. Los estudios de asociación de todo el genoma han mostrado asociaciones con variantes en 4 genes MEIS1, BTBD9, AP2K5/SKOR1 y, PTPRD, pero los hallazgos han sido inconstantes y el papel de los genes sigue siendo poco claro. El gen BTBD9 también se ha asociado con el movimiento periódico de los miembros durante el sueño.

•  Epidemiología

► ¿Quiénes lo sufren?

No hay acuerdo en cuanto al porcentaje de prevalencia. Los estudios han utilizado diversos métodos para identificar los casos, desde una simple pregunta como “¿siente inquietud en las piernas?” o “¿tiene contracciones molestas en las piernas?” hasta criterios diagnósticos más estrictos y la revisión de casos, para descartar los diagnósticos diferenciales. Si el diagnóstico se basa en una pregunta, la prevalencia ha sido estimada entre el 9% y el 15%, mientras que los estudios que han tratado de descartar otros diagnósticos alternativos muestran una prevalencia del 1,9 al 4,6%. Estas cifras de prevalencia están basadas en una revisión de 47 estudios del SPI en la población general, entre 1994 y 2010,  publicados y revisados.

La edad de comienzo varía mucho, desde la infancia hasta más allá de los 80 años. Ocurre en casi el 2% de los niños en edad escolar, la mitad de los cuales tiene el antecedente del síndrome en alguno de sus padres. En los niños, el trastorno es probablemente subdiagnosticado, dado que el 38% de los adultos ha reportado que los síntomas comenzaron antes de los 20 años y el 10%, antes de los 10 años.

En algunos niños, el diagnóstico ha sido “dolores del crecimiento” ya que esta afección cumple con el criterio diagnóstico del SPI. En los niños, los trastornos del sueño asociados con este trastorno pueden manifestarse como dificultad para dormirse, resistencia a acostarse a dormir o, despertarse durante la noche, mientras que los síntomas suelen ir asociados con dificultad en la atención e hiperactividad. Las clasificaciones diagnósticas que requieren la participación de los niños para describir las sensaciones con sus propias palabras pueden ser difíciles de aplicar en la práctica, de modo que hay que recabar otro tipo de información.

A través de la revisión de los trabajos publicados se ha llegado a la conclusión que la prevalencia es casi 2 veces más elevada en las mujeres que en los hombres y que aumenta con la edad. Es el trastorno motor más común durante el embarazo, afectando al 13,5-26,6% de las embarazadas, y tiende a ser más grave y prevalente a medida que el embarazo avanza. Las mujeres que experimentan el SPI transitoriamente tienen 4 veces más riesgo de desarrollar el síndrome durante el resto de su vida. La mayoría de los estudios indica que la prevalencia es más elevada en el norte de Europa y Norteamérica que en Africa, Oriente Medio, Asia, hispanos o europeos del sudeste.

El SPI puede ser idiopático o secundario. El primero parece tener un fuerte componente genético, con antecedentes familiares en el 18,5-59,6% de los pacientes. Se asocia con una amplia variedad de enfermedades, mayormente con la anemia ferropénica. Otras asociaciones incluyen la enfermedad cardiovascular, la obesidad, la diabetes, los trastornos reumatológicos, la neuropatía periférica, la radiculopatía, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y, las lesiones de la médula espinal. Muchas de las asociaciones descritas no se han hallado en todos los estudios, y las fortalezas de esas asociaciones son poco claras.a

•  Criterios diagnósticos

► ¿Qué es?

El SPI, descrito por primera vez en 1945, se caracteriza principalmente por síntomas sensitivos o la urgencia de movimiento. En la actualidad se acepta que, además de afectar las piernas, también puede afectar los brazos y aún los segmentos axiales. El diagnóstico es esencialmente clínico, y no tiene marcadores biológicos específicos. En 2003, el International Restless Legs Syndrome Study Group volvió a establecer los criterios diagnósticos. Los 4 criterios principales son: la urgencia de mover las piernas, usualmente acompañada por sensaciones desagradables; la urgencia del movimiento o las sensaciones emporan durante los períodos de reposo o inactividad y también al atardecer o la noche. Así como los criterios, también se han definido los cuadros asociados.

Criterios para el diagnóstico del SPI Criterios diagnósticos esenciales Necesidad de mover las piernas, generalmente acompañada o causada por sensaciones molestas y desagradables en las piernas. Las sensaciones desagradables o el deseo de moverse, comienza o empeora durante los períodos de descanso o inactividad, como estar sentado o acostado. Las sensaciones desagradables o el impulso de moverse se alivian parcial o totalmente por el movimiento, por lo menos durante el tiempo que la actividad continúa. Las sensaciones desagradables o la incapacidad para mantenerse quieto empeoran durante la tarde o la noche, o solo se producen a la tarde o durante la noche.  Criterios de apoyo Respuesta positiva a los agentes dopaminérgicos. Movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño o la vigilia. Antecedentes familiares de SPI Características asociadas El inicio puede ser a cualquier edad, pero los pacientes suelen ser de mediana edad o más al momento de la presentación. Molestias en las piernas o la necesidad de moverse provoca insomnio. Concentración baja de ferritina sérica (<50 µg L).                             EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG

El diagnóstico puede ser difícil debido a que los pacientes presentan trastornos del sueño, discomfort, dolor o un aumento inespecífico de la actividad motora. A menudo, los pacientes no describen los trastornos del sueño dentro del SPI. Por otra parte, los pacientes pueden usar una variedad de términos para describir los lesión síntomas: sensación de tracción, sacudidas, sensación de gusanos o insectos moviéndose, prurito, hormigueo, inquietud, electricidad, rigidez o ardor. En algunas personas, el síntoma dominante puede ser el dolor, lo que favorece el diagnóstico erróneo de síndrome de dolor crónico.

Además de las manifestaciones sensitivas, los pacientes también pueden experimentar cuadros motores, que acompañan a los movimientos voluntarios que hacen para aliviar el discomfort. Estos movimientos involuntarios pueden ocurrir durante el sueño o la vigilia, y comprenden movimientos repetitivos breves de las piernas, desde una extensión brusca de hallux hasta la flexión de la cadera, la rodilla y el tobillo. Casi el 80% de los pacientes con SPI experimentan movimientos periódicos de los miembros mientras duermen, que a veces provocan despertares y un sueño no reparador e insomnio.

El SPI es un trastorno crónico que empeora con el tiempo, aunque es fluctuante, con períodos de remisión, en especial en los adultos más jóvenes. Muchos pacientes no desarrollan los síntomas  hasta los 40-60 años.

•  Diagnóstico diferencial

► ¿Qué otra cosa podría ser?

Varias condiciones pueden mimetizar al SPI, como los síntomas sensitivos asociados a las neuropatías periféricas, los calambres, el discomfort posicional, la akatisia (sensación de inquietud motora asociada a los agentes neurolépticos que bloquean los receptores de la dopamina), el parkinsonismo con síntomas sensitivos o, las disquinesias inducidas por fármacos, la artritis, las sacudidas durante el sueño, la fibromialgia y las venas varicosas. Una historia exhaustiva y el examen neurológico general pueden descartar estos diagnósticos diferenciales. Se puede hacer el diagnóstico de SPI cuando están presentes los 4 criterios diagnósticos antes mencionados.

•  Impacto sobre la salud

► ¿Cuál es el impacto del síndrome de las piernas inquietas sobre la salud?

El SPI tiene un gran impacto en la calidad de vida, similar al de la diabetes tipo 2 y la artrosis. La mayor gravedad de los síntomas se asocia con un deterioro psicológico importante, en varias áreas psicológicas. Los pacientes que sufren la enfermedad de larga data ya se han adaptado a las latencias del sueño y tienen un Índice más elevado de excitación que los controles, con una frecuencia 2-3 veces mayor, relatando más dificultad para dormirse, mantener el sueño y experimentar un sueño reparador.

Últimamente ha surgido evidencia que indica que el SPI se asocia con una desregulación metabólica, disfunción autonómica y riesgo de enfermedad cardiovascular. Una revisión sistemática reciente y muy extensa de 629 fuentes concluyó que el síndrome está positiva y estrechamente relacionado con la enfermedad cardiovascular, y probablemente esté asociado a la diabetes y la intolerancia a la glucosa, y puede estar escasamente asociado con el índice de masa corporal y la dislipidemia.

El SPI puede provocar aumentar el riesgo de estos desórdenes, quizás por la activación crónica del sistema nervioso simpático y el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal; estas condiciones pueden aumentar el riesgo de SPI o, el síndrome puede estar ligado a esas condiciones debido a factores de riesgo compartidos.

•  Tratamiento

► ¿Cómo se maneja el síndrome de las piernas inquieta?

En los niños, el tratamiento requiere un especialista de manera que los autores han enfocado su informe en el tratamiento del síndrome en los adultos. Hace pocos años se publicaron las guías basadas en la evidencia de la Movement Disorders Society, la European Federation of Neurological Sciences y el European Restless Legs Syndrome Study Group (EURLSSG). Este último grupo se dedicó especialmente a establecer algoritmos para el tratamiento en atención primaria. El manejo comprende el reconocimiento y la eliminación de las causas o los exacerbantes y el control de los síntomas. Para los pacientes con síntomas leves o infrecuentes, para mejorar los síntomas, las opciones no farmacológicas pueden ser suficientes.

Se debe hacer la medición de la ferritina sérica en todos los pacientes con síntomas de SPI. La anemia no es un marcador suficientemente sensible de la deficiencia de hierro. Los pacientes con una ferritina sérica <50 μg/L deben recibir suplemento de hierro. Se recomienda registrar los fármacos que ha recibido el paciente para detectar agentes exacerbantes, como los antipsicóticos, antidepresivos (en especial los inhibidores de la captación de serotonina y los inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina), antihistamínicos; bloqueantes de los receptores de dopamina, como la metoclopramida y la proquirperazina y, la difenhidramina.

No todos los pacientes requieren tratamiento; solo el 20% necesita agentes farmacológicos. Las medidas no farmacológicas incluyen la evitación del alcohol, la cafeína y el cigarrillo; buena higiene del sueño, ejercicio regular moderado; evitación del exceso de ejercicio, el estrés o la deprivación del sueño; caminatas breves u otras actividades motoras, baños calientes o masajes en las piernas antes de acostarse.

El tratamiento farmacológico está indicado en los pacientes con síntomas que alteran seriamente su calidad de vida, el sueño o las actividades de la vida diaria a pesar de la compensación de la deficiencia de hierro, la eliminación de los posibles exacerbantes y la exclusión del SPI secundario. La elección de los agentes debe tener en cuenta la naturaleza de los síntomas, pero los agonistas de la dopamina—ropinirola, pramipexol y rotigotina—son los únicos autorizados en el Reino Unido, aunque recientemente, la Food and Drug Administration de Estados Unidos aprobó la preparación de gabapentina enacarbilo de liberación lenta, una prodroga de la gabapentina.

► ¿Cuáles son los problemas asociados a los agonistas de la dopamina?

Una revisión reciente de Cochrane mostró que los agonistas de la dopamina son superiores al placebo en estudios aleatorizados y controlados, con un seguimiento de hasta 7 meses, mientras que un metaanálisis posterior también mostró una mejoría moderada de la gravedad de los síntomas autorrelacionados con la calidad del sueño, y la calidad de vida específica de la enfermedad. Aunque este metaanálisis muestra claramente su eficacia, el tratamiento con estos fármacos tiene ciertos problemas.

Estos agentes pueden asociarse con el fenómeno de la aumentación—el comienzo de los síntomas más temprano en el día; mayor gravedad de los síntomas o, irradiación de los síntomas a diferentes partes del cuerpo, como los brazos, el tronco y aún la cara. La aumentación debe diferenciarse del rebote temprano en la mañana de los síntomas relacionados con la declinación de las concentraciones plasmáticas del fármaco o la progresión natural lenta de los síntomas. Las tasas de aumentación parecen ser particularmente elevadas con la levodopa pero también son un problema con los agonistas de la dopamina autorizados.

Las recomendaciones incluyen el establecimiento de dosis de mantenimiento bajas debido a la asociación entre las dosis elevadas y la aumentación; el monitoreo de la ferritina, porque su baja concentración se asocia con un incremento clínicamente significativo; el control del estilo de vida y de los factores farmacológicos que podrían tener un efecto sobre la exacerbación de los síntomas. En la actualidad, no hay estudios comparativos de fármacos autorizados que hayan examinado la aumentación en forma sistemática, y la mayoría de ellos no tienen la duración suficiente para evaluar completamente la aumentación.

Otro problema importante con los agonistas de la dopamina es el trastorno del control de los impulsos. Varios de esos trastornos han sido descritos luego del uso de los agonistas de la dopamina en la enfermedad de Parkinson, como el temblor patológico, las compras compulsivas, la hipersexualidad y la comida compulsiva. Recientemente se ha mostrado que esos problemas también son comunes en los pacientes con SPI tratados con estos fármacos, y que se asocian con las dosis más elevadas, el antecedente del uso experimental de fármacos, el sexo femenino y el antecedente familiar de juego compulsivo. El trastorno de control de los impulsos afecta a casi 1 de cada 5 pacientes con SPI que reciben agonistas de la dopamina.

► ¿Cómo se hace la elección entre los diferentes agonistas de la dopamina?

En la actualidad, hay poca evidencia que permita la comparación directa de la eficacia, la seguridad y los efectos adversos como la aumentación y los trastornos de control de los impulsos. Las guías basadas en la evidencia no indican un agonista de la dopamina en particular, aunque el EURLSSG recomienda la rotigotina, la cual se administra en forma de parches y brinda concentraciones plasmáticas durante las 24 horas para los pacientes con síntomas diurnos graves. Las preparaciones de liberación extendida de otros agonistas de la dopamina todavía no han sido autorizadas para el SPI. Los agonistas de la dopamina derivados de la ergotamina no se recomiendan debido al riesgo de fibrosis de las válvulas cardíacas y otros efectos colaterales fibróticos.

► ¿Cuáles son los otros fármacos disponibles?

No se han autorizado otros agentes para el SPI. Sin embargo, la Movement Disorders Society revisó la literatura publicada desde 2007 y halló pruebas de que la gabapentina es eficaz (al menos así lo mostraron 2 estudios aleatorizados y controlados con mediciones de resultados definidas); que la  oxicodona, la carbamazepina, el valproato de sodio y la clonidina son probablemente eficaces (un trabajo aleatorizado, controlado positivo sin evidencia contradictoria); pero que el tramadol, la metadona, el clonazepam, el zolpidem, el topiramato y los minerales y vitaminas, como el folato y el magnesio todavía están en la etapa de investigación (resultados positivos de estudios aleatorizados, controlados, estudios de observación controlados o, solamente series de casos).

Esta revisión también halló que el hierro intravenoso probablemente es eficaz en los pacientes con insuficiencia renal terminal pero sigue estando en la etapa de investigación para los pacientes con función renal normal. Sin embargo,  los fármacos símil opioides como la codeína y el tramadol, la gabapentina y la pregabalina son recomendados como agentes de segunda línea por el EURLSSG, aunque ninguno de ellos está autorizado.

El clonazepam, también sin licencia, es sugerido como una opción para los síntomas intermitentes que alteran el sueño. Estas recomendaciones están basadas en el consenso de especialistas europeos, para ser aplicadas en el SPI y por médicos generales de atención primaria. Más recientemente, dos estudios aleatorizados, doble ciego, muy cortos, controlados con placebo, comprobaron la utilidad de la pregabalina pero los datos existentes para avalar su uso prolongado son inadecuados.

•  Referimiento 

► ¿Qué pacientes deben enviarse al especialista?

Si hay respuesta al tratamiento, no es necesario derivar a los pacientes a un neurólogo o especialista en trastornos del sueño. El EURLSSG define la ineficacia del tratamiento como: 

• Respuesta inicial insuficiente a pesar de la duración y dosis terapéuticas adecuadas; la duración adecuada depende del fármaco y puede extenderse a 10 días en el caso de la ropinirola.
• La respuesta al tratamiento es insuficiente a pesar de haber aumentado la dosis.
• Los efectos colaterales son intolerables.
• La dosis máxima recomendada no es más efectiva.
• Aparece la aumentación. 

El EURLSSG no recomienda el tratamiento de los niños en atención primaria.

Consejos para no especialistas Para el diagnóstico de SPI existen algoritmos en línea. Asegúrese de que los  exacerbantes como la mala higiene del sueño, la cafeína, el alcohol, el tabaco y las drogas como los antidepresivos, neurolépticos, y otros agentes bloqueantes de la dopamina han sido retirados o reducidos al mínimo, si es posible. Utilice siempre la dosis mínima de agonistas de la dopamina, para evitar el aumento y los trastornosdel control de los impulsos. Considere la posibilidad de evitar los agonistas de la dopamina en los pacientes con antecedentes de conducta impulsiva o compulsiva y aconsejar a todos los pacientes con riesgos de ludopatía, compra compulsiva,  hipersexualidad, y el comer compulsivo.                             EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR. RAFAEL PEREZ GARCIA® HEALTH BLOG

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Traducción y resumen:  Dr. Rafael Perez Garcia vía EmergenMedHB

•  Referencias bibliográficas

1 Ohayon MM, O’Hara R, Vitiello MV. Epidemiology of restless legs syndrome: A synthesis of the literature. Sleep Med Rev 2011; published online 25 July.
2 Winkelman JW, Redline S, Baldwin CM, Resnick HE, Newman AB, Gottlieb DJ. Polysomnographic and health-related quality of life correlates of restless legs syndrome in the Sleep Heart Health Study. Sleep 2009;32:772-8.
3 Ekbom KA. Restless legs: a clinical study. Acta Med Scand 1945;158(suppl):1-122.
4 Michaud M, Chabli A, Lavigne G, Montplaisir J. Arm restlessness in patients with restless legs syndrome. Mov Disord 2000;15:289-93.
5 Pérez-Díaz H, Iranzo A, Rye DB, Santamaría J. Restless abdomen: a phenotypic variant of restless legs syndrome. Neurology 2011;77:1283-6.
6 Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisir J. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003 Mar;4(2):101-19.
7 Garcia-Borreguero D, Stillman P, Benes H, Buschmann H, Chaudhuri KR, Gonzalez Rodríguez VM, et al. Algorithms for the diagnosis and treatment of restless legs syndrome in primary care. BMC Neurol 2011;11:28.
8 Montplaisir J, Boucher S, Poirier G, Lavigne G, Lapierre O, Lespérance P. Clinical,
polysomnographic, and genetic characteristics of restless legs syndrome: a study of 133
patients diagnosed with new standard criteria. Mov Disord 1997;12:61-5.
9 Winkelmann J, Wetter TC, Collado-Seidel V, Gasser T, Dichgans M, Yassouridis A, et al. Clinical characteristics and frequency of the hereditary restless legs syndrome in a population of 300 patients. Sleep 2000;23:597-602.
10 Picchietti D, Allen RP, Walters AS, Davidson JE, Myers A, Ferini-Strambi L. Restless legs syndrome: prevalence and impact in children and adolescents—the Peds REST study. Pediatrics 2007;120:253-66.
11 Picchietti DL, Rajendran RR, Wilson MP, Picchietti MA. Pediatric restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: parent-child pairs. Sleep Med 2009;10:925-31. 
12 Walters AS. Is there a subpopulation of children with growing pains who really have restless legs syndrome? A review of the literature. Sleep Med 2002;3:93-8.
13 Chervin RD, Archbold KH, Dillon JE, Pituch KJ, Panahi P, Dahl RE, et al. Associations between symptoms of inattention, hyperactivity, restless legs, and periodic leg movements. Sleep 2002;25:213-8.
14 Cesnik E, Casetta I, Turri M, Govoni V, Granieri E, Strambi LF, et al. Transient RLS during pregnancy is a risk factor for the chronic idiopathic form. Neurology 2010;75:2117-20.
15 Yeh P, Walters AS, Tsuang JW. Restless legs syndrome: a comprehensive overview on its epidemiology, risk factors, and treatment. Sleep Breath 2011; published online 26 October.
16 Rangarajan S, Rangarajan S, D’Souza GA. Restless legs syndrome in an Indian urban population. Sleep Med 2007;9:88-93.
17 Vogl FD, Pichler I, Adel S, Pinggera GK, Bracco S, De Grandi A, et al. Restless legs syndrome: epidemiological and clinicogenetic study in a South Tyrolean population isolate. Mov Disord 2006;21:1189-95.
18 Salas RE, Gamaldo CE, Allen RP. Update in restless legs syndrome. Curr Opin Neurol 2010;23:401-6.
19 Earley CJ, Allen RP, Beard JL, Connor JR. Insight into the pathophysiology of restless legs syndrome. J Neurosci Res 2000;62:623-8.
20 Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, Dellinger B, Allen RP, Ondo WG, et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology 2003;61:304-9.
21 Dzaja A, Wehrle R, Lancel M, Pollmächer T. Elevated estradiol plasma levels in women with restless legs during pregnancy. Sleep 2009;32:169-74.
22 Allen RP, Walters AS, Montplaisir J, Hening W, Myers A, Bell TJ, et al. Restless legs syndrome prevalence and impact: REST general population study. Arch Intern Med 2005;165:1286-92.
23 Happe S, Reese JP, Stiasny-Kolster K, Peglau I, Mayer G, Klotsche J, et al. Assessing health-related quality of life in patients with restless legs syndrome. Sleep Med 2009;10:295-305.
24 Innes KE, Selfe TK, Agarwal P. Restless legs syndrome and conditions associated with metabolic dysregulation, sympathoadrenal dysfunction, and cardiovascular disease risk: a systematic review. Sleep Med Rev 2011; published online 4 July.
25 Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, Oertel WH, Allen RP, Walters AS, et al. Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord 2008;23:2267-302.
26 Vignatelli L, Billiard M, Clarenbach P, Garcia-Borreguero D, Kaynak D, Liesiene V, et al; EFNS Task Force. EFNS guidelines on management of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in sleep. Eur J Neurol 2006;13:1049-65.
27 Winkelman JW. Considering the causes of RLS. Eur J Neurol 2006;13(suppl 3):8-14.
28 Byrne R, Sinha S, Chaudhuri KR. Restless legs syndrome: diagnosis and review of management options. Neuropsych Dis Treat 2006;2:155-64.
29 Scholz H, Trenkwalder C, Kohnen R, Riemann D, Kriston L, Hornyak M. Dopamine agonists for restless legs syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2011;3:CD006009.
30 Hornyak M, Trenkwalder C, Kohnen R, Scholz H. Efficacy and safety of dopamine agonists in restless legs syndrome. Sleep Med 2012; published online 24 January.
31 García-Borreguero D, Williams AM. Dopaminergic augmentation of restless legs syndrome. Sleep Med Rev 2010;14:339-46.
32 Trenkwalder C, Högl B, Benes H, Kohnen R. Augmentation in restless legs syndrome is associated with low ferritin. Sleep Med 2008;9:572-4.
33 Cornelius JR, Tippmann-Peikert M, Slocumb NL, Frerichs CF, Silber MH. Impulse control disorders with the use of dopaminergic agents in restless legs syndrome: a case-control study. Sleep 2010;33:81-7.
34 Voon V, Schoerling A, Wenzel S, Ekanayake V, Reiff J, Trenkwalder C, et al. Frequency of impulse control behaviours associated with dopaminergic therapy in restless legs syndrome. BMC Neurol 2011;11:117.
35 Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Williams AM, Albares J, Pascual M, Palacios JC, et al. Treatment of restless legs syndrome with pregabalin: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2010;74:1897-904.
36 Allen R, Chen C, Soaita A, Wohlberg C, Knapp L, Peterson BT, et al. A randomised, double-blind, 6-week, dose-ranging study of pregabalin in patients with restless legs syndrome. Sleep Med 2010;11:512-9.